制备左乙拉西坦的方法

专利名称：制备左乙拉西坦的方法
技术领域：
本发明涉及制备光学纯和化学纯左乙拉西坦(levetiracetam)的方法。
背景技术：
左乙拉西坦为抗癫痫药，被指定作为癫痫成人局部癫痫发作的辅助治疗。单个对映异构体左乙拉西坦的化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
英国专利第1,309,692号描述了化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(熔点122摄氏度)并说明了这种类型的化合物可用于治疗目的，例如用于治疗运动病、运动机能亢进、张力过强和癫痫。
而且，它也提到这些化合物可应用在正常或病理条件下的记忆障碍领域。
已知α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有保护活性以防止由缺氧、脑缺血等引起的对中枢神经系统的攻击(Pharmazie，37/11，(1982)，753-765)。
美国专利4,969,943公开了α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋异构体，其具有绝对S构型，一种制备该异构体的方法和含有该异构体的药用组合物。美国专利第4,696,943号公开了左旋异构体与已知的消旋形式比较具有对缺氧高10倍的保护活性和对局部缺血高4倍的保护活性。
发明简述本发明提供了制备左乙拉西坦的方法，由本发明的方法制备的左乙拉西坦以及含有左乙拉西坦的药用组合物。所述方法需要在强碱存在下，在乙腈或甲基叔丁基醚中使(S)-2-氢基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。与先有技术不同，该方法不需要催化剂，例如四丁基溴化铵。该方法为以乙腈或甲基叔丁基醚作为反应溶剂的一步缩合反应。该方法能够制备高化学纯度的左乙拉西坦，即粗品具有小于0.2％的杂质且结晶产物具有小于0.1％的杂质。
发明详述本文使用的术语“结晶”和“重结晶”包括物质的溶解和粗品物质、结晶物质或重结晶物质的分离。
一方面，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，该方法包括在强碱存在下，在乙腈中使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。
另一方面，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，该方法包括在强碱存在下，在甲基叔丁基醚中使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。
第三个方面，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，该方法包括在强碱存在下，在选自乙腈和甲基叔丁基醚的溶剂中使(S)-N-[1-(氨基羰基)基]-4-氯丁酰胺环化。
第四个方面，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，该方法包括在强碱存在下和无催化剂的存在下，使(S)-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺环化。
第五个方面，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，该方法包括在无催化剂存在下，在惰性溶剂中使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。反应优选在强碱存在下进行。所述惰性溶剂优选乙腈或甲基叔丁基醚。
在这些方法中使用的强碱可以是本领域已知的任何强碱，但优选氢氧化钠或氢氧化钾。优选使用强碱的量基于(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的量计为至少大约3摩尔当量。换句话说，对于每摩尔的(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐，至少要有3摩尔的强碱。
本文所使用的术语“催化剂”包括2-羟基吡啶和相转移催化剂例如四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四乙基溴化铵、三乙基苄基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基乙基氯化铵、三乙基丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基碘等。
