含β－内酰胺抗生素的分散片剂及其制备方法

专利名称：含β－内酰胺抗生素的分散片剂及其制备方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及含β-内酰胺抗生素的分散片剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中β-内酰胺抗生素与克拉维酸盐配制成片剂形式，这样在水中崩解时容易服用，以及涉及该分散片剂的制备方法。
背景技术：
阿莫西林，一种β-内酰胺抗生素，也被称为半合成青霉素或广谱青霉素并被最广泛地用作抗生素药物用于治疗咽喉痛或扁桃体炎。由于频繁使用阿莫西林，具有β-内酰胺酶活性的耐阿莫西林菌株变得流行起来。因此，阿莫西林与抑制β-内酰胺酶活性的克拉维酸盐一起配制成一种混合型。最频繁使用的制剂中，阿莫西林与克拉维酸钾以2∶1(w/w)比混合，阿莫克拉(co-amoxiclav)制剂是商业上可以买到的，其商标是AugmentinTM，以薄膜包衣片剂、干糖浆剂等形式制备。
包含在所述制剂中的克拉维酸盐对湿度非常敏感，少量水就能容易地引起分解，因此在本领域中，对这个问题进行了各种研究。例如，美国专利6,051,255公开了一种片剂，其通过对阿莫西林和克拉维酸盐的压缩混合物进行薄膜包衣，不让外面的湿气与克拉维酸盐接触。这种薄膜包衣的片剂对成年人来说没有特别的问题，但是对于婴儿或老年人口服给药时却遇到麻烦，因为外来物质感，婴儿或老年人不喜欢吞咽。
作为一种选择方案以克服所述薄膜包衣片剂带来的问题，制备了各种类型的制剂其中阿莫西林和克拉维酸盐没有配制在片剂中，并且对婴儿或老年患者给药。例如，WO 01/45667公开了含阿莫西林三水合物和克拉维酸盐的水溶性粉末或颗粒。然而，所述的水溶性粉末或颗粒配制为容易吸水，其使得未包装的制剂直接或间接与水接触，最终使克拉维酸盐分解并且随时间推移逐渐降低未使用药物的效力。为了克服所述问题，试图通过冷冻未包装制剂来减缓分解，但是最终却并没有解决该问题。而且，所述方法使得该冷冻储存的未包装制剂部分冷冻或被吸收的水重结晶，这样患者就不能获得有效量。
此外，WO 00/03695公开了含阿莫西林三水合物、克拉维酸盐和作为填料的纤维素的液体水性药物悬浮制剂。通过向悬浮制剂中加入甜味剂制备干糖浆，其目前作为含阿莫西林和克拉维酸盐的抗生素制剂被大量出售。但是，包括干糖浆的悬浮制剂过于吸湿，不耐湿，其问题是克拉维酸盐易分解或由于长时间储存后效力改变。
作为克服前述水溶性粉末、颗粒和悬浮液缺陷的另一种选择，将一种分散片剂，其中阿莫西林和克拉维酸盐进行配制，给予婴儿或老年患者。例如，WO 04/06917公开了分散片剂，其如下制备将阿莫西林和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠进行混合和压缩，得到颗粒，向颗粒中加入克拉维酸钾、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为干燥剂的二氧化硅、作为赋形剂的微晶纤维素、作为润滑剂的硬脂酸镁、香料、甜味剂和食用色素的混合物，然后压缩该混合物。然而，所述的分散片剂在给药期间造成一些不便，例如即使它不含粘合剂以改善分散性，但它在水中崩解仍需要超过2分钟，以及由于相对过大的崩解颗粒，一些患者可能会有异物感。
为了解决所述问题，在本领域中进行了各种研究，然而迄今为止尚未见到成功案例。
在所述环境下，强烈需要开发含阿莫西林和克拉维酸盐的分散片剂，该片剂在具有改善的崩解速率和分散性能的情况下可以简单地和容易地进行给药。

