卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用的制作方法

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专利名称：：卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新化合物及其中间体，以及制备方法和应用，具体的涉及卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用。
背景技术：
：抗肿瘤药物研究是当前重大课题。传统的细胞毒类药物主要作用于DNA、RNA、微管蛋白等，使得该类药物选择性差，毒性大。近年来，肿瘤的基础理论研究取得了一系列重大进展，例如肿瘤细胞内的信号传导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、肿瘤血管的生成以及细胞和细胞外基质的作用等得以阐明。由此，一些以肿瘤细胞的增殖分化相关的细胞信号传导通路的分子(特别是关键酶)为特定靶点的抗肿瘤新药得以研发。近年来，美国FDA先后批准了Gleevec、Iressa、Tarceva等酪氨酸激酶抑制剂上市，取得了显著成果。随着临床研究的深入，发现类该类药物的一些不足之处。因此，近年来又出现了多靶点特异性药物，希望通过抑制二种或二种以上的信号传导通路，更有效地抑制肿瘤生长。近年来，美国FDA已批准sorafenib、Vandetanib和sunitinib等上市，在临床上取得很好的效果。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一类新的具有多靶点特异性的抗肿瘤药物活性物，及其中间体和制备方法，以及其在医药邻域中的应用。本发明的化合物卤代吡咯取代的2-吲哚满酮如式I所示其中，Ri、R2、R3、R4独自的为氢、C广Cu烷基、C广d2烷氧基、C广d2烷硫基、CrC4卤代烷基、d-C4卤代烷氧基、(35-(:12环烷基、(35《12杂环基、C6-C12芳基、Q-d2芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；R5、R6独自的为氢、Crd2烷基或卤素，其中至少有一个为卤素；R为NR8(CH2)mR9或NRK)Rn，m=l10;Rs为:氢或CrCu烷基；R9为氢、卤素、C广d2垸基、NR1()R、C(0)R12、C(OH)R12、C(CH2OH)R12、CVd2杂环基或CVd2芳基；R10、R、1112独自的为氢、C广C!2垸基、Q-d2烷氧基、C广C2烷硫基、C广Q卤代烷基、CrC4卤代烷氧基、C5-d2环垸基、CVd2杂环基、CVd2芳基或C6-C12芳氧基。除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义术语"烷基"表示具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，d-Cu)，如在"(VCu)烷基"中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，"C广Cu)烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。术语"环烷基"是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-2。环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为Cn5环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2，3,4-四氢-萘基、5，6,7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6,7,8,9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2,2]辛基、二环[3丄1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚垸基、八氢-4，7-亚甲基-lH-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基可以经任何碳原子连接在中心分子上，并且可对其进行进一步取代。术语"烷氧基"表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，"烷氧基"包含以上垸基和环烷基的定义。术语"垸硫基"表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状垸基。由此，"烷硫基"包含以上烷基和环院基的定义。术语"卤素"表示氟、氯、溴、碘、砹。术语"卤代烷基"表示卤素任意位置取代的烷基。由此，"卤代烷基"包含以上卤素和烷基的定义。术语"卤代烷氧基"表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，"卣代烷氧基"包含以上卤素和烷氧基的定义。术语"芳基"表示任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与中心分子的连接通过芳环进行。术语"芳氧基"表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，"芳氧基"包含以上芳基的定义。术语"杂环基"表示含有选自O、N和S的杂原子的芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，"杂环基"包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。"