专利名称：糖尿病治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型糖尿病预防、治疗药，更具体地说，本发明涉及在下述通式(I)所示的化合物中组合特定的药物而成的药品，特别涉及糖尿病的预防或治疗药。
背景技术：
糖尿病的主要特征是起因于唯一的降血糖激素胰岛素绝对或相对不足的代谢异常，持续性高血糖。持续的高血糖状态不仅会进一步恶化因胰岛素不足而导致的代谢异常，还会引起肾脏·神经·视网膜等中的微小血管障碍、动脉硬化等大血管障碍，显著损害健康的生活。因此糖尿病的控制目标是通过纠正该高血糖状态，来预防慢性并发症的发病，延迟病的进展。
作为临床治疗方法，目前广泛采用胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等降血糖药。虽然可以确认这些降血糖药的有效性，但它们还是有很多问题。例如对于胰脏胰岛素分泌能力明显降低的糖尿病患者，胰岛素分泌促进剂或胰岛素抵抗性改善剂的有效性也低。对于胰岛素抵抗性显著的糖尿病患者，胰岛素制剂或胰岛素分泌促进剂的有效性低。
人们认为为了补充降血糖药的缺点，将作用机制不同的药物组合使用是有效的，但将现有降血糖药组合使用来纠正与各种糖尿病的病态对应的高血糖状态，这是有限的。
与胰岛素的降血糖作用有关的主要作用之一是通过增强末梢细胞的糖转运能力，将血液中的糖分摄入末梢细胞，结果产生降低血糖的作用。本申请人的专利申请(WO02/44180)中记载的通式(I)所示的化合物具有糖转运增强作用，对于糖尿病患者的治疗有效。即，通式(I)所示的化合物通过增强末梢细胞的糖转运作用来使血糖值降低，可作为通过新的作用机制实现的糖尿病疾病的口服药。
通式(I)所示的化合物的糖转运增强作用记载于专利申请(WO02/44180)，但并未记载与其它制剂的联合疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供例如可作为优异的糖尿病预防、治疗药使用的药物，特别是具有应用以往的降血糖药所不能得到的高血糖改善效果的糖尿病预防、治疗药。
本发明人为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过将下述通式(I)所示的化合物与选自下述A组的至少一种药物组合使用，与不组合使用的情形相比，可得到抗糖尿病作用，特别是在降血糖作用中可得到显著的疗效，从而完成了本发明。
即，本发明提供药物组合物，该药物组合物是将下述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐与选自下述A组的至少一种药物组合而成的 [式中，环A表示芳环、杂环或脂环，R2、R3和R4可以相同也可以不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳氨基、可具有取代基的芳基乙烯基、或可具有取代基的芳基乙炔基，环B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环、或可具有取代基的脂环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，分别独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-、或-CR8R9-(式中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分别表示碳原子的位置；上述取代基选自卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基。]A胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、末端糖化产物生成抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、抗高脂血症药物、食欲抑制剂、脂酶抑制药、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药。
本发明还提供以起因于高血糖症的疾病为对象，以其预防和/或治疗为目的的上述药物组合物。
本发明又提供以糖尿病、糖尿病性并发症、高胰岛素血症、糖耐量障碍或肥胖症为对象，以其预防和/或治疗为目的的上述药物组合物。
图1是表示实施例1中的化合物(II)和格列齐特联合使用的效果图(平均值±标准偏差、各组N＝4)。
图2是表示实施例2中的化合物(III)和甲福明联合使用的效果图(平均值±标准偏差、各组N＝6)。
具体最佳方式本发明的药物是上述通式(I)所示的化合物与选自上述A组的至少一种药物组合而成的(即并用剂)，给药时，只要是可以将上述通式(I)所示的化合物与选自上述A组的至少一种药物组合的药物，则可以是任何形式。因此，本发明的糖尿病预防·治疗药可以是将上述通式(I)所示的化合物与选自上述A组的至少一种药物同时制成制剂得到的单一制剂，也可以是将上述通式(I)所示的化合物与选自上述A组的至少一种药物分别制成制剂得到的至少两种制剂的组合。
本发明中，如上所述，通式(I)所示的化合物具有糖转运增强作用，可用于对糖尿病患者的治疗，通过增强末梢细胞的糖转运作用，可使血糖值降低，是糖尿病疾病的新型作用机理的口服药。通式(I)所示的化合物中的各符号的定义如前所述，各符号所表示的低级烷基等例如可如下定义。
低级烷基表示碳原子数为1-6的直链或支链或环状的烷基，具体例如有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。优选碳原子数为1-3的烷基，特别优选甲基、乙基等。
芳基表示含有由碳原子构成的碳原子数为6-13的单环或双环的芳族取代基，具体例如有苯基、茚基、萘基、芴基等，优选苯基。
卤原子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
烷基表示碳原子数为1-18的直链或支链或环状的烷基，具体例如有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、叔辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基等，优选正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、叔辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基等，更优选异丙基、叔丁基、叔辛基、1-金刚烷基等。