发明内容
本发明人经过努力开发出含阿莫西林和克拉维酸盐的分散片剂，该分散片剂可以简单和容易地给药，本发明人发现，所需的分散片剂可以如下制备将β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐与崩解剂、润滑剂和粘合剂一起混合，然后将所述的混合物送入辊压机(roller compactor)中，得到干式颗粒；接着，将所述的干式颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，对该混合物压缩，得到片剂。他们还证实，该分散片剂实际上可以用于治疗需要β-内酰胺抗生素的疾病，因为它可以容易地被那些口服有困难的婴儿或老年患者服用。
因此，本发明的主要目的是提供制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，该分散片剂具有改善的崩解速率和分散性能。
本发明的其它目的是提供通过所述方法制备的含β-内酰胺抗生素的分散片剂。
发明详述制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法包括步骤(i)将β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐与崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，然后将所述的混合物送入辊压机中，得到干式颗粒；接着，(ii)将所述的干式颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，对该混合物压缩，得到片剂。在本发明的做法中，所述的β-内酰胺抗生素没有限制，但是优选是青霉素类抗生素，更优选是盘尼西林(penicilin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、环己西林(ciclacillin)、依匹西林(epicillin)、非奈西林(phenethicillin)或匹氨西林(pivampicillin)，所述的克拉维酸盐没有限制，但是优选是克拉维酸钾。
如前面现有技术中所述，β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐优选以2∶1-14∶1(w/w)混合，最优选以4∶1(w/w)混合，在分散片剂中，β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐的混合物的含量为15-40％(w/w)。
此外，步骤(i)中的崩解剂没有限制，但是优选是交聚维酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钾、预胶化淀粉或其混合物，在分散片剂中，所述崩解剂的含量没有限制，但是优选为3-10％(w/w)。
步骤(i)中的润滑剂没有限制，但是优选是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，在分散片剂中，所述润滑剂的含量没有限制，但是优选为0.1-5％(w/w)。步骤(i)中的粘合剂没有限制，但是优选是共聚维酮(copovidone)、聚维酮(povidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，在分散片剂中，所述粘合剂的含量没有限制，但是优选为0.1-7.5％(w/w)。
此外，在步骤(i)中，可以进一步将干燥剂或发泡剂与崩解剂、润滑剂和粘合剂一起加入到β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐的混合物中，其中所述的干燥剂没有限制，但是优选为二氧化硅、合成硅酸铝、轻质无水硅酸或其混合物，在分散片剂中，所述的干燥剂含量没有限制，但是通常优选为0.1-10％(w/w)。所述的发泡剂没有限制，但是优选为柠檬酸、酒石酸、藻酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或其混合物，在分散片剂中，所述的发泡剂含量没有限制，但是优选为1-5％(w/w)。
同时，步骤(ii)的赋形剂没有限制，但是优选为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖、磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物，在分散片剂中，所述的赋形剂含量没有限制，但优选为30-75％(w/w)。步骤(ii)中的崩解剂没有限制，但是优选为交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钾、预胶化淀粉或其混合物，在分散片剂中，步骤(ii)中使用的崩解剂含量没有限制，但是优选为3-10％(w/w)。步骤(ii)中的润滑剂没有限制，但是优选为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，在分散片剂中，步骤(ii)中使用的润滑剂含量没有限制，但是优选为0.1-5％(w/w)。步骤(ii)中的粘合剂没有限制，但是优选为共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，在分散片剂中，步骤(ii)中的粘合剂的含量没有限制，但是优选为0.1-7.5％(w/w)。
此外，在步骤(ii)中，所述的赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂以以下形式之一与步骤(i)中获得的干式颗粒混合粉末形式、通过混合和压缩这些材料获得的干式颗粒形式；以及通过将这些材料与水混合获得的湿式颗粒形式。
最后，在步骤(ii)中，可以进一步将发泡剂与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂一起加入到步骤(i)中获得的干式颗粒中。在此步骤中，所述的发泡剂没有限制，但是优选是柠檬酸、酒石酸、藻酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或其混合物，在分散片剂中，在步骤(ii)中所使用的发泡剂含量没有限制，但是优选为1-5％(w/w)。
为了开发一种能被口服有困难的婴儿或老年患者服用的阿莫西林和克拉维酸盐的复合制剂，本发明人做了各种努力，并注意到了WO04/06917中公开的分散片剂，其中含阿莫西林的湿式颗粒与克拉维酸盐混合，压缩，得到在水中分散的口服分散片剂。
本发明人试图通过如下方法改善分散片剂的崩解速率和分散性能改变组分以及所述组分的组成比例；使用含阿莫西林和克拉维酸盐、崩解剂、润滑剂和粘合剂的干式颗粒；以及优化崩解剂、润滑剂和粘合剂的组成比，并且发泡剂作为一种选择性的组分。
通常，润滑剂和粘合剂应被用于制备干式颗粒，其中所述的粘合剂促进各组分的粘合。自然，本发明人预期，使用阿莫西林和克拉维酸盐混合物的干式颗粒的分散片剂比WO 04/06917中的分散片剂具有更低的崩解速率，然而，与预期相反，本发明的制剂表现出高的崩解速率和极好的分散性能。
本发明人制备了使用阿莫西林和克拉维酸盐的干式颗粒的各种分散片剂，优化了崩解剂、润滑剂、粘合剂和赋形剂的组成比，以及测定了每一制剂的崩解时间和分散性能。结果表明，与WO 04/06917中的分散片剂相比，所有使用干式颗粒的各种分散片剂表现出更高的崩解速率和改善的分散性能，尤其是含发泡剂的分散片剂比无发泡剂的制剂表现出更快的崩解速率。因此，可以得出结论，通过使用干式颗粒以简单服用并容易被身体吸收，本发明的分散片剂比现有技术制剂在治疗上更有效。
同时，本发明人发现，润滑剂应包括在获得干式颗粒和压缩含所述干式颗粒的混合物得到分散片剂的两个步骤中，也就是说，在将β-内酰胺抗生素、克拉维酸盐、崩解剂、润滑剂和粘合剂的混合物送入辊压机以便得到干式颗粒的过程中，所述的润滑剂阻止了混合物粘附在辊压机上，否则将会阻碍获得干式颗粒的连续过程。此外，将干式颗粒、赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的混合物压缩得到片剂的随后过程中，润滑剂的使用同样阻止了混合物粘附在压缩机的冲头上，否则将阻碍连续压缩过程。因此，已经证实，润滑剂应同时包括在获得干式颗粒的步骤中以及将混合物压缩以制备分散片剂的步骤中。
如上所述，本发明的分散片剂固有地制备成包含阿莫西林。然而，考虑到它设计成使用抑制耐阿莫西林细菌的β-内酰胺酶的克拉维酸盐，本发明的制剂可以包括各种药物，其可以作为含有克拉维酸盐的复合制剂。例如，与克拉维酸盐和β-内酰胺抗生素如氨苄西林、盘尼西林、环己西林、依匹西林、非奈西林、匹氨西林混合的复合制剂被制备成本发明的分散片剂形式，那么所述的分散片剂可以克服对β-内酰胺抗生素的耐药性，并且具有改善的崩解速率和分散性能，确保简单和容易地被服用和吸收。为了证明这种预期，盘尼西林和匹氨西林分别与克拉维酸钾混合，将每一种通过上述方法制备的分散片剂在水中崩解，测量崩解时间。结果，所有的分散片剂在30-40秒的时间内完全崩解，表明本发明的分散片剂可以应用于各种β-内酰胺抗生素以及阿莫西林。
由此制得的含β-内酰胺抗生素的分散片剂包含15-40％(w/w)的作为活性成分的β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐的混合物，以及6-20％(w/w)的崩解剂，0.1-10％(w/w)的润滑剂，0.1-15％(w/w)的粘合剂，30-75％(w/w)的赋形剂，以及选择性的发泡剂，干燥剂或其混合物，优选干燥剂的含量为0.1-10％(w/w)，发泡剂的含量为2-10％(w/w)。
所述的分散片剂可以实际上用于治疗需要β-内酰胺抗生素的疾病，因为它具有改善的崩解速率和分散性能，可以很容易地被口服有困难的婴儿或老年患者口服。
在下面的实施例中对本发明进行更详细说明，但是这些实施例不应被认为限制本发明的范围。
实施例1含阿莫西林的分散片剂的制备以及崩解性能的评价首先，通过使用PCT国际公开WO 04/06917中公开的湿式颗粒制备分散片剂将231.0g阿莫西林、12.5mg交联羧甲基纤维素钠、0.5mg色素以及一些水混合，得到湿式颗粒。然后，向由此获得的湿式颗粒中加入104.4mg克拉维酸钾、12.5mg交联羧甲基纤维素钠、20mg香料、0.5mg色素、5mg二氧化硅、10mg阿司巴甜(aspartame)、200mg微晶纤维素和7.5mg硬脂酸镁，混合，压缩，得到600mg分散片剂。
然后，除使用干式颗粒代替湿式颗粒外，如上所述类似地制备另一种分散片剂，其中所述的干式颗粒通过粘合剂制备也就是说，将231.0g阿莫西林、104.4mg克拉维酸钾、12.5mg交联羧甲基纤维素钠、3.5mg硬脂酸镁、0.5mg色素和3mg共聚维酮彼此混合，用辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机将混合物压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入12.5mg交联羧甲基纤维素钠、14mg香料、0.5mg色素、3mg共聚维酮、5mg二氧化硅、10mg阿司巴甜、200mg微晶纤维素和4.0mg硬脂酸镁，混合，压缩，得到600mg分散片剂。
将通过所述两种方法制得的每一种分散片剂在5ml蒸馏水中崩解，通过肉眼测量颗粒大小达到200目以下所需的时间，测量10次，计算平均崩解时间，然后通过自动粒径分析仪测定崩解颗粒的粒径分布(参见表1)。
表1采用干式颗粒和湿式颗粒作为中间体制备的分散片剂的崩解性能

