渗透输送系统以及用于缩短渗透输送系统启动时间的方法

专利名称：渗透输送系统以及用于缩短渗透输送系统启动时间的方法
技术领域：
本发明涉及一种以可控速率提供药物输送的输送装置(deliverydevice)。更具体地说，本发明系指一种药物输送装置以及在全部时间(over time)能以可控速率缩短输送所需药物的渗透驱动药物输送系统启动时间的方法。
背景技术：
通过多种方法已经实现了益剂(beneficial agents)，比如药物的全部时间可控输送。一种用于全部时间可控药物输送的方法是使用渗透输送装置。可以植入这些装置在预选的给药期间内以可控方式释放选定的药物。转让于加利福尼亚州Mountain View的ALZA公司的美国专利Nos.3,797,492，3,987,790，4,008,719，4,865,845，5,057,318，5,059,423，5,112,614，5,137,727，5,151,093，5,234,692，5,234,693，5,279,608，5,336,057，5,728,396，5,985,305，5,997,527，5,997,902，6,113,938，6,132,420，6,217,906，6,261,584，6,270,787以及6,375,978，描述了多种典型的渗透输送装置，所述装置可以植入人体或者动物体内。
渗透输送装置通常称为“渗透泵”，并且一般包括储器，膨胀渗透材料，药物制剂以及至少一个输送孔。凡是膨胀渗透材料和药物制剂由单独材料构成之处，膨胀渗透材料和药物制剂可由一元件，比如活塞(piston)分开，该活塞在储器中可以移动。渗透泵所含的储器的至少一部分通常为半渗透性的，允许水分进入系统中，同时防止组成膨胀渗透材料或药物制剂的材料从储器中有不希望的逸出或将其减少到最低程度。渗透泵所含的渗透材料通常是从操作环境中吸收水分，通过储器的半渗透部分进入渗透泵中。随着水分被吸入装置中，特别是进入渗透材料中，便使渗透材料发生膨胀，而药物制剂通过渗透泵的输送孔，以选定的释放速率或者释放速率图表排出。
虽然已经证明以可控速率提供药物输送是有效的，但是已知的渗透泵仍然呈现潜在的缺点。例如，根据已知设计的渗透泵可以呈现过长的启动时间。在此使用的术语“启动时间”表示渗透泵在进入操作环境后，达到预期释放速率或者释放速率图表的至少大约90％所需的时间。术语“操作环境”表示可以引入渗透泵，且能在所需时间期限内支持渗透泵操作的任何环境。在某些情况下，已知渗透泵所需的启动时间延长到两周或者更长。
为了缩短渗透泵所需的启动时间，ALZA公司研制出美国专利No.6,132,420(‘420专利)中所述的装置和方法。虽然‘420专利中所述的技术缩短了启动时间，但是在某些应用场合，根据‘420专利的指教和方法所设计的装置呈现的平均启动时间仍然过长，而且提供更加呈现进一步缩短启动时间的渗透泵的装置或方法还要促进。因此，设置一种渗透泵，既能进一步缩短平均启动时间，又能在装置开始操作时降低药物制剂潜在突发释放，将是这项技术中的一个进步。

发明内容
本发明的装置和方法解决已知渗透输送装置的潜在缺点，通过设置呈现缩短平均启动时间的渗透泵达到。根据本发明的渗透泵包括预先加料的隔膜，该隔膜含有已经预先加入一种非水、不可压缩且与水相溶的液体填料的半渗透性材料。在此使用的术语“预先加料”或者“预先加料的”表示在与预先加料的隔膜相连的渗透泵送达到操作环境中之前，所需量的液体填料被吸收到预先加料的隔膜所含的半渗透性材料中。所述液体填料包括基本上不可压缩的非水液体，所述液体与水相溶，并且为构成半渗透性隔膜的材料所吸收。被吸收到本发明渗透泵所含预先加料的隔膜中的液体填料数量可以根据构成半渗透性隔膜材料的性质，所用液体填料的类型，以及所需启动时间的缩短大小而有所不同。已经发现，设置根据本发明具有预先加料的隔膜渗透泵可以使渗透泵的平均启动时间显著缩短。
除了预先加料的隔膜，根据本发明的渗透泵还包括储器，渗透合成物，药物制剂，输送孔，以及任选的活塞和围绕渗透合成物分布的第二填料。渗透泵这样构造，使得来自选定操作环境的水分通过预先加料的隔膜吸入渗透合成物中，使药物制剂从输送孔中排出。在需要的地方，可将活塞置于渗透合成物和药物制剂之间。活塞的色体可用于密封药物制剂，防止与所述渗透合成物接触，并且还可以有助于药物制剂从渗透泵中更加有效地或者完全地输送。此外，根据所用渗透合成物的类型，本发明的渗透泵还可以制造具有围绕渗透合成物分布的第二填料，这样在渗透合成物和储器或者包括有的活塞之间形成的任何空间均被第二填料所充满。设置具有围绕渗透合成物分布的第二填料的渗透泵有助于降低或者减轻不希望有的操作特性，这种特性可能由围绕渗透合成物形成的气阱或气穴产生。