杂环基"的其它实例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并批啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基可以经碳原子或者杂原子与中心分子进行连接。术语"羟基"表示-OH。术语"三卤代甲基"表示三个卤素原子取代的甲基。由此，"三卤代甲基"包含以上卤素的定义。本发明还涉及所述的如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮的制备方法，其包括如下步骤(1)将如式II所示的化合物与HR7、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并-三氮唑(H0Bt)和碱进行反应即可；其中，&如前所述。其中，Rs和R6如前所述。其中，所述的反应的体系的pH较佳的控制为914。所述的反应的温度较佳的为040。C。所述的反应的时间较佳的为10~30小时。所述的碱较佳的为二乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述的HR7、EDC、HOBt或碱的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的0.81.2倍。当反应物均为固体时，可加入非质子性溶剂用以溶解反应物，用量可为约每lg反应物约5ml。(2)将步骤(i)所制得的混合液中，加入如式m所示的化合物和碱进行反应即可制得如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式m其中，IR2、R3和R4如前所述。其中，所述的反应的体系的pH较佳的控制为10~14之间。所述的反应的温度较佳的为50~90°C。所述的反应的时间较佳的为2~4小时。所述的如式III所示的化合物的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的0.8~1.2倍。所述的碱较佳的为二乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述的碱的用量为催化量。本发明的还涉及制备上述化合物的中间体化合物卤代吡咯，如式II所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式n其中，Rs和R6如前述。该中间体化合物可由下述制备方法制得(1)在质子性有机溶剂和水的混合溶剂中，将如式IV所示的化合物和碱反应。式IV其中，所述的碱较佳的为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的如式w所示的化合物和碱的摩尔比较佳的为1:4~1:9。所述的反应的温度较佳的为60-8(TC，更佳的为回流温度。所述的反应的时间较佳的为15小时。所述的质子性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。所述的质子性有机溶剂和水的混合溶剂中，质子性有机溶剂和水的比例可为l:2-1:5;所述的质子性有机溶剂和水的混合溶剂的用量可为每克反应物约20ml溶剂。(2)调节步骤(1)制得的混合液的pH值至16，即可制得式II所示的中间体化合物卤代吡咯。其中，所述的调节pH的试剂较佳的为10%的盐酸。本发明还进一步涉及所述的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮具有显著的抗肿瘤活性，具体参见效果实施例。本发明的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何己知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二院基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。本发明的如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮在药物组合物中的含量通常可为质量百分比25%。本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为约200800mg药物活性成分/人/天。本发明所用试剂及原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮具有显著的抗肿瘤活性。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例12-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸乙酯(3g，14,1)、甲醇4ml、水9ml和氢氧化钠4g混合，加热60'C反应2小时，冷却，用二氯甲垸萃取二次，水相滴加10%盐酸溶液，至pH值为3左右，有棕黑色沉淀析出，抽滤，得(2.1g)收率为81%的2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸固体。加MR(CDCl3):S12.12(brs，1H);9.66(s，1H);2.6(s，3H)。