如上表1所述，清楚地表明，通过使用干式颗粒制备的分散片剂比通过使用湿式颗粒制备的分散片剂崩解得要快。这些结果与我们预期的相反通过使用干式颗粒制备的分散片剂将比通过使用湿式颗粒制备的分散片剂崩解得要快，因为粘合剂如共聚维酮通常用于粘合每一组分以获得困难的崩解性能。此外，还表明了通过使用干式颗粒制备的分散片剂在水中崩解后的粒径要比通过使用湿式颗粒制备的分散片剂更细。
因此，可以得出以下结论所述结果由不同中间体(即干式颗粒和湿式颗粒)和制剂的不同制备方法这两种因素导致的，因为通过使用具有相同组分及其量的两种不同中间体，除了在干式颗粒中通过减少对崩解速率没有影响的相同香料的量而加入粘合剂之外，制得每一种制剂。
在用干式颗粒制备分散片剂期间，由于崩解剂和粘合剂可能对崩解性能如崩解速率和分散性能具有关键性影响，测定了表现出最好崩解性能的崩解剂和粘合剂的比，润滑剂与赋形剂的比是否对崩解性能有影响同样在下面的实施例中证实。
实施例2对包含在分散片剂中的各组分的组成比进行优化在用实施例1制备的干式颗粒作为中间体的分散片剂中，分别测定了得到最好崩解速率和分散性能的崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂的每一组成比。
实施例2-1测定崩解剂的最佳组成比将120mg阿莫西林、30mg克拉维酸钾、5mg硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和2mg共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠、5mg二氧化硅、3mg共聚维酮、微晶纤维素和5mg硬脂酸镁，混合，压缩，得到500mg分散片剂，通过如实施例1中的相同方法测定每一制剂的崩解时间(参见表2a)。在制备干式颗粒和制剂的过程中，作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠(ccs)的量以及作为赋形剂的微晶纤维素(mcc)的量如下变化，以便在分散片剂中分别含有0、5、10、15、20、25或30％(w/w)的崩解剂0mg ccs、330mg mcc；25mg ccs、305mg mcc；50mg ccs、280mg mcc；75mg ccs、255mg mcc；100mg ccs、230mgmcc；125mg ccs、205mg mcc；以及150mg ccs、180mg mcc。
表2a崩解剂的组成比对崩解时间的影响