在一个实施例中，本发明的渗透泵包括浸透液体填料的预先加料的隔膜。根据本发明浸透的、预先加料的隔膜包括半渗透性材料和适量吸收到半渗透性材料中的液体填料，被吸收到半渗透性材料中一定量的液体填料产生预先加料的隔膜，该隔膜不能容易地吸收额外数量的液体填料。
在另一个实施例中，本发明的渗透装置包括半渗透性隔膜，该隔膜预先加入充足的液体填料，以构成具有小于药物输送所需期限3％的平均启动时间的渗透泵。这样，例如如果根据该实施例的渗透泵设计成输送所需药物的期限大约为100天，那么半渗透性薄膜将要预先加入充足的液体填料，以达到小于大约3天的平均启动时间。
在又一个实施例中，本发明的渗透装置包括渗透泵，该渗透泵包含围绕渗透合成物分布的第二填料并具有根据本发明预先加料的隔膜。本发明渗透泵上述实施例所含的预先加料的隔膜具有其中吸收的充足液体填料，以构成这种渗透泵，其平均启动时间要比仅包括第二填料的渗透泵所提供的启动时间至少缩短10％。
另一方面，本发明包括一种缩短渗透泵启动时间的方法。在一个实施例中，本发明的方法包括给渗透泵设置预先加料的隔膜。可以采取各种技术设置预先加料的隔膜。例如，简单地将合适的半渗透性材料暴露在产生吸收所需量液体填料的条件，就可形成预先加料的隔膜。这种条件可以包括例如在所需时间的期限内，允许所需量的液体填料吸收到半渗透性材料的条件下，将半渗透性材料的至少一部分浸入适量的液体填料中。然而，本发明的方法还可包括其它任何技术，使预先加料的隔膜所含的半渗透性材料能吸收适量的液体填料以达到缩短所需的启动时间。
本发明的方法可以有所变化，以达到预先加料的隔膜包含相对或多或少的液体填料。在一个实施例中，本发明的方法包括设置包含浸透液体填料的半渗透性材料的预先加料的隔膜。在另一个实施例中，本发明的方法包括设置预先加料的隔膜，该隔膜包括其中具有吸收适量液体填料的半渗透性材料，该液体填料足以构成预先加料的隔膜，该隔膜所达到的平均启动时间小于药物输送所需期限的3％。
本发明的方法也可根据渗透泵所需构型进行变化。例如，凡是本发明的方法包括设置用于包含围绕渗透合成物分布第二填料的渗透泵预先加料的隔膜的地方，所述方法优选包括将预先加料的隔膜所含的半渗透性材料暴露于允许吸收充足的液体填料的条件下，以产生预先加料的隔膜，相对于仅包含第二填料的渗透泵，所述隔膜将渗透泵的平均启动时间缩短至少10％。同样，根据渗透泵的构型，本发明的方法还优选包括在半渗透性材料已经与渗透泵的储器相连之后，在半渗透性材料中预先加入所需量的液体填料。特别是在预先加料的隔膜所含的半渗透性材料插入或者装进渗透泵储器中时，本发明的方法优选包括在半渗透性材料已经被置于储器之上或其中之后，在半渗透性材料中预先加入液体填料。


参考附图对本发明加以描述，其中相同元件具有相同的附图标记，其中
图1表示根据本发明的渗透泵剖视图；图2和图3为曲线图，表示根据本发明的渗透泵改进的释放速率特性；表1示出三组渗透泵的平均释放速率数据，其中，第3组渗透泵是根据本发明制造的，而第1组和第2组所含的渗透泵表示不是根据本发明制造的渗透泵。表2中提供的信息用于生成图2中所示的曲线；表2示出比较数据，说明根据本发明制造的一组渗透泵(第3组)的平均启动时间相对于不是根据本发明制造的两组渗透泵(第1组和第2组)的平均启动时间。
具体实施例方式
图1表示根据本发明的渗透泵10。图1所示构型仅是根据本发明的渗透泵的一个示例，而不可认作限制本发明。本发明通常适用于渗透泵，而且根据本发明的渗透泵可用来适应广大范围所需的尺寸或形状。此外，根据本发明的渗透泵还可用来用于各种环境或者各种途径的给药，例如口服，瘤胃给药或者植入。
根据本发明的渗透泵10包括预先加料的隔膜28，该隔膜固定到储器12上，围绕其布置，插入其中或装入其内。根据本发明的渗透泵10还包括渗透合成物26，药物制剂19，输送孔18和任选的活塞22或第二填料30。当所述元件都包括时，活塞22则布置在渗透合成物26和药物制剂19之间，而第二填料30分布在渗透合成物26周围。已经发现，通过给渗透泵设置根据本发明预先加料的隔膜就能获得显著缩短的启动时间。
根据本发明渗透泵10所含的预先加料的隔膜28允许含水流体从使用环境中流入渗透泵10，再进入渗透合成物26。然而，形成预先加料的隔膜28的半渗透性材料基本上不能渗透到装在储器内的材料以及操作环境中存在的其它组分。如图1所示，本发明渗透泵10的预先加料的隔膜28可以制成插塞，其设置在储器12上构成的第一开口15中。预先加料的隔膜28和储器12两者都这样构成，使得预先加料的隔膜28在药物制剂19输送到操作环境的过程中基本上保持在应有位置。例如，在美国专利Nos.3,797,492，3,987,790，4,008,719，4,865,845，5,057,318，5,059,423，5,112,614，5,137,727，5,151,093，5,234,692，5,234,693，5,279,608，5,336,057，5,728,396，5,985,305，5,997,527，5,997,902，6,113,938，6,132,420，6,217,906，6,261,584，6,270,787以及6,375,978中详细说明了用于构成本发明渗透泵10所含的预先加料的隔膜28中使用的半渗透性材料合适的材料和方法。