烷氧基表示具有碳原子数为1-18的直链或支链或环状烷基的烷氧基，具体例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一烷氧基、正十二烷氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、2-环己基乙氧基、1-金刚烷氧基、2-金刚烷氧基、1-金刚烷基甲基氧基、2-(1-金刚烷基)乙基氧基、三氟甲氧基等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。
烷硫基表示具有碳原子数为1-12的直链或支链或环状烷基的烷硫基，具体例如有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环丁硫基等。
烷基磺酰基表示具有碳原子数为1-12的直链或支链或环状烷基的烷基磺酰基，具体例如有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基、壬磺酰基、癸磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺酰基等。
酰基为甲酰基、具有碳原子数为1-6的直链或支链或环状烷基的酰基、或者具有碳原子数1-6的直链或支链或环状烯基的酰基、或者具有碳原子数1-6的直链或支链或环状炔基的酰基、或者具有可被取代的芳基的酰基，具体例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。
酰氧基表示甲酰氧基、或者具有碳原子数为1-6的直链或支链或环状烷基的酰氧基、或者具有可被取代的芳基的酰氧基，具体例如有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰基、特戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、巴豆酰氧基、异巴豆酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
烷基氨基是可被烷基一取代或二取代的氨基，其烷基的例子有前述″基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基乙基氨基等。
烷氧基羰基表示具有碳原子数为1-8的直链或支链或环状烷基的烷氧基羰基，具体例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
氨基甲酰基为氮上可具有碳原子数为1-6的直链或支链或环状烷基的氨基甲酰基，具体例如有氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基、N-哌啶基羰基、N-吗啉基羰基等。
磺酰基是硫原子上可具有碳原子数为1-6的直链或支链或环状烷基的磺酰基，具体例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
芳环表示含有由碳原子构成的单环或双环的芳环，具体例如有苯环、萘环、茚环、芴环等，优选苯环、萘环等。
杂环表示含有由碳和氮、氧、硫等构成的5-7元的1-3个环的杂环，具体例如有吡啶环、二氢吡喃环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、异噻唑环、噻二唑环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吲哚环、异吲哚环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、卟啉环、吡唑并吡啶环、喹啉环、异喹啉环、1，5-二氮杂萘环、喹唑啉环、苯并二氮杂环、咔唑环、二苯并呋喃环等，优选吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环等，更优选吡啶环、嘧啶环、噻吩环等。
脂环表示含有由碳原子构成的单环或双环的脂环，具体例如有环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、萘烷环、降冰片烷环等，优选环己烷环。
杂芳基表示含有由碳和氮、氧、硫等构成的5-7元的1-3个环的杂芳族取代基，具体例如有吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基等，优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基等。
芳氧基是氧原子上具有芳基的芳氧基，其芳基的例子有前述″基”所示的基团。具体例如有苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
杂芳氧基是氧原子上具有杂芳基的杂芳氧基，其杂芳基的例子有前述″2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、2-嘧啶氧基等。
芳基氨基为氮原子上具有芳基的芳基氨基，该芳基的例子有前述″1-萘基氨基、2-萘基氨基等。
芳基乙烯基是1位或2位被芳基取代的乙烯基，其芳基的例子有前述″1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基等。
芳基乙炔基是2位被芳基取代的乙炔基。其芳基的例子有前述″基”所示的基团。具体例如有苯基乙炔基等。
″(I)中记载的取代基取代至少一个或以上，该取代基可以相同也可以不同，取代基的位置和数目任意，并没有特别限定。
本发明中，通式(I)所示的化合物或其可药用的盐在式中优选以下的构成。
R1优选为氢原子、甲基。
R2、R3、R4优选为氢原子、卤原子、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基、氨基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基或者可具有取代基的芳基乙炔基，更优选氢原子、卤原子、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、三氟甲基。