如上表2a所示，在崩解剂大于10％(w/w)的范围内，崩解时间急剧减少，在大于20％(w/w)的范围内，崩解时间不再减少。为了更准确地测定崩解剂的组成比，分别以5、6、7、8、9、10、15、16、17、18、19或20％(w/w)的崩解剂含量制备各分散片剂，并测定崩解时间(参见表2b)。
表2b崩解剂的组成比对崩解时间的影响

如上表2b所示，在崩解剂大于6％(w/w)的范围内，崩解时间急剧减少，在大于20％(w/w)的范围内，崩解时间不再减少。
实施例2-2测定粘合剂的最佳组成比将120mg阿莫西林、30mg克拉维酸钾、5mg硬脂酸镁、20mg交联羧甲基纤维素钠和共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入20mg交联羧甲基纤维素钠、5mg二氧化硅、共聚维酮、微晶纤维素和5mg硬脂酸镁，混合，压缩，得到500mg分散片剂，通过如实施例1中的相同方法测定每一制剂的崩解时间(参见表3a)。在制备干式颗粒和制剂的过程中，作为粘合剂的共聚维酮(“co-pvp”)的量以及作为赋形剂的微晶纤维素(“mcc”)的量如下变化，以便制备分别含0、3、6、9、12、15或18％(w/w)崩解剂的分散片剂0mg co-pvp、295mg mcc；15mg co-pvp、280mg mcc；30mg co-pvp、265mg mcc；45mg co-pvp、250mg mcc；60mg co-pvp、235mg mcc；75mg co-pvp、220mg mcc；和90mg co-pvp、205mg mcc。
表3a粘合剂的组成比对崩解时间的影响

如上表3a所示，在没有加入粘合剂的情况中，没能适当地制备干式颗粒，没能测得崩解时间，在加入高于15％(w/w)粘合剂的情况中，崩解时间急剧增加。为了更准确地测定粘合剂的组成比，分别以15、16、17或18％(w/w)的粘合剂含量制备了分散片剂，分别测定崩解时间(参见表3b)。
表3b粘合剂的组成比对崩解时间的影响

如上表3b所示，在粘合剂大于16％(w/w)的范围内，崩解时间急剧增加，表明粘合剂组成比低于15％(w/w)是优选的。
实施例2-3测定润滑剂的最佳组成比将120mg阿莫西林、30mg克拉维酸钾、50mg交联羧甲基纤维素钠、40mg共聚维酮和硬脂酸镁彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入50mg交联羧甲基纤维素钠、5mg二氧化硅、35mg共聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合，压缩，得到500mg分散片剂，通过如实施例1中的相同方法测定每一制剂的崩解时间(参见表4)。在制备干式颗粒和制剂的过程中，作为润滑剂的硬脂酸镁(“MgSA”)的量以及作为赋形剂的微晶纤维素(“mcc”)的量如下变化，以便制备分别含0、1、5、10、15、20或30％(w/w)润滑剂的分散片剂0mg MgSA、170mg mcc；5mg MgSA、165mgmcc；25mg MgSA、145mg mcc；50mg MgSA、120mg mcc；75mgMgSA、95mg mcc；100mg MgSA、70mg mcc；以及150mg MgSA、20mg mcc。
表4润滑剂的组成比对崩解时间的影响

如上表4所示，在没有加入润滑剂的情况中，没能适当地制备干式颗粒，没能测得崩解时间，在加入至少1％(w/w)润滑剂的情况中，润滑剂的量对崩解时间没有影响。
实施例2-4测定赋形剂的最佳组成比分别制备含有在实施例2-1至2-3中测得的各种组成比的崩解剂、粘合剂和润滑剂的每种分散片剂。
将60mg阿莫西林、15mg克拉维酸钾、硬脂酸镁(“MgSA-1”)、交联羧甲基纤维素钠(“ccs-1”)和共聚维酮(“co-pvp-1”)混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，将所述的干式颗粒与5mg二氧化硅、硬脂酸镁(“MgSA-2”)、交联羧甲基纤维素钠(“ccs-2”)、共聚维酮(“co-pvp-2”)和微晶纤维素(“mcc”)进行混合和压缩，这些物质的量如下表5a中所示，制备赋形剂含量分别为0、10、20、30、40、50、60、70或75％(w/w)的500mg分散片剂。
表5a分散片剂中每一组分的含量(单位mg)