适合用作液体填料用于产生根据本发明渗透泵10预先加料的隔膜28的材料包括任何非水液体，该非水液体基本上不可压缩，与水相溶，而且能被预先加料的隔膜28所含的半渗透性材料吸收，适合于引入预期的操作环境，并且与渗透泵10的其它组件相容。在此使用的术语“相容”表示液体不会以下述方式与渗透泵的组件(即储器12，预先加料的隔膜28的半渗透性材料，渗透合成物26，药物制剂19，输送孔18，或者包括有的活塞22)相互作用，这种方式对渗透泵10的所需特性具有显著的不利影响。可以用来产生根据本发明渗透泵10预先加料的隔膜28的液体填料的具体示例包括，但不限于，聚乙二醇，比如聚乙二醇(PEG)400，PEG1000，丙撑二醇(PG)，二甲基亚砜(DMSO)以及有机液体。如果需要，可以采用两种或者更多不同的液体填料材料构成本发明渗透泵10的预先加料的隔膜28。
对半渗透性材料预先加料以构成在本发明渗透泵中有用的预先加料的隔膜通常会导致半渗透性材料膨胀。在不限于特定机理的情况下，可以相信，由预先加入液体填料引起的膨胀有助于达到根据本发明渗透泵呈现的启动时间的缩短。特别是在渗透泵包括没有预先加料的隔膜之处，当渗透泵在操作环境开始起作用时，进入隔膜中的水分不会仅流过隔膜。而是当泵开始运转时，至少部分进入隔膜的水分造成隔膜材料膨胀，并且可以相信，当水分起作用使隔膜膨胀时，它不可能马上被吸入渗透性材料中，而驱动该泵。这样，直到渗透性材料已经膨胀，至少达到一定程度的时候，渗透泵才会启动。然而，在渗透泵被引入操作环境之前，向隔膜中预先加入液体填料有助于使隔膜所含的半渗透性材料膨胀。因此，可以相信，包括根据本发明预先加料的隔膜的渗透泵将更加快速地获得所需通过隔膜的水流量，因为液体填料已经预先使半渗透性材料膨胀，而且有效地释放水分，使其流过半渗透性材料再进入用于驱动渗透泵的渗透合成物中。在持续时间中，最初加入半渗透性材料中的液体填料很可能洗出，而且可能大部分被水分所取代，但是这样的过程被认为是相对逐步发生的，并且对输送速率基本没有影响。
被吸收到本发明渗透泵和预先加料的隔膜半渗透性材料中的液体填料的数量可以根据所用的液体填料，预先加料的隔膜所含的半渗透性材料以及所需缩短的启动时间予以变动。通常，优选的是预先加料的隔膜要浸透液体填料，可以相信，浸透预先加料的隔膜所含的半渗透性材料通常将达到最大的启动时间缩短。根据本发明浸透预先加料的隔膜包括半渗透性材料和适量被吸收到半渗透性材料中的液体填料，被吸收到半渗透性材料中的该量液体填料导致预先加料的隔膜不能容易地吸收额外量的液体填料。
用于浸透形成材料的隔膜所需量的液体填料将取决于其中包括的因素有半渗透性材料，液体填料，隔膜的构型以及隔膜与渗透泵其余组件相连的方式。然而，在造成液体填料浸透半渗透性材料的条件下，使合适的半渗透性材料暴露于液体填料中便能容易地达到制成根据本发明浸透预先加料的隔膜。要达到选定的液体填料浸透形成材料的给定隔膜所需的条件可以由本领域内的普通技术人员通过常规试验迅速地予以确定。
然而，可以不必为了获得缩短所需的启动时间而浸透预先加料的隔膜的半渗透性材料，而且本发明渗透泵所含的预先加料的隔膜不限于浸透液体填料的半渗透性材料。在本发明渗透泵的另一个实施例中，通过半渗透性材料构成预先加料的隔膜，所述半渗透性材料含有充分的液体填料构成渗透泵，该渗透泵呈现的平均启动时间小于药物输送所需期限的3％。优选的是这种渗透泵预先加料的隔膜包括适量的液体填料，该量足以使启动时间达到小于药物输送所需期限的2％，最为优选的是预先加料的隔膜包含充分的液体填料使启动时间达到小于药物输送所需期限的1％。
除了预先加料的隔膜外，根据本发明的渗透泵还可包括围绕渗透合成物26分布的第二添加剂或填料。如美国专利No.6,132,420中所述，这种第二填料30可以是任何流动的合成物，比如液体或凝胶合成物，其基本上不可压缩，适用于预期的操作环境，与渗透泵其它组件相容，有助于从渗透合成物26周围置换空气或气体，并且不会引起渗透合成物26膨胀或冻结。在美国专利No.6,132,420中同样描述了适合设置第二填料30适用于根据本发明渗透泵的材料和方法。在根据本发明渗透泵10中所用的第二填料30可以与产生渗透泵10预先加料的薄膜28的基本上不可压缩的非水液体填料相同或者不同。