该方法的反应温度优选保持在大约-15摄氏度和大约+25摄氏度之间，更优选在大约-15摄氏度和大约+15摄氏度之间，甚至更优选在大约-15摄氏度和+10摄氏度之间，且最优选在大约0摄氏度和+5摄氏度之间。
反应优选于干燥剂存在下进行。可使用的干燥剂的实例包括硫酸镁、分子筛、碳酸钾、碳酸钠或硫酸钠。干燥剂优选硫酸钠。
完成反应的混合物的pH值优选调节至小于大约8，更优选调至小于大约7。pH可以在反应混合物过滤前或过滤后调节。
左乙拉西坦粗品可通过从有机溶剂或有机溶剂的混合物中结晶或重结晶来纯化。所述有机溶剂优选醇、酮、烃、醚、酯或其混合物。可使用醇的实例包括异丙醇、乙醇、甲醇、丁醇或其混合物。可使用酮的实例包括甲乙酮、甲基异丁基酮或其混合物。可使用烃的实例包括甲苯、己烷或其混合物。可使用醚的实例包括甲基叔丁基醚。可使用酯的实例包括乙酸异丁酯、乙酸乙酯或其混合物。
依照本发明的方法能够制备具有高光学纯度的左乙拉西坦粗品，即包含小于大约0.4％重量的(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
这些方法也能够制备具有高化学纯度的左乙拉西坦粗品，即包含小于0.2％重量的杂质，优选小于0.12％重量的杂质。
这些方法可进一步能够制备包含小于0.1％重量杂质的纯化左乙拉西坦。
本发明还涉及包含依照本发明方法制备的左乙拉西坦和药学上可接受载体的药用组合物。
本发明还涉及包含左乙拉西坦和药学上可接受载体的药物制剂，其中该制剂包含小于0.2％重量的杂质，优选小于0.1％重量的杂质。
药物制剂可制成经口、肠胃外、经直肠、经皮、口颊或经鼻给药的药物。适用于口服给药的形式包括片剂、压缩或包衣丸剂、糖锭剂、小药囊、硬或明胶胶囊剂、舌下片剂、糖浆剂和混悬剂。肠胃外给药的合适形式包括水溶液剂或非水溶液剂或乳剂，而直肠给药的合适给药形式包括含亲水性或疏水性溶媒(vehicle)的栓剂。对于局部给药，本发明提供了合适的本领域已知的透皮释药系统，且对于经鼻释药提供了合适的本领域已知的气雾剂释药系统。
本发明的药物制剂含有左乙拉西坦和一种或多种赋形剂或助剂。赋形剂的选择和使用的量可容易地由制剂科学工作者基于经验和对本领域标准方法和参考文献的考虑来决定。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，可制得易于患者和护理者(care giver)处理的含有组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括例如维晶纤维素(如Avicel)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二水磷酸氢钙、正磷酸钙(tribasic calcium phosphate)、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压成剂型(例如片剂)的固体药用组合物可包含其功能包括帮助活性成分在压缩后与其它赋形剂粘合在一起的赋形剂。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(如卡波泊尔(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制的固体药用组合物在患者胃中的溶出速率可通过向组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、维晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性且提高剂量的准确度。可作为助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和正磷酸钙。
当剂型例如片剂是由粉状组合物压缩来制得时，组合物受到来自冲和染料(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分有粘附于冲和染料表面的趋势，这可引起产品发生孔蚀或其它的表面不规则。可向组合物中加入润滑剂以降低粘附作用并使得产品易于从染料释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和鲜味剂使得剂型对患者更适口。可包括在本发明组合物中用于药物产品的常用调味剂和鲜味剂包括落叶松皮素、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、枸橼酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体组合物也可以使用任何药学上可接受的着色剂染色，以改善它们的外观和/或方便患者辨别产品和单位剂量水平。