通过如实施例1中的相同方法测定每一制剂的崩解时间(参见表5b)。
表5b赋形剂的组成比对崩解时间的影响

如上表5b所示，在加入超过30％赋形剂的情况中，可以适当地制备分散片剂，加入赋形剂可以合适地制备分散片剂，赋形剂的量与崩解时间无关。
然而，从实施例2-1至2-3测得的组成比的角度来考虑，赋形剂的组成比最优为约75％(w/w)。
总结实施例2-1至2-4的结果，在用干式颗粒作为中间体的分散片剂中，表现出最好崩解速率和分散性能的最优比是6-20％(w/w)的崩解剂、0.1-15％(w/w)的粘合剂、30-75％(w/w)的赋形剂，以及没有特别限制含量的润滑剂。
实施例3制备具有各种组成比的分散片剂用含阿莫西林和克拉维酸盐的干式颗粒以及在实施例2-1至2-4中确定的各种组成比的粘合剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂或其混合物制备分散片剂，以便评价崩解性能。
首先，将75mg(15％(w/w))阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、硬脂酸镁(“MgSA-1”)、交联羧甲基纤维素钠(“ccs-1”)和共聚维酮(“co-pvp-1”)彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入5mg(1％(w/w))二氧化硅、硬脂酸镁(“MgSA-2”)、交联羧甲基纤维素钠(“ccs-2”)、共聚维酮(“co-pvp-2”)和微晶纤维素(“mcc”)，混合，压缩，以制备500mg分散片剂。在干式颗粒和制剂的制备过程中，每一组分的组成比如下表6a所示变化。
表6a包含在分散片剂中的每一组分的组成比(单位％，w/w)

如上制得的含阿莫西林的每一分散片剂在5ml蒸馏水中崩解，分别分析平均崩解时间和粒径分布，其中对照与实施例1中的相同(参见表6b)。
表6b分散片剂的崩解时间和粒径分布

如上表6b所示，可以清楚地确定，每一制剂的崩解时间不同，为对照的30-60％，而粒径要比对照更细。
因此，可以得出结论与现有技术中的分散片剂相比，用含阿莫西林和克拉维酸盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂的干式颗粒并用实施例2-1至2-4中确定的各种组成比制得的分散片剂表现出更好的崩解性能。
实施例4制备具有各种阿莫西林组成比的分散片剂在试验例8的粘合剂、崩解剂、润滑剂和赋形剂的组成比的情况下，改变组分的种类，制备含阿莫西林的分散片剂，表明在实施例3中制得的制剂崩解最快，并且分别测定它们的崩解性能。
首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的润滑剂(“A1”)、10％(w/w)的崩解剂(“B1”)和1％(w/w)的粘合剂(“C1”)混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的润滑剂(“A2”)、10％(w/w)的崩解剂(“B2”)、1％(w/w)的粘合剂(“C2”)和60.9％(w/w)的赋形剂(“D”)，混合，压缩，以制备500mg分散片剂。在干式颗粒和制剂的制备过程中，崩解剂、润滑剂、粘合剂和赋形剂的具体组分如下表7a所示变化。
表7a崩解剂、润滑剂、粘合剂和赋形剂的详细情况

*缩写Cr-pvp，交聚维酮；ccs，交联羧甲基纤维素钠；Na-stg，羟乙酸淀粉钠；K-cmc，羧甲基纤维素钾；pgst，预胶化淀粉；MgSA，硬脂酸镁；tc，滑石；PEG，聚乙二醇；SA，硬脂酸；co-pvp，共聚维酮；pvp，聚维酮；HPC，羟丙基纤维素；HPMC，羟丙基甲基纤维素；HEC，羟乙基纤维素；mcc，微晶纤维素；L-HPC，低取代羟丙基纤维素；LA，乳酸；CHP，磷酸氢钙；cst，玉米淀粉；Ma，甘露糖醇。
如上制得的含阿莫西林的分散片剂在5ml中蒸馏水中崩解，分别分析平均崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)，其中对照与实施例1中的相同(参见表7b)。
表7b分散片剂的崩解时间和粒径分布