内含第二填料30特别有助于渗透合成物26构成为片状的合成物。加工和制片公差要求在渗透合成物26和环绕储器的壁之间有一间隙。片状材料的形状和轮廓细小不均匀性同样可在渗透合成物26和根据本发明渗透泵10所含的活塞22之间形成间隙。这种间隙一般可在大约0.0254mm到2.54mm(0.001到0.1英寸)之间的范围，其中充满空气或其它气态物质，而且甚至最小的这种气隙都能产生几天到数周的启动时间延迟。此外，当渗透泵受到不同的外部压力，比如当配有植入渗透泵的病人戴水肺潜水或游动到较高水位的时候，充满空气的间隙对药物配方输送速率的影响尚难确定。内含第二填料30有助于降低或者消除围绕在渗透合成物26周围任何间隙充满空气或其它气态物质的程度，并因此有助于降低或者消除由于这种间隙可能产生的延迟以及药物输送的不一致性。
凡是根据本发明渗透泵包含第二填料之处，在渗透泵所含的预先加料的隔膜不限于浸透液体填料的半渗透性材料或者包含适量的液体填料足以缩短启动时间小于药物输送所需期限3％的半渗透性材料。特别是在根据本发明渗透泵包括围绕渗透合成物分布的第二填料之处，预先加料的隔膜包括这种半渗透性材料，其具有其中被吸收的适量液体填料，相对于仅包括围绕渗透合成物分布的第二填料的渗透泵足以达到启动时间的显著缩短。如在此使用的术语“显著缩短”表示至少缩短10％。凡是渗透泵包括第二填料之处，预先加料的隔膜优选包括适量的液体填料，相对于仅包括围绕渗透合成物分布的第二填料的渗透泵足以将启动时间缩短至少25％，而特别优选的是包含适量液体填料的预先加料的隔膜，相对于仅包括第二填料的渗透泵足以将启动时间缩短至少50％。
如参照图1可以看到，根据本发明渗透泵所含的储器12可以是细长的和圆筒形的，具有第一端部14和第二端部16。在图1所示的实施例中，储器第一端部14包括第一开口15，其中设置半渗透预先加料的隔膜28。适用于构成储器12的材料必须具有足够的强度，以保证储器12不会泄漏，破裂，损坏或者在渗透泵10给药和操作过程中所承受的应力下显著变形。特别是储器12要由足够刚度的材料构成，能经受膨胀渗透合成物26的膨胀，而不会在储器12的尺寸或形状上有显著变化。用于构成储器12的材料也可选择为对来自操作环境的流体及包含在药物配方19和膨胀渗透合成物26中的材料组分基本上不渗透。在此使用的术语，“基本上不渗透”表示材料经过构成储器12的材料进出渗透泵的流动缓慢，使得这种材料的任何流动都基本上不会对装置的功能产生不利影响。
凡是植入物用于人体或者动物体给药的地方，储器12优选由本技术已知的化学惰性的和生物相容的天然或合成材料构成。用于人体或动物体给药渗透泵的储器材料可以由生物不易蚀的材料构成，这种材料在装置的功能寿命之后仍能基本保持完好无损。上述设计有助于装在其中的药物制剂被输送到生物体中之后装置的回收或转移。然而，用于人体或动物体给药的本发明渗透泵10也可包含由生物易蚀材料构成的储器12，这种材料在操作环境中易腐蚀，这样可不必回收储器12，但是渗透泵保持其结构的整体性，直到所需剂量的药物制剂输送完毕。
适用于构造根据本发明渗透泵10储器12的典型材料包括非电抗的聚合物以及生物相容的金属和合金。适合聚合物的具体示例包括，但不限于聚酰亚胺，聚砜，聚碳酸酯，聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯-丙烯酸共聚物，聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚苯乙烯，丙烯腈聚合物，比如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三聚物等，卤化聚合物，比如聚四氟乙烯，聚氯三氟乙烯共聚物，四氟乙烯以及六氟环氧丙烷。用于构成储器的金属材料包括不锈钢，钛，铂，钽，金以及它们的合金，还有镀金铁合金，镀铂铁合金，钴-铬合金以及涂一氮化钛的不锈钢。
包含在本发明渗透泵10中的渗透合成物26可以由任何产生充分渗透压力通过预先加料的隔膜28将水分吸收到渗透合成物26中的材料构成，这样，引起渗透合成物26在预选定的时间期限内以所需的速率输送药物制剂19。优选的是渗透合成物26制成一个或多个由最初固体或不流动的合成物构成的渗透药片。然而，包含在根据本发明渗透泵中的渗透合成物26不限于片状的和最初固体或不流动的合成物。加入到根据本发明渗透泵10储器12中的渗透合成物26可以制成任何合适的形状，结构，密度以及稠度。例如，不是固体的片状合成物，而可能是膨胀渗透合成物26作为粉末材料加入到储器12中。