本发明的液体药用组合物中，左乙拉西坦和任何其它固体赋形剂溶于或悬浮于液体载体中例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液体药用组合物可含有乳化剂以使得不溶于液体载体的活性成分或其它赋形剂均匀地分散到整个组合物中。可用于本发明的液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八十六醇(cetostearylalcohol)和鲸蜡醇。
本发明的液体药用组合物也可以含有粘度增强剂以改善产品的口感和/或覆盖于胃肠道内层。这类试剂包括阿拉伯胶、藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
可以加入可安全摄入水平的防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。
依照本发明，液体组合物也可以含有缓冲剂例如guconic acid、乳酸、枸橼酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、枸橼酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择和使用的量可容易地由制剂科学工作者基于经验和对本领域的标准方法和参考文献的考虑来决定。
本发明的固体组合物包括散剂、颗粒剂、聚集物和压缩的组合物。剂量包括适用于口、口颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入器和眼给药的剂量。尽管在任何给定情况下最合适的给药取决于要治疗病症的性质和严重程度，本发明最优选的途径为口。剂量可方便地以单位剂型存在并可由任何在药学领域熟知的方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、药囊剂、锭剂和糖锭剂(losenges)，和液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型可以是含有组合物的胶囊剂，优选粉状或颗粒状的本发明固体组合物，装在硬或软壳里。所述壳可以由明胶来制备且任选含有增塑剂例如甘油和山梨醇，和不透明剂或着色剂。
活性成分和赋形剂可以依照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
用于压片或填充胶囊的组合物可通过湿法制粒来制备。在湿法制粒时，一些或全部粉末形式的活性成分和赋形剂混和然后于液体存在下(通常为水)进一步混合，这使得粉末凝结成颗粒。将颗粒过筛和/或碾磨，干燥，然后过筛和/或碾磨成所需要的粒度大小。该颗粒然后可进行压片，或可在压片之前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物通常可通过干法混和来制备。例如，活性物质和赋形剂的混和组合物可压缩成块或片然后接着粉碎成压缩颗粒。该压缩颗粒可随后压制成片剂。
干法制粒的另一方法是，混和的组合物可利用直接压片技术直接压制成压缩的剂型。直接压片法制备出更均匀的没有颗粒的片剂。特别适用于直接压片的赋形剂包括维晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。对于那些本领域中特别是对直接压片的制剂挑战具有经验和技能的技术人员来讲，这些和其它在直接压片法中的赋形剂的适当使用是已知的。
本发明的胶囊填充可包含任何前述关于压片描述的混和和制粒，然而，它们不进行最终的压片步骤。
以下提供的实施例具有如此描述的本发明的各个方面，以说明本发明的具体实施方案。它们不以任何方式进行限定。
实施例实施例1在ACN中由L-ABA HCL制备左乙拉西坦粗品于3-5摄氏度、剧烈搅拌且于氮气覆盖下，将无水硫酸钠13.6g(0.096M)加入到无水乙腈(ACN)(96ml)中。加入(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐(L-ABA HCl)11.08g(0.08M)。该混合物于3-5摄氏度搅拌30分钟。加入粉状KOH 17.23g(0.28M)。于30分钟内滴加4-氯丁酰氯12.41g(0.088M)的39ml无水乙腈溶液，同时保持温度低于5摄氏度。搅拌该反应混合物，同时在保持温度低于5摄氏度下再保持5小时。过滤除去不溶物并用乙腈(15ml)洗涤。滤液和洗液于35-40摄氏度下真空蒸发。将残渣从50ml乙酸乙酯中重结晶得到9.6g(得率＝70％)产物，通过毛细管GC显示有99％的纯度(粗品)；通过基于糊精(dextrine)的手性毛细管GC显示有99.65％L-异构体和0.35％D-异构体(D-左乙拉西坦)。