实施例2N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基-4-氯-lH-吡咯-3-甲酰胺(26)将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-卩比咯甲酸(1g，5.3圆l)、EDC(5.3画1)、HOBt(5.3mmo1)、三乙胺(5.3mmo1)、N,N-二乙基乙二胺(5.3mmo1)混合，调节pH为12，2(TC反应20h，加入饱和食盐水3mL、饱和碳酸氢钠5mL，用10%甲醇的二氯甲烷萃取三次，干燥、减压蒸去溶剂，在剩余液中加入5-氟氧吲哚(0.6g，2.6咖ol)、0.001mol三乙胺，调节pH至12，加热至70°C，并保温反应3h，冷却至室温，抽滤，用冷乙醇洗得到(1.03g)收率47%N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基_4-氯-lH-吡咯-3-甲酰胺。!H丽R(DMS0-4):S13.85(s，1H);11.06(s，1H);6.83-7.73(m，5H);3.27(m，2H);2.45—2.54(m，9H);0.94(t，6H)。实施例3用(2S)-1-氨基-3-吗啉-2-丙醇替代N，N-二乙基乙二胺如实施例2反应。实施例4用(2S)-1-氨基-3-(N-甲基哌嗪)-2-丙醇替代N，N-二乙基乙二胺如实施例2反应。实施例52-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸乙酯(3g，14mmol)、乙醇4ml、水9ml和氢氧化钾(7.056g，126mmol)混合，加热8(TC反应1小时，冷却，用二氯甲烷萃取二次，水相滴加10%盐酸溶液，至pH值为6左右，有棕黑色沉淀析出，抽滤，得2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸固体。实施例6N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基-4-氯-lH-吡咯-3-甲酰胺(26)将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸(lg，5.3,1)、EDC(4.24画1)、H0Bt(4.24mmol)、吡啶(4.24ramol)、N，N-二乙基乙二胺(4.24mmol)混合，调节pH为9，4(TC反应10h，加入饱和食盐水3mL、饱和碳酸氢钠5mL，用10%甲醇的二氯甲垸萃取三次，干燥、减压蒸去溶剂，在剩余液中加入5-氟氧吲哚(0.6g，2.6,1)，0.001mol吡啶，调节pH至10，加热至50。C，并保温反应3h,冷却至室温，抽滤，用冷乙醇洗得到N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基-4-氯-lH-吡咯-3-甲酰胺。实施例72-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-卩比咯甲酸乙酯(3g，14ramol)、四氢呋喃4ml、水9ml和氢氧化钠(2.24g，56mmo1)混合，加热70。C，反应5小时，冷却，用二氯甲烷萃取二次，水相滴加10%盐酸溶液，至pH值为l左右，有棕黑色沉淀析出，抽滤，得2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸固体。实施例8N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基-4-氯-1H-吡咯-3-甲酰胺(26)将2-甲基-4-氯-5-甲醛基-3-吡咯甲酸(1g，5.3画l)、EDC(6.36mmol)、H0Bt(6.36mmol)、氢氧化钠(6.36画l)、N，N-二乙基乙二胺(6.36ramol)混合，调节pH为14，0"C反应30h,加入饱和食盐水3mL、饱和碳酸氢钠5mL，用10%甲醇的二氯甲烷萃取三次，干燥、减压蒸去溶剂，在剩余液中加入5-氟氧吲哚(0.6g，2.6,1)，0.001mol氢氧化钠，调节pH至14，加热至90。C，并保温反应3h，冷却至室温，抽滤，用冷乙醇洗得N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2-甲基-4-氯-lH-吡咯-3-甲酰胺。效果实施例126号口服小鼠抑瘤试验一一S180一、试验目的以小鼠S180为模型，对26号的抗肿瘤作用进行研究。二、试验内容口服26号对昆明小鼠S180的生长抑制作用。1、试验样品样品26号，黒褐色粉末。对照品SU11248，。对照品注射用环磷酰胺(CTX)，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号06042921。2、配制方法样品26号用吐温-80助溶，再用0.5。/。CMCNa配制为所需浓度。对照品SU11248用吐温-80助溶，再用0.5。/。CMCNa配制为所需浓度。对照品注射用CTX，试验时用生理盐水配制至所需浓度。3、动物和瘤株昆明小鼠50只，雌性，体重18士lg,由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证SCXK(沪)2003-0003。瘤株小鼠S180腹水型，由上海医药工业研究院药理室传代维持。4、试验方法取生长旺盛期的小鼠S180腹水瘤，无菌条件下抽取，用生理盐水按1:5稀释，按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为5组，每组10只。根据预实验结果，设置26号口服给药剂量为160、80、40mg/kg三个剂量组。按体重给药，口服量0.5ml/20g;阳性对照组SU11248剂量为80mg/kg，口服量0.5ml/20g;阳性对照组CTX剂量为30mg/kg，注射量0.5ml/20g。另设空白对照组。动物接种次日开始按体重给药。连续给药9天，接种后第10天处死，取瘤块称重，按照以下公式计算抑瘤率对照组平均瘤重一给药组平均瘤重肿瘤抑制率％二-xiooo^对照组平均瘤重5、结果实验期间高剂量组出现死亡，其他各组动物均未见死亡。