渗透合成物26包括渗透剂。包含在渗透合成物26中的渗透剂是吸水剂，用于通过预先加料的隔膜28将水分吸入到渗透泵10中，再将药物制剂19的流体从渗透泵10中排出。包含在渗透合成物26中的渗透剂可以是渗透作用剂(osmagent)，渗透聚合物(osmopolymer)或者二者的混合物。构成适用于根据本发明渗透泵中的渗透合成物的方法和制剂为人所共知。例如，在此引用的专利参考文献详细说明了可用于根据本发明渗透泵中适于构成渗透合成物的方法和材料。
属于渗透作用剂类型的材料包括不挥发的、可溶于水的材料，并且产生适于将水流压入渗透泵10中的渗透梯度。可用于本发明渗透泵10渗透合成物26中的渗透作用剂的示例包括，但不限于硫酸镁，氯化镁，硫酸钠，硫酸锂，磷酸钠，磷酸钾，d-甘露糖醇，山梨糖醇，肌醇，尿素，琥珀酸镁，酒石酸，蜜三糖以及各种单糖，低聚糖和多聚糖，比如蔗糖，葡萄糖，乳糖，果糖和葡聚糖以及上述任何不同种类的混合物。
属于渗透聚合物类型的材料都是遇水膨胀的亲水聚合物。渗透聚合物可以是天然的(即来源于植物或动物)或合成的，而渗透聚合物的示例在现有技术中已广为人知。可以用在本发明渗透泵10渗透合成物26中的具体渗透聚合物包括，但不限于分子量为30,000到5,000,000的聚(羟基-烷基异丁烯酸酯)，分子量为10,000到360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)，阴离子和阳离子的水凝胶，聚合电解质络合物，具有低醋酸残留与乙二醛、甲醛或戊二醛任意交联并有200至30,000聚合度的聚(乙烯醇)，与琼脂和羧甲基纤维素交联的甲基纤维素混合物，羟基·丙基(hydroxypropyl)甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，N-乙烯内酰胺的聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶，聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶，角豆树胶，聚丙烯酸凝胶，聚酯凝胶，聚脲凝胶，聚醚凝胶，聚酰胺凝胶，多肽凝胶，聚胺酸凝胶，聚纤维素凝胶，分子量为80,000至200,000的Carbopol酸性羧基聚合物，分子量为10,000至5,000,000的Polyox聚氧化乙烯聚合物，淀粉接枝共聚物以及Aqua-Keeps丙烯酸聚合物多醣。
参照图1可以看到，凡是本发明渗透泵10包括细长储器之处，可在储器12的第二端部16制成至少一个输送孔18。凡是在本发明渗透泵10所含的输送孔18仅包括穿过储器12第二端部16制成孔的地方，可以采用例如已知的模制方法或者已知的机械或激光钻孔的方法制成上述输送孔18。如果需要，本发明渗透泵的储器可以包括一个以上的输送孔18。在另外一个实施例中，可以通过至少部分设在储器12中的出口插塞(未示出)构成本发明渗透泵10的输送孔18。例如可以构造为上述的出口插塞，用来构成优化药物制剂19流动的输送孔，或用来调节进入渗透泵10中环境流体的反向扩散。适用于根据本发明渗透泵10中的出口插塞在本技术领域内已为人知，并且例如在美国专利Nos.5,985,305，6,217,906，和5,997,527中有所描述。
包含在本发明渗透泵10中有的地方，构造一可动活塞22，以密封的方式配合在储器12中，以使活塞在水分被吸收到渗透合成物26中且药物制剂19通过输送孔18被排出的时候能在储器12中移动。在优选的实施例中，药物制剂19装在储器12内构成的第一室20中，而渗透合成物26则装在储器12内构成的第二室24中，第一室20和第二室24被可动活塞22分开。
包含在本发明渗透泵10中的活塞22，可呈滑动隔板形式，或为固定但可伸长的元件，比如隔膜，隔板，或衬垫。此外，适用于本发明渗透泵10中的活塞22优选由对渗透合成物和药物配方不可渗透的材料制成，并且可以包括一个或多个突出物，以便在活塞22和储器12的内表面之间形成密封。适用于包含在本发明渗透泵10中活塞22的材料包括金属材料，比如金属合金，弹性材料，比如本文已提及的非电抗聚合物，以及通常的弹性体，比如，聚氨酯，聚酰胺，氯化橡胶，苯乙烯-丁二烯橡胶以及氯丁二烯橡胶。构成适用于本发明渗透泵中活塞的方法和材料在本技术领域内人所共知。
本发明渗透泵可应用的操作环境包括生理环境，比如在动物体或人体内。特别是本发明的渗透泵可用来将所需药物输送到人体中或者家养的，运动的以及农场的动物中。为了将益剂施用于动物或人体，本发明的渗透泵可以植入皮下或者腹膜内环境中，其中，可利用水状体液激活渗透引擎(osmotic engine)。此外，本发明的渗透泵可以施用于反刍动物的瘤胃中，在这个实施例中，渗透泵还可包括密度元件，用于将装置保持在瘤胃内最高可达120天或更长的时间延长期限。密度元件在药物输送装置的技术中众所周知。