如上表7b所示，每一制剂中的崩解时间没有表现出不同，表明崩解不随崩解剂、润滑剂、粘合剂和赋形剂类型改变而改变。
实施例5通过各种方法制备分散片剂基于实施例3和5的结果表明，组成比如实施例2确定的含阿莫西林、粘合剂、崩解剂、润滑剂和赋形剂的分散片剂表现出相同的崩解性能，并且组分的改变对崩解性能没有影响，检查粘合剂、崩解剂、润滑剂和赋形剂具有相同组分和组成比以及通过各种方法制备的含阿莫西林的分散片剂是否表现出类似的崩解性能。
实施例5-1通过使用两种类型的干式颗粒制备含阿莫西林的分散片剂首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。
随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮和60.9％(w/w)的微晶纤维素，彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，以制备另一种干式颗粒。
将所述的两种干式颗粒彼此混合，压缩，制备500mg分散片剂(“试验例1”)。
同时，为了制备作为对照的分散片剂，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮和60.9％(w/w)的微晶纤维素，混合，压缩，以制备500mg分散片剂。
实施例5-2使用干式颗粒和湿式颗粒制备含阿莫西林的分散片剂首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。
随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮和60.9％(w/w)的微晶纤维素，彼此混合，接着向混合物中加入一些蒸馏水和1％(w/w)的共聚维酮，然后将所述的混合物进行一系列掺合、造粒、干燥和标准化处理，得到湿式颗粒。
将通过上面方法由此获得的干式颗粒和湿式颗粒彼此混合，压缩，制备500mg分散片剂(“试验例2”)，其中对照与实施例5-1中相同。
实施例5-3使用湿式颗粒和干式颗粒制备含阿莫西林的分散片剂首先，将12％(w/w)的阿莫西林、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，向混合物中加入一些蒸馏水和1％(w/w)的共聚维酮，然后将所述的混合物进行掺合、造粒、干燥和标准化处理，得到湿式颗粒。
随后，向所述的干式颗粒中加入3％(w/w)的克拉维酸钾、1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮和60.9％(w/w)的微晶纤维素，彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。
将由此获得的湿式颗粒和干式颗粒彼此混合，压缩，制备500mg分散片剂(“试验例3”)，其中对照与实施例5-1中相同。
实施例5-4通过使用两种类型的湿式颗粒制备含阿莫西林的分散片剂首先，将12％(w/w)的阿莫西林、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，然后将所述的混合物进行掺合、造粒、干燥和标准化处理，得到湿式颗粒。
随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和60.9％(w/w)的微晶纤维素，彼此混合，向混合物中加入一些蒸馏水和1％(w/w)的共聚维酮，与上面类似地获得湿式颗粒。
将由此获得的两种湿式颗粒与3％(w/w)的克拉维酸钾混合，压缩，制备500mg分散片剂(“试验例4”)，其中对照与实施例5-1中相同。
实施例5-5分散性能的比较将对照和实施例5-1至5-4制备的试验例1-4中的每一种分散片剂在5ml蒸馏水中崩解，通过实施例1中所述的方法分别分析平均崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)(参见表8)。
表8分散片剂的崩解时间和粒径分布

如上表8所示，用含阿莫西林和克拉维酸钾的干式颗粒制得的分散片剂(即，试验例1和2)表现出与对照相同的崩解性能，而用含阿莫西林的湿式颗粒制得的那些(即，试验例3和4)显著增加了崩解时间以及降低了分散性能，表明它们具有与PCT国际公开WO 04/06917中所述的制剂类似的崩解性能。
因此，可以得出以下结论为了制备表现出极好崩解性能的本发明的分散片剂，应使用含阿莫西林和克拉维酸钾的干式颗粒，而随后的过程可以不同。
实施例6制备含阿莫西林和发泡剂的分散片剂基于以下知识，即发泡剂与崩解剂和粘合剂一起影响崩解时间和分散性能，检查了发泡剂对本发明的分散片剂的崩解性能。
实施例6-1制备含阿莫西林和发泡剂的分散片剂首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、2％(w/w)的柠檬酸、2％(w/w)的碳酸氢钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮、2％(w/w)的柠檬酸、2％(w/w)的碳酸氢钠和72.9％(w/w)的微晶纤维素，彼此混合，压缩，制备500mg分散片剂(“试验例”)。
同时，作为对照，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮和60.9％(w/w)的微晶纤维素，混合，压缩，制备500mg分散片剂。
将对照和试验例中的每一种分散片剂在5ml蒸馏水中崩解，通过实施例1中所述的方法分别分析平均崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)(参见表9a)。
表9a分散片剂的崩解时间和粒径分布

如上表9a所示，当与对照相比时，尽管含发泡剂的分散片剂(即试验例)表现出崩解时间显著减少，但是在分散性能上没有不同。
实施例6-2确定发泡剂的最佳组成比基于实施例6-1的结果表明，发泡剂促进了分散片剂的崩解，通过下面的试验测定了获得最佳崩解性能的发泡剂的组成比。
首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、发泡剂(柠檬酸粉末与碳酸氢钠的1∶1(w/w)混合物)和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮、发泡剂和微晶纤维素，彼此混合，压缩，制备500mg分散片剂。在制备干式颗粒和制剂的过程中，发泡剂(“SHC”)的量以及作为赋形剂的微晶纤维素(“mcc”)的量如下变化，以便制备分别含0-15％(w/w)发泡剂的分散片剂，并通过实施例1所述方法测量崩解时间(参见表9b)60.9％(w/w)mcc；1％(w/w)SHC、59.9％(w/w)mcc；2％(w/w)SHC、58.9％(w/w)mcc；3％(w/w)SHC、57.9％(w/w)mcc；4％(w/w)SHC、56.9％(w/w)mcc；5％(w/w)SHC、55.9％(w/w)mcc；6％(w/w)SHC、54.9％(w/w)mcc；7％(w/w)SHC、53.9％(w/w)mcc；8％(w/w)SHC、52.9％(w/w)mcc；9％(w/w)SHC、51.9％(w/w)mcc；10％(w/w)SHC、50.9％(w/w)mcc；11％(w/w)SHC、49.9％(w/w)mcc；12％(w/w)SHC、48.9％(w/w)mcc；13％(w/w)SHC、47.9％(w/w)mcc；14％(w/w)SHC、46.9％(w/w)mcc；和15％(w/w)SHC、45.9％(w/w)mcc。
表9b发泡剂的组成比对崩解时间的影响