详见表2-2表2-l、26号对昆明小鼠S180的抑制作用(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注以接种当天为第O天；**表示与Control相比P值<0.01。6、结论26号对S180肿瘤的生长具有明显的抑制作用，其疗效呈剂量依赖性，与SU11248相比具有更好的抑瘤作用。效果实施例226号口服小鼠抑瘤试验一一Colon26一、试验目的以Fl小鼠结肠癌Colon26为模型，对26号的抗肿瘤作用进行研究。二、试验内容口服26号对Fl小鼠Colon26的生长抑制作用。1、试验样品样品26号，黒褐色粉末。对照品SU11248，。对照品注射用环磷酰胺(CTX)，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号06042921。2、配制方法样品26号用吐温-80助溶，再用0.5。/。CMCNa配制为所需浓度。对照品SU11248用吐温-80助溶，再用0.5%CMCNa配制为所需浓度。对照品注射用CTX，试验时用生理盐水配制至所需浓度。3、动物和瘤株Fl小鼠42只，雌性，体重18土lg，由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证SCXK(沪)2003-0003。瘤株Colon26实体瘤小鼠1只，由上海医药工业研究药理室传代维持。4、试验方法取生长旺盛期的Colon26实体瘤小鼠1只，无菌条件下剖取瘤块，以1:5比例加入生理盐水，研磨均匀，按0.2ml/只的量给小鼠腋下皮下接种。次日将小鼠随机均分为6组，每组7只。根据预以往实验结果，设置26号口服给药剂量为160、80、40mg/kg三个剂量组。按体重给药，口服量0.5ml/20g;阳性对照组SU11248剂量为80mg/kg，口服量0.5ml/20g;阳性对照组CTX剂量为30mg/kg，注射量0.5ml/20g。另设空白对照组。动物接种次日开始按体重给药。连续给药9天，接种后第10天处死，取瘤块称重，按照以下公式计算抑瘤率对照组平均瘤重一给药组平均瘤重肿瘤抑制率％=-X100%对照组平均瘤重5、结果表2-2、26号对Fl小鼠Colon26的抑制作用(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注以接种当天为第0天；**表示与Control相比P值〈0.01。6、结论26号对Colon26肿瘤的生长具有明显的抑制作用，其疗效呈剂量依赖性。效果实施例326号裸小鼠抑瘤试验NCI-H460一、试验目的以人肺癌NCI-H460BALB/CA-nu小鼠为模型，对26号的抗肿瘤作用进行研究。二、试验内容口月艮26号，研究它对人肺癌NCI-H460BALB/CA-nu小鼠模型的生长抑制作用1、试验样品样品26号，黒褐色粉末。对照品SU11248，。对照品注射用环磷酰胺(CTX)，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号06042921。2、配制方法样品26号用吐温-80助溶，再用0.5y。CMCNa配制为所需浓度。对照品SU11248用吐温-80助溶，再用0.5%CMCNa配制为所需浓度。对照品注射用CTX，试验时用生理盐水配制至所需浓度。3、动物和瘤株BALB/CA-nu小鼠36只，雌性，体重18土lg，由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证SCXK(沪)2003-0003。瘤株人肺癌NCI-H460实体型，由上海医药工业研究院药理室传代维持。4、试验方法取生长旺盛期的人肺癌NCI-H460BALB/CA-nu小鼠实体瘤，无菌条件下剖取瘤块，将瘤块剪成米粒状小块，用插块接种针给BALB/CA-nu小鼠腋皮下接种。等瘤块长至50-100mr^后，将BALB/CA-nu小鼠随机均分为6组，每组6根据以往实验结果，设置26号口服给药剂量为160、80、40mg/kg三个剂量组。按体重给药，口服量0.5ml/20g;阳性对照组SU11248剂量为80mg/kg，口服量0.5ml/20g;阳性对照组CTX剂量为30mg/kg，注射量0.5ml/20g。另设空白对照组。动物分组次日开始给药，连续9天，每3天测量瘤块的长和宽，并用下面公式计算瘤体积体积=(长X宽2)/2接种后第18天称体重，处死动物，取瘤块称重。根据以下公式计算抑瘤率。貼錢刺甸对照组平均瘤重一给药组平均瘤重vinno/肿瘤抑制率％=-对照组平均瘤重-X100%5、结果表2-3、26号对BALB/CA-nu小鼠NCI-H460的抑制作用(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注以接种当天为第0天；**表示与Control相比P值O.Ol。6、结论实验显示26号对NIC-H460肿瘤的生长具有明显的抑制作用，其疗效呈剂量依赖性。权利要求1.一类如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮；式I其中，R1、R2、R3、R4独自的为氢、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C5-C12环烷基、C5-C12杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；R5、R6独自的为氢、C1-C12烷基或卤素，其中至少有一个为卤素；R7为NR8(CH2)mR9或NR10R11，m＝1～10；R8为氢或C1-C12烷基；R9为氢、卤素、C1-C12烷基、NR10R11、C(O)R12、C(OH)R12、C(CH2OH)R12、C5-C12杂环基或C6-C12芳基；R10、R11、R12独自的为氢、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C5-C12环烷基、C5-C12杂环基、C6-C12芳基或C6-C12芳氧基。