虽然根据本发明的渗透泵优选用于和施用于人的或动物的生理环境，但是根据本发明的渗透泵通常可应用于将益剂输送到操作环境中，并且不限于应用到生理环境中。例如，根据本发明的渗透泵可以用于静脉系统(例如连接到IV泵和IV袋或者IV瓶)，以将益剂输送到人体或动物体中，用于血液充氧的系统，肾透析系统或者电泳系统，用于例如将营养素或生长调节化合物输送到细胞培养的系统以及池塘，水池，水库等。因此，本发明的渗透泵通常可应用于益剂的输送，而此处使用的术语“药物”表示任何可输送到操作环境中的益剂，并且包括，但不限于药剂，维生素，营养素，杀虫剂，灭菌剂，食品增补剂，性灭菌剂，繁殖抑制剂以及繁殖促进剂。例如，在美国专利No.6,132,420中详细说明了可以通过本发明的渗透泵输送的具体药物。本文引用的其它专利参考文献中可以查到利用根据本发明渗透装置输送的另外的药物示例。
装在本发明渗透泵中药物制剂所含的药物可以呈多种化学和物理形式。在分子态上，药物可以呈不带电的分子，分子络合物，或者制药合格的酸附加物或者碱附加盐，比如氢氯化物，氢溴酸盐，硫酸盐，十二醇盐(laurylate)，油酸盐以及水杨酸盐。金属盐，胺或者有机阳离子可以用于酸性药物化合物。同样也可使用药物的衍生物，比如酯，醚和酰胺。此外，根据本发明渗透泵所含的药物制剂可以包括一种以上的药物，以使渗透泵能够在其功能使用寿命期间输送多种药物。
包含在根据本发明渗透泵中的药物制剂可以包括适用于从根据本发明渗透泵中输送药物的任何制剂。药物制剂可以配制成任何可流动的合成物，比如淤浆，悬浮液或溶液，能够将所需的药物输送到选定的操作环境中。根据要求，包含在根据本发明渗透泵中的药物配方可以包括一种或多种不同的成分，以达到使药物能输送到所需的操作环境中。特别是根据本发明渗透泵所含的药物制剂可以任选包括防腐剂，比如一种或多种抗氧化剂或者其它的稳定剂，渗透增强剂，或者适当应用的载体材料。例如，如果渗透泵用于植入人体或动物体内，则所用的任何载体，防腐剂或渗透增强剂都要是制药合格的材料。
另一方面，本发明包括一种用于缩短渗透泵启动时间的方法。在一个实施例中，本发明的方法包括给渗透泵设置预先加料的隔膜。可以使用各种技术构成预先加料的隔膜。例如，可以通过仅将预先加料的隔膜所含的半渗透性材料暴露于产生吸收所需量的液体填料的条件构成预先加料的隔膜。上述条件例如可以包括在所需的时间范围内，使所需量的液体填料能吸收到半渗透性材料中的条件下，将半渗透性材料的至少一部分浸入到适量的液体填料中。然而，为达到吸收所需量的液体填料，可以不必浸渍半渗透性材料，而且本发明的方法还可包括本技术领域已知的任何其它方法，所述方法会造成预先加料的隔膜所含的半渗透性材料在其中吸收所需量的液体填料。
在优选的实施例中，本发明的方法包括给渗透泵设置预先加料的隔膜，所述隔膜包括浸透液体填料的半渗透性材料。本发明方法的这一实施例是优选的，因为目前可以认为，由浸透液体填料的半渗透性材料构成的预先加料的隔膜将达到最大缩短的启动时间。然而，正如已经所论述的，为取得达到缩短所需启动时间的预先加料的隔膜，可不必将半渗透性材料浸透液体填料。这样，在另外一个实施例中，本发明的方法包括给渗透泵设置预先加料的隔膜，该隔膜包括其中吸收适量的液体填料的半渗透性材料，其足以构成预先加料的隔膜，所述隔膜所达到的平均启动时间小于药物输送所需期限的3％，特别优选的是设置预选加料的隔膜的方法所达到的平均启动时间小于药物输送所需期限的2％或1％。
可以使用本技术领域已知的技术达到将所需量的液体填料吸收到预先加料的隔膜所含的半渗透性材料中。此外，例如通过在造成吸收所需量的液体填料的条件下，将半渗透性材料的至少一部分浸入到所需的液体填料中可以产生包括浸透或浸透不足液体填料的半渗透性材料的预先加料的隔膜。因为通过预先加料的隔膜所含的半渗透性材料吸收液体填料是典型的热力学过程，而且液体填料的吸收随着温度升高更加迅速，所以可以根据要求改变液体填料的吸收条件，以缩短或者延长半渗透性材料吸收预定量的液体填料所需的时间。
也可以根据渗透泵所需的构型改变本发明的方法。例如，凡是本发明的方法包括为渗透泵设置预先加料的隔膜之处，且该渗透泵包含围绕渗透合成物分布的第二填料，则该方法优选包括将预先加料的隔膜所含的半渗透性材料暴露于下述条件下，即允许液体填料充分吸收，以产生预先加料的隔膜，其相对于仅包含第二填料的渗透泵将渗透泵的平均启动时间缩短至少10％。在上述实施例中，所述方法优选包括将半渗透性材料暴露于下述条件下，即允许液体填料充分吸收，以产生预先加料的隔膜，其相对于仅包含第二填料的渗透泵将渗透泵的平均启动时间缩短至少25％，特别优选的是在允许液体填料充分吸收的条件下产生预先加料的隔膜，其相对于仅包含第二填料的渗透泵将平均启动时间缩短至少50％。此外，根据渗透泵的构型本发明的方法优选包括在半渗透性材料已经与渗透泵的储器相连之后，在半渗透性材料中预先加入所需量的液体填料。此处使用的术语“与…相连”或者“与…相连的”表示半渗透性材料已经固定到，围绕布置，插入，或者装在储器中。