D-异构体的量测定如下柱Beta Dex325毛细管柱30m×0.25mm+0.25微米厚度。烘箱160摄氏度；载气氮气，流速1ml/min；检测器FID，230摄氏度；进样分流，150∶1，210摄氏度；样品1微升0.05％左乙拉西坦的甲醇溶液；D-异构体的RT34.5min，左乙拉西坦的RT-33.4min。
实施例2在ACN中使用干燥剂由L-ABA HCL制备左乙拉西坦粗品于氮气下将L-ABA HCl 69.25g(0.5M)和粉状KOH 101.25g(1.8M)加入到剧烈搅拌的粉状分子筛的625ml乙腈的悬浮液中。温度保持在大约10摄氏度。滴加入4-氯丁酰氯77.5g(0.5M)的乙腈(250ml)溶液。温度保持低于20摄氏度。2小时后，加入1.25升乙腈并将混合物搅拌1小时，然后过滤。固体用乙腈(25ml)洗涤。合并的滤液和洗液于真空蒸发得到半固体油状物70g，其经过从热乙酸乙酯(150ml)中结晶得到60.5.5g(72％)98.2％纯度的左乙拉西坦(粗品)。
实施例3在ACN中通过中和作用由L-ABA HCL制备左乙拉西坦粗品于氮气覆盖、搅拌下，将无水硫酸钠99.6g加入到乙腈700ml中。反应期间将温度设定并保持在3-5度。
然后依次将L-ABA HCl 69.25g(0.5M)、124g磨碎的KOH加入到以上的混合悬浮液中。将4-氯丁酰氯77.6g(0.55M)以足够保持温度在3-5摄氏度的速度加入。该反应混合物于这些条件下保持5小时。然后该混合物用浓HCl(32％)小心中和至大约pH 6。过滤该混合物并用乙腈(总共400ml)洗涤两次。将滤液和洗液合并并浓缩至500ml溶液，将其过滤。经过冷却，左乙拉西坦粗品结晶析出，显示有大约99％的纯度(HPLC)。从热的乙酸乙酯中重结晶得到72g(84％)的纯左乙拉西坦，通过手性毛细管GC显示异构体纯度＞99.5％。
实施例4在MTBE中由L-ABA HCl制备左乙拉西坦粗品将6.92g(0.05M)L-ABA HCL和10.12g(0.18M)磨碎的KOH和7.53g(0.053M)NaSO4在62ml甲基叔丁基醚(MTBE)中剧烈混合。温度保持在5摄氏度。滴加入7.75g(0.05M)4-氯丁酰氯(CBC)的溶液。3小时后，该混合物于1小时内升回至室温。将反应混和物过滤并用共87ml的MTBE洗涤固体，得到含有左乙拉西坦的固体粗品6.5g，按照HPLC具有76％的纯度。
实施例5在MTBE中由ABA碱制备(S)-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(CBA)于0-5摄氏度将5.1g(0.05M)ABA碱和9.75g(0.1M)2-羟基吡啶在60mlMTBE中剧烈混合。30分钟内滴加入8.45g(0.06M)CBC的25mlMTBE的溶液。该反应2小时后接近完成但放置过夜17小时。过滤该反应混合物并用15ml乙腈洗涤固体。合并的萃取液蒸发得到13g含有CBA的固体残渣粗品，按照HPLC其具有91％的纯度。
实施例6KI存在下在MTBE中由CBA制备左乙拉西坦将6.2g(0.03M)CBA、2.5g磨碎的KOH和0.33g(0.002M)KI催化剂在MTBE中于室温剧烈搅拌。4小时后，过滤该混合物并用热的乙酸乙酯洗涤固体两次。粗品混合物的用PLC表明有95.9％纯度的左乙拉西坦。
实施例7(对照实施例)没有KI存在下在MTBE中由CBA制备左乙拉西坦将6.2g(0.03M)CBA、2.5g磨碎的KOH于室温在MTBE中剧烈搅拌。4小时后，过滤该反应混合物并用热乙酸乙酯洗涤固体两次。粗混合物的HPLC表明有88.6％的左乙拉西坦。
实施例8用不同溶剂纯化左乙拉西坦
实验方法在100ml的烧瓶中加入3g左乙拉西坦。于轻微回流下分次加入溶剂直至全部溶解。使溶液冷却至室温保持5小时，并于4摄氏度再放置16小时。结晶物质用布氏漏斗过滤。
物质于40-45摄氏度、100mm真空下干燥。
实施例9
用两种溶剂的混合物纯化左乙拉西坦
实验方法在100nl的烧瓶中加入3g左乙拉西坦，并于搅拌下将选择的溶剂于约40摄氏度分次加入。然后分次加入共溶剂直至溶液浑浊。将该悬浮液搅拌下冷却至室温，保持5小时，并于4摄氏度再放置16小时。结晶物质用布氏漏斗过滤。物质于40-45摄氏度、100mm真空下干燥。
实施例10在ACN中使用干燥剂由L-ABA HCL制备左乙拉西坦将27.7g(0.2M)ABA HCl加入到80g(0.56M)粉状K2CO3的500ml ACN溶液中，并将混合物于室温搅拌30分钟，然后冷却至大约0摄氏度。在大约1小时内向混合物中加入4-氯丁酰氯31g(0.22M)的100mlACN溶液，同时保持温度在约0-3摄氏度之间。将该反应混合物升温至室温并搅拌2小时。反应混合物的温度升高至30摄氏度并加入8.4g(0.21M)氢氧化钠。90分钟后，加入另一份8.4g氢氧化钠并将混合物于30摄氏度再搅拌150分钟。过滤该悬浮液并用0.25升ACN洗涤固体。合并滤液和洗液并于真空蒸发得到固体，其从大约80ml热ACN中结晶得到26g左乙拉西坦粗品(77％的纯度)。从170ml热的乙酸乙酯中重结晶该左乙拉西坦粗品，得到23.5g最终产品。