2.—种如权利要求书所述的如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将如式II所示的化合物与HR7、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、l-羟基-苯并-三氮唑和碱进行反应即可；(2)将步骤(1)所制得的混合液中，加入如式III所示的化合物和碱进行反应即可制得如式I所示的卤代吡咯取代的2-喷哚满酮；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式III其中，R,、R2、R3、R4、R5、R6和R7如前所述。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的体系的pH控制为914。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的温度为0~40°C。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的时间为1030小时。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)和(2)中，所述的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。7.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的反应的体系的pH控制为10~14。8.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的反应的温度为5090。C。9.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)和(2)中，所述的HR7、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-羟基-苯并-三氮唑、碱或如式in所示的化合物的用量为如式II所示的化合物摩尔量的0.8~1.2倍。10.—种如式II所示的中间体化合物卤代吡咯。其中，Rs和R6如前述。11.一种如权利要求io所述的如式n所示的中间体化合物卤代吡咯的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在质子性有机溶剂和水的混合溶剂中，将如式IV所示的化合物和碱反应；(2)调节步骤(1)制得的混合液的pH值至16，即可制得式II所示的中间体化合物卤代吡咯；其中，Rs和R6如前述。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。13.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的如式IV所示的化合物和碱的摩尔比为1:4~1:9。14.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的温度为6080°C。15.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的时间为1~5小时。16.如权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的质子性有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。17.如权利要求1所述的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮；其中R1、R2、R3、R4独自的为氢、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C5-C12环烷基、C5-C12杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；R5、R6独自的为氢、C1-C12烷基或卤素；R7为NR8(CH2)mR9或NR10R11；R8为氢或C1-C12烷基；R9为氢、卤素、C1-C12烷基、NR10R11、C(O)R12、C(OH)R12、C(CH2OH)R12、C5-C12杂环基或C6-C12芳基；R10、R11、R12独自的为氢、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C5-C12环烷基、C5-C12杂环基、C6-C12芳基或C6-C12芳氧基。本发明还公开了该类化合物及其如式II所示的中间体的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。文档编号A61K31/403GK101440086SQ20071017063公开日2009年5月27日申请日期2007年11月20日优先权日2007年11月20日发明者英刘,刘全海,刘珉宇,吴学军,孙海燕,孙玮鸿,飞李,袁文越,许靖悦申请人:上海医药工业研究院

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：李飞;孙海燕;刘英;吴学军;刘珉宇;孙玮鸿;袁文越;许靖悦;刘全海
技术所有人：上海医药工业研究院
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