因此，在一个实施例中，本发明的方法包括首先设置一个组件，该组件包括用于构成与适用于渗透泵中储器相连的预先加料的隔膜的半渗透性材料。组件所含的半渗透性材料然后暴露于下述条件下，即引起吸收所需量的液体填料，以产生达到缩短所需启动时间的预先加料的隔膜。凡是本发明渗透泵所含的预先加料的薄膜插入到或者装在储器中的地方，本发明的这一实施例是特别优选的。正如本文所论述的，在半渗透性材料中预先加入液体填料一般会引起半渗透性材料膨胀，因此，在半渗透性材料插入或者置于储器中之前，预先加料可防止所产生的预先加料的隔膜正确布置。
凡是本发明的方法包括首先设置一个组件的场合，且该组件至少包含与储器相连的预先加料的隔膜的半渗透性材料，则该组件可以是装置完成的各种时期中之一。例如，组件可以仅包括半渗透性材料和储器。另一方面，凡是本方法包括设置渗透泵且其具有活塞和围绕渗透合成物分布的第二填料的场合，则该组件不仅可包括储器和半渗透性材料，而且还可包括活塞，渗透合成物以及第二填料。此外，在根据本发明方法中使用的组件可包括除预先加料的隔膜以外的渗透泵各个方面。在上述示例中，通过将与组件相连的半渗透性材料暴露于造成吸收所需量的液体填料的条件，预先加料的隔膜便能简单地完成。
示例为了评定本发明达到的效益，曾制出三组16渗透泵，并对释放速率特性进行了测试。所制造的每一个渗透泵都加入了模拟药物制剂，所述制剂在由30％PVP和70％DMSO组成的载体中包括2％的蓝染剂(例如为模拟醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)/DMSO溶液的典型粘性)。此外，曾制出每一个渗透泵都达到至少一年中0.35μl/天的目标药物制剂释放速率。为了测量释放速率特性，每个系统置都于可控温度保持在37℃的水浴中，再使用Shimadzu 1601 UV/Vis分光光度计测量模拟药物制剂从每个系统中释放的速率。
使用下列部分制出第一组16渗透泵●储器(钛，Ti6A14V合金)(4mm外径，3mm内径)●活塞(C-Flex)●润滑剂(硅酮药物流体)●渗透合成物(使用76.4％的氯化钠，15.5％的羧甲基纤维素钠，6％的聚维酮(povidone)，0.5％的硬脂酸镁和1.6％的水构成的40mg渗透引擎药片)●半渗透性薄膜(聚氨酯聚合物，注射成型为所需的插塞形状)●反向扩散调节出口(聚乙烯)●模拟药物制剂(30％PVP和70％DMSO的载体中含有2％的蓝染剂)使用上述部分，首先用硅药物流体稍微润滑活塞和储器的内径制出第一组渗透泵。然后将活塞从第一端部(以下称为“隔膜端”)插入储器中约0.5cm。再后将两片渗透引擎药片(每片40mg)从隔膜端插入储器中。在插入渗透引擎药片之后，所产生的渗透合成物与储器的隔膜端齐平。通过将插塞与储器的隔膜端排齐，再缓慢推动，直到插塞的止挡部分完全填入储器内，使半渗透性隔膜塞(以下称为“隔膜塞”或“插塞”)插入到储器中。将模拟药物制剂装到注射器中，然后用注射器通过将模拟药物制剂注射到储器中，直到制剂距端部大约3cm，再从二个端部(以下称为“出口端”)加注储器。注满的储器通过离心作用(出口端“向上”)去除任何在加注过程中夹在模拟药物制剂中的气泡。反向扩散调节出口拧入到储器的出口端，直到完全接合。在拧入出口时，多余的模拟药物制剂从输送孔排出，确保均匀加注。
第二组16渗透泵用作为控制器，使用与用来制造第一组渗透泵相同的部分和方法进行制造，只是第二组渗透泵制造成包括PEG 400作为液体填料，该填料分布在构成渗透合成物的渗透引擎药片周围。为了达到这一目的，在插入活塞之后，通过储器的隔膜端加入8mg的PEG400。在加入PEG400之后，通过隔膜端向储器中插入两片渗透引擎药片，致使PEG400基本注满药片和活塞或与储器内径之间存在的气隙。活塞，PEG400和渗透引擎药片都添加到每一个第二组的渗透泵中，这样，由渗透引擎药片构成的渗透合成物顶部便与储器的第一端部齐平。根据已经描述的方法设置每一个第二组的渗透泵隔膜塞，模拟药物合成物和反向扩散调节出口。
第三组16渗透泵代表根据本发明的典型渗透泵，使用与用来制造第二组渗透泵相同的部分和方法进行制造，只是在插塞插入储器之后，将PEG400预先加入到隔膜塞中。在这个示例中，在允许插塞被PEG400浸透的条件下，容许PEG400吸收到每一个第三组的渗透泵所含的隔膜塞中。特别是在将隔膜塞插入每一个第三组的渗透泵储器中之后，把组件的隔膜端置于2ml的塑料小瓶中，再把PEG400加到小瓶内，直到隔膜塞的露出部分完全浸入PEG400中。所述组件保留在小瓶中14天。在从塑料小瓶中取出时，要把各个组件的隔膜端擦拭干净。