如上表9b所示，含发泡剂的分散片剂比没有发泡剂的制剂崩解快。尤其地，加入高于2％(w/w)的发泡剂，崩解时间迅速下降，加入高于10％(w/w)的发泡剂发现崩解时间不再降低。
实施例6-3制备各组成比不同的含阿莫西林的分散片剂在实施例6-2中所确定的每一组成比的范围内，在变化发泡剂组成比的同时制备含阿莫西林的分散片剂，并分别检查每一制剂的崩解性能。
首先，将15％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、0.1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、发泡剂(柠檬酸粉末与碳酸氢钠的1∶1(w/w)混合物)(“A1”)和1％(w/w)的共聚维酮彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入1％(w/w)的二氧化硅、1％(w/w)的硬脂酸镁、10％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠、1％(w/w)的共聚维酮、发泡剂(“A2”)和微晶纤维素(“B”)，混合，压缩，制备500mg分散片剂。其中发泡剂(A1、A2)和微晶纤维素(B)的组成比表示在下表9c中。
表9c发泡剂和微晶纤维素的组成比(单位％，w/w)

*A1和A2的组成彼此相同。
将含阿莫西林的每一种分散片剂在5ml蒸馏水中崩解，分别分析平均崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)，其中对照与实施例1中相同(参见表9d)。
表9d分散片剂的崩解时间和粒径分布

如上表9d所示，崩解时间不取决于加入发泡剂的时间，而崩解时间随发泡剂的组成比而改变。
实施例7制备含各种β-内酰胺抗生素的分散片剂以及评价崩解性能分别制备含β-内酰胺抗生素例如盘尼西林或匹氨西林而不是阿莫西林的分散片剂，并分析所述制剂的崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)。
实施例7-1制备含盘尼西林的分散片剂以及评价崩解性能将188mg盘尼西林和克拉维酸钾的混合物(2∶1，w/w)、30mg交聚维酮、8mg共聚维酮、23mg二氧化硅、8mg硬脂酸镁、9mg柠檬酸和11mg碳酸氢钠彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入15mg低取代羟丙基纤维素、145mg微晶纤维素、47mg交聚维酮、9mg硬脂酸镁和7mg聚维酮，混合，压缩，制备500mg分散片剂。分别分析所述制剂的崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)(参见表10a)。
表10a含盘尼西林的分散片剂的崩解时间和粒径分布

实施例7-2制备含匹氨西林的分散片剂并评价崩解性能将156mg匹氨西林和克拉维酸钾的混合物(4∶1，w/w)、48mg交聚维酮、9mg共聚维酮、25mg二氧化硅、7mg硬脂酸镁、9mg柠檬酸和11mg碳酸氢钠彼此混合，接着将混合物送入辊速为5-10rpm以及螺杆转速为5-10rpm的辊压机中进行压缩，得到干式颗粒。随后，向所述的干式颗粒中加入113mg微晶纤维素、60mg乳酸、42mg交聚维酮、12mg硬脂酸镁和8mg聚维酮，混合，压缩，制备500mg分散片剂。分别分析所述制剂的崩解时间和粒径分布(d90、d50和d10)(参见表10b)。
表10b含匹氨西林的分散片剂的崩解时间和粒径分布