权利要求
1.一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，所述方法包括在强碱存在下，在选自乙腈和甲基叔丁基醚的溶剂中，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。
2.一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，所述方法包括在强碱存在下，在选自乙腈和甲基叔丁基醚的溶剂中，使(S)-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺环化，并回收左乙拉西坦粗品。
3.权利要求2的方法，其中所述反应在无催化剂存在下进行。
4.一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，所述方法包括在惰性溶剂中，在无催化剂存在下，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。
5.权利要求4的方法，其中所述反应在强碱存在下发生。
6.权利要求4的方法，其中所述惰性溶剂选自乙腈和甲基叔丁基醚。
7.权利要求1的方法，其中所述左乙拉西坦粗品包含小于约0.4％重量的(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
8.权利要求1的方法，其中所述左乙拉西坦粗品包含小于约0.2％重量的杂质。
9.权利要求1的方法，所述方法还包括通过从有机溶剂或有机溶剂混合物中结晶或重结晶来纯化所述左乙拉西坦粗品得到纯化的左乙拉西坦。
10.权利要求9的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、甲苯、甲乙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、硝基甲烷、己烷和甲基叔丁基醚。
11.权利要求1或5的方法，其中所述强碱存在的量以(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的量计为至少约3摩尔当量。
12.权利要求1的方法，其中所述反应温度保持在约-15摄氏度和约+15摄氏度之间。
13.权利要求1的方法，其中所述反应于干燥剂存在下发生。
14.权利要求13的方法，其中所述干燥剂选自硫酸镁、分子筛、碳酸钾、碳酸钠和硫酸钠。
15.权利要求14的方法，其中所述反应温度保持在约0摄氏度和约+5摄氏度之间。
16.权利要求14的方法，所述方法还包括通过从有机溶剂或有机溶剂混合物中重结晶来纯化左乙拉西坦粗品来获得纯化左乙拉西坦。
17.权利要求17的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、甲苯、甲乙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、硝基甲烷、己烷和甲基叔丁基醚。
18.权利要求18的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
19.权利要求19的方法，其中所述干燥剂为碳酸钾。
20.权利要求13的方法，其中所述干燥剂为分子筛。
21.权利要求14的方法，其中所述干燥剂为硫酸钠。
22.权利要求1的方法，所述方法还包括向完成反应的混合物中加入酸或酸的混合物以调节pH至小于约8。
23.权利要求22的方法，其中所述pH调节至小于约7。
24.权利要求22的方法，其中所述酸或酸的混合物选自盐酸与乙酸以及甲酸的混合物。
25.由权利要求1的方法制备的左乙拉西坦。
26.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求25的产物和药学上可接受的载体。
27.一种药用组合物，所述组合物包含左乙拉西坦和药学上可接受的载体，其中该制剂包含小于0.2％重量的杂质。
28.权利要求27的药用制剂，所述制剂包含小于0.1％重量的杂质。
全文摘要
本发明涉及制备光学纯和化学纯左乙拉西坦的方法并涉及由这类方法制备的左乙拉西坦。
文档编号A61K31/4015GK1802352SQ200480008875
公开日2006年7月12日 申请日期2004年2月3日 优先权日2003年2月3日
发明者B·Z·多利茨基, J·希尔德谢姆, S·法恩 申请人:特瓦制药工业有限公司