在表1，图2和图3中说明和示出三个组中每一个16渗透泵所表现的平均渗透速率特性。
表1图2的平均数据

通过参考列表和插图很容易理解到，根据本发明制备的渗透泵提供了显著缩短的平均启动时间，使渗透泵能达到目标或者接近目标，药物输送速率要比不包括预先加料的薄膜的渗透泵更快。此外，从表2中可以看出，第三组渗透泵所需的平均启动时间仅为药物输送所需期限的0.8％，而第二组渗透泵的平均启动时间为药物输送所需期限的3.0％。显然，第一组渗透泵需要超过50天的时间达到模拟药物制剂的稳定输送状态，而且从未达到启动。
表2启动时间占全部输送期限的百分比

权利要求
1.一种渗透输送装置，包括具有至少一个药物输送孔的储器；装在储器中的渗透合成物；装在储器中的药物制剂；以及包括半渗透性材料和半渗透性材料中所含的液体填料物质的预先加料的隔膜，其中，预先加料的隔膜构造成允许流体从储器周围的环境流入渗透合成物中。
2.根据权利要求1所述的渗透输送装置，还包括布置在储器中位于渗透合成物和药物制剂之间的滑动隔板。
3.根据权利要求1或2所述的渗透输送装置，还包括围绕储器中渗透合成物分布的第二填料物质。
4.根据权利要求4所述的渗透输送装置，其中，第二填料物质包括一合成物，所述合成物与预先加料的隔膜的液体填料物质的合成物基本相同。
5.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，预先加料的隔膜的半渗透性材料包含充足量的液体填料物质，这样使渗透输送装置构造成呈现的平均启动时间比没有预先加料的隔膜的渗透输送装置的启动时间至少小10％。
6.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，预先加料的隔膜的半渗透性材料包含充足量的液体填料物质，这样使渗透输送装置构造成呈现的平均启动时间比没有预先加料的隔膜的渗透输送装置的启动时间至少小50％。
7.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，预先加料的隔膜的半渗透性材料包含充足量的液体填料物质，这样使渗透输送装置构造成呈现的平均启动时间至少小于渗透输送装置药物输送所需期限的3％。
8.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，预先加料的隔膜的半渗透性材料包含充足量的液体填料物质，这样使渗透输送装置构造成呈现的平均启动时间至少小于渗透输送装置药物输送所需期限的1％。
9.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，液体填料物质包括聚乙二醇，丙二醇，二甲基亚砜和有机液体中的至少一种。
10.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，液体填料物质包括至少两种不同的液体填料物质。
11.根据前述任一权利要求所述的渗透输送装置，其中，预先加料的隔膜包括设在储器开口中的插塞。
12.一种根据前述任一权利要求制造渗透输送装置的方法，包括设置具有至少一个药物输送孔的储器；将渗透合成物置于储器中；将药物制剂置于储器中；在包括半渗透性材料的隔膜中预先加入液体填料物质；以及使隔膜与储器相连，这样把隔膜构造成允许流体从储器周围的环境流入渗透合成物中。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括将第二填料物质分布在储器中的渗透合成物周围。
14.根据权利要求12所述的方法，还包括在将隔膜与储器相连之前，在隔膜中预先加入液体填料物质。
全文摘要
本发明包括在全部时间能以可控速率缩短输送所需药物的渗透驱动药物输送系统启动时间的装置和方法。特别是本发明包括具有预先加料的隔膜的渗透泵，该隔膜包含预先加入与水相溶的非水、不可压缩的液体填料的半渗透性材料。本发明还包括制造上述渗透泵的方法。已经证明，根据本发明渗透泵所含的预先加料的隔膜相对于包含没有预先加料的半渗透性隔膜的渗透泵使平均启动时间达到显著的缩短。
文档编号A61K9/22GK1767812SQ200480008621
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月31日 优先权日2003年3月31日
发明者帕梅拉·J·费雷拉, 斯科特·劳腾巴赫, 斯蒂芬·贝里 申请人:阿尔萨公司