-X-优选-NH-、-NR5-(R5表示低级烷基)、-S-或-CH2-，更优选-NH-或-NMe-。
-Y-优选-NH-、-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的磺酰基)、或者-O-，更优选-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基)，进一步优选-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCF2CF3)-、-N(COCH2Oet)-、-N(COCH2OH)-、-N(COOMe)-或-N(COOEt)-。
-Z-优选-NH-或-CH2-，更优选-CH2-。
-W-优选-NH-、-NR1-(R1表示低级烷基)或者-CH2-，更优选-NH-或-NMe-。
通式(I)的-X-和-Y-可以相同或不同，优选-NH-或-NR5-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的磺酰基)；-Z-优选为-CH2-或-CR6R7-(式中，R6、R7可以相同或不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，优选-W-为-NR1-(式中R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基)。这里，R5中可具有的取代基特别优选羟基、巯基、烷氧基、烷硫基。
环A优选芳环或杂环，更优选苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环，进一步优选苯环。
环B优选可具有取代基的芳环或者可具有取代基的脂环，更优选可具有取代基的苯环或可具有取代基的环己烷环，进一步优选可具有取代基的环己烷环。
环B为可具有取代基的环己烷环时，a和b的碳原子的绝对构型优选为R或S，进一步优选为R。
通式(I)所示化合物例如优选表-1和表-2所记载的化合物，除此之外，还可以例举WO02/44180记载的化合物，如后述表-3记载，这些化合物本身具有高的糖转运活性，可用作糖尿病、糖尿病并发症、高胰岛素血症、糖耐量异常或肥胖症的预防药和/或治疗药。
本发明所使用的通式(I)的化合物中，特别优选以下组合的化合物-X-为-NH-，-Y-为-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCH2Oet)-、-N(COCH2OH)-的任意一个，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-，环A为苯环，环B为可具有取代基的环己烷环。表-1、2中，特别优选化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、98、105、106、129、130、131、132。
表-1
表-1(续)
表-1(续)
表-1(续)
表-2 通式(I)所示的化合物的可药用的盐具体有例如对于为足够酸性的化合物则为其铵盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐等，优选这些)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等，优选这些)、有机碱的盐，例如二环己胺盐、苄星、N-甲基-D-葡聚糖盐、羟胺盐、天冬酰胺或赖氨酸等氨基酸的盐等。对于足够碱性的化合物则有其酸加成盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐，或乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、硫酸单甲酯等有机酸盐等。根据情况，还可以是含水物或水合物。
通式(I)所示的化合物包含全部光学异构体和几何异构体等异构体、水合物、溶剂合物或晶体形态。
通式(I)所示化合物例如可按照WO02/44180记载的制备方法合成。合成得到的本发明的化合物可使用常规方法例如萃取、蒸馏、结晶、柱层析等方法进行纯化。
本发明中，可与通式(I)所示化合物组合使用的药物例如有胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、末端糖化产物生成抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、抗高脂血症药物、食欲抑制剂、脂酶抑制药、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药等1种或2种以上的组合或混合物。
将通式(I)所示的化合物与1种或多种上述药物组合使用时，本发明包括作为单一制剂的同时给药、作为分别不同制剂按照相同或不同给药途径同时给药、以及作为分别不同的制剂按照相同或不同的给药途径有时间间隔地给药等任意的给药形式，通式(I)所示化合物与上述药物组合而成的药物包括如上所述的作为单一制剂的给药形式或将各制剂组合的给药形式。
通过将通式(I)所示的化合物和1种或多种上述药物适当组合使用，可获得上述疾病的预防或治疗上的协同效果或以上的有益的效果。或者与单独使用时相比，可使通式(I)所示化合物的使用量减少，或者可以避免或减轻联合使用的选自上述A组的至少一种药物的副作用。
组合使用的药物的具体化合物或适合处置的疾病如下所述，但本发明的内容并不受它们限制，具体的化合物中包括其单体和/或其它的药理学上可接受的盐。
胰岛素制剂有人胰岛素、来自动物的胰岛素，例如NPH、新肝素混悬液、长效胰岛素、可经肺吸收的胰岛素等。
胰岛素类似物是指由胰岛素衍生的蛋白质或肽，并保持胰岛素作用的物质，例如有赖脯人胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素(Glargine)等。
类胰岛素作用剂是指通过在某种程度上非胰岛素依赖地发挥促进向细胞摄取糖的作用等胰岛素的生理作用，可发挥降血糖作用的胰岛素类似物以外的物质，例如胰岛素受体激酶刺激药物(例如L-783281、TER-17411、CLX-0901、KRX-613等)、钒等。