如实施例7-1和7-2结果所示，可以清楚地确定，除阿莫西林外，制备本发明的分散片剂的方法同样可以包含各种β-内酰胺抗生素例如盘尼西林或匹氨西林，由该方法制备的制剂可以降低平均崩解时间并且表现出极好的分散性能，其表明本发明的方法可实际用于各种β-内酰胺抗生素的制剂中。
用途本发明的含β-内酰胺抗生素的分散片剂可以以20-50mg/mL(分散在水中)的浓度以5-20mg/体重(kg)的剂量给药，剂量随患者的年龄、性别、症状、给药方式或预防目的而定。对于表现出特定症状的患者，本领域熟练技术人员可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方式、排泄速率、疾病的严重程度等改变个别的剂量。
如上面清楚地解释和表明的，本发明提供含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中β-内酰胺抗生素与克拉维酸盐以片剂形式配制，其在水中崩解时易于服用，本发明还提供制备该分散片剂的方法。本发明的分散片剂在实际中可以用于治疗需要β-内酰胺抗生素的疾病，因为它可以容易地被口服有困难的婴儿或老年患者服用，并且具有改善的崩解速率和分散性能。
可以理解，上面说明仅仅是对优选实施方案的描述，不是将本发明限制到所阐述的特定形式，相比之下，本发明包括在权利要求中确定的精神和范围内的这些改变、变体和等同物。
权利要求
1.制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，包括步骤(i)将β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐与崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，然后将所述的混合物送入辊压机中，得到干式颗粒；接着，(ii)将在步骤(i)中获得的干式颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，并对该混合物压缩，得到分散片剂。
2.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中β-内酰胺抗生素是青霉素类抗生素。
3.权利要求2的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中青霉素类抗生素是盘尼西林、阿莫西林、氨苄西林、环己西林、依匹西林、非奈西林或匹氨西林。
4.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中克拉维酸盐是克拉维酸钾。
5.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(i)中的β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐的混合物以15-40％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
6.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(i)中的崩解剂是交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钾、预胶化淀粉或其混合物，并且以3-10％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
7.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(i)中的润滑剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，并且以0.1-5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
8.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(i)中的粘合剂是共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，并且以0.1-7.5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
9.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中在步骤(i)的过程中将干燥剂或发泡剂进一步加入到β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐、崩解剂、润滑剂和粘合剂的混合物中。
10.权利要求9的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中干燥剂是二氧化硅、合成硅酸铝、轻质无水硅酸或其混合物，并且以0.1-10％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
11.权利要求9的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中发泡剂是柠檬酸、酒石酸、藻酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或其混合物，并且以1-5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
12.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的赋形剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖、磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物，并且以30-75％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
13.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的崩解剂是交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钾、预胶化淀粉或其混合物，并且以3-10％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
14.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的润滑剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物，并且以0.1-5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
15.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的粘合剂是共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物，并且以0.1-7.5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
16.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂以粉末形式与步骤(i)中获得的干式颗粒混合。
17.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂以通过混合和压缩这些材料获得的干式颗粒形式与步骤(i)中获得的干式颗粒混合。
18.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中步骤(ii)中的赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂以通过将这些材料与水混合获得的湿式颗粒形式与步骤(i)中获得的干式颗粒混合。
19.权利要求1的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中在步骤(ii)的过程中将发泡剂进一步加入到步骤(i)中获得的干式颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的混合物中。
20.权利要求19的制备含β-内酰胺抗生素的分散片剂的方法，其中发泡剂是柠檬酸、酒石酸、藻酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或其混合物，并且以1-5％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
21.通过权利要求1制备的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其以分散片剂计包含15-40％(w/w)的β-内酰胺抗生素和克拉维酸盐的混合物作为活性组分，以及6-20％(w/w)的崩解剂，0.1-10％(w/w)的润滑剂，0.1-15％(w/w)的粘合剂，30-75％(w/w)的赋形剂。
22.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中β-内酰胺抗生素是青霉素类抗生素。
23.权利要求22的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中青霉素类抗生素是盘尼西林、阿莫西林、氨苄西林、环己西林、依匹西林、非奈西林或匹氨西林。
24.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中克拉维酸盐是克拉维酸钾。
25.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中崩解剂是交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钾、预胶化淀粉或其混合物。
26.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中润滑剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、硬脂酸或其混合物。
27.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中粘合剂是共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物。
28.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中赋形剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖、磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其混合物。
29.权利要求21的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中在分散片剂中进一步包括发泡剂、干燥剂或其混合物。
30.权利要求29的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中发泡剂是柠檬酸、酒石酸、藻酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或其混合物，并且以2-10％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
31.权利要求29的含β-内酰胺抗生素的分散片剂，其中干燥剂是二氧化硅、合成硅酸铝、轻质无水硅酸或其混合物，并且以0.1-10％(w/w)的组成比包括在分散片剂中。
32.含阿莫西林的分散片剂，其以分散片剂计包含15-40％(w/w)的阿莫西林和克拉维酸盐的混合物(4∶1，w/w)，以及6-20％(w/w)的崩解剂，0.1-10％(w/w)的润滑剂，0.1-15％(w/w)的粘合剂，30-75％(w/w)的赋形剂、2-10％(w/w)的发泡剂和0.1-10％(w/w)的干燥剂。
全文摘要
本发明涉及含β－内酰胺抗生素的分散片剂，其中β－内酰胺抗生素与克拉维酸盐配制成片剂形式，这样在水中崩解时容易服用，以及涉及该分散片剂的制备方法。制备该分散片剂的方法包括步骤将β－内酰胺抗生素和克拉维酸盐与崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，然后将所述的混合物送入辊压机中，得到干式颗粒；接着，将所述的干式颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，对该混合物压缩，得到片剂。该分散片剂实际上可以用于治疗需要β－内酰胺抗生素的疾病，因为它可以容易地被那些口服有困难的婴儿或老年患者服用，并具有改善的崩解速率和分散性能。
文档编号A61K9/00GK1767818SQ200480008927
公开日2006年5月3日 申请日期2004年12月9日 优先权日2004年5月31日
发明者朴种凡, 郑玉子, 柳忠昊 申请人:三亚药品株式会社