胰岛素分泌促进剂是指作用于胰脏β细胞，使胰岛素向血液的分泌增加，由此发挥降血糖作用的物质，例如磺酰脲剂(例如甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲(gkuburide)等)、格列奈类(例如那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等)、磺酰脲剂·格列奈类以外的ATP感受性钾通道抑制剂(例如BTS-67-582等)等。
胰岛素抵抗性改善剂是指通过增强胰岛素靶组织中胰岛素的作用来发挥降血糖作用的物质，例如过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ激动剂(例如吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮等格列酮类等的噻唑烷二酮类化合物，或者GI-262570、GW-1929、JTT-501、YM-440等非噻唑烷二酮类化合物等)、PPARγ拮抗剂(例如双酚A二缩水甘油醚、LG-100641等)、PPARα激动剂(氯贝特、苯扎贝特、克利贝特等贝特类化合物，或者非贝特类化合物等)、PPARα/γ激动剂(例如KRP-297等)、类视黄素X受体激动剂(例如LG-100268等)、类视黄素X受体拮抗剂(例如HX531等)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(例如PTP-112等)等。
双胍剂是指通过对肝脏的糖异生抑制作用或对组织的厌氧性糖酵解促进作用或者对末梢细胞的胰岛素抵抗改善作用等，来发挥降血糖作用的物质，例如甲福明、苯乙双胍、丁福明等。
糖异生抑制剂主要是指通过抑制糖异生来发挥降血糖作用，例如胰高血糖素分泌抑制剂(例如M&B 39890A等)、胰高血糖素受体拮抗剂(例如CP-99711、NNC-92-1687、L-168049、BAY27-9955等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂等。
糖吸收抑制剂是指抑制食物中含有的碳水化合物在消化道中的酶消化，抑制或延迟糖被吸收到体内，由此发挥降血糖作用的物质，例如α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)、α-淀粉酶抑制剂(例如AZM-127等)等。
肾糖再吸收抑制剂是指通过抑制肾小管对糖的再吸收来发挥降血糖作用，例如有钠依赖性葡萄糖转运物抑制剂(例如T-1095、根皮苷等)等。
β3肾上腺素受体激动剂是指刺激脂肪中的β3肾上腺素受体，使脂肪酸氧化亢进，消耗能量，由此发挥肥胖症、高胰岛素血症改善作用的物质，例如有CL-316243、TAK-677等。
胰高血糖素样肽-1类似物例如有exendin-4、NN-2211等，胰高血糖素样肽-1受体激动剂例如有AZM-134等，二肽基肽酶IV抑制剂例如有NVP-DPP-728等。胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂以及胰高血糖素样肽-1是通过模仿或增强细胞中胰高血糖素样肽-1的作用来发挥糖尿病改善作用的物质。
醛糖还原酶抑制剂是指处置糖尿病性并发症时优选的药物中，通过抑制醛糖还原酶来使细胞内山梨糖醇降低的物质，其中所述细胞内山梨糖醇因多元醇代谢途径亢进而过量蓄积，所述多元醇在糖尿病性并发症发病的组织中可见，起因于高血糖状态的持续。所述醛糖还原酶抑制剂例如有依帕司他、托瑞司他、非达司他、折那司他等。
末端糖化产物生成抑制剂是指处置糖尿病性并发症时优选的药物中，通过抑制因糖尿病状态中高血糖状态的持续而亢进的末端糖化产物的生成，从而减轻细胞障碍的物质，例如有NNC-39-0028、OPB-9195等。
糖原合成酶激酶-3抑制药例如有SB-216763、CHIR-98014等，糖原磷酸化酶抑制药例如有CP-91149等。
抗高脂血症药例如有羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等)、贝特类药物(例如氯贝特、苯扎贝特、双贝特等)、胆汁酸排泄促进药等。
食欲抑制药例如有西布曲明、马吲哚等，脂酶抑制药例如有奥利司他等。
降血压药例如有血管紧张素转换酶抑制药(例如卡托普利、阿拉普利等)、血管紧张素II受体拮抗药(例如坎地沙坦西酯、缬沙坦等)、钙拮抗药(例如西尼地平、氨氯地平、尼卡地平等)、利尿药(例如三氯噻嗪、螺内酯等)、交感神经阻断药(例如可乐定、利血平等)等。
末梢循环改善药例如有二十碳五烯酸乙酯等。抗氧化剂例如有硫辛酸、普罗布考等。
糖尿病性神经障碍治疗药例如有甲钴胺、盐酸美西律等。
除以上举例之外的降血糖药、抗高脂血症药、减肥药、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药等只要与通式(I)所示化合物组合使用，均包含在本发明中。
上述A组所例举的药物中，优选胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖吸收抑制剂。这里，胰岛素制剂优选NPH，胰岛素分泌促进剂优选磺酰脲剂、格列奈类，胰岛素抵抗性改善剂优选过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ激动剂(其中优选吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮等噻唑烷二酮类化合物)，糖吸收抑制剂优选α-葡萄糖苷酶抑制剂(其中优选阿卡波糖、伏格列波糖)。其中，本发明特别优选胰岛素分泌促进剂和双胍剂，优选格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲等磺酰脲剂，那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等格列奈类，甲福明、苯乙双胍、丁福明等双胍剂。
起因于高血糖的疾病有糖尿病、糖尿病性并发症(例如视网膜病、神经障碍、肾病、溃疡、大血管病)、肥胖症、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢异常、粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、浮肿、高尿酸血症、痛风等。
例如上述通式(I)所示化合物与选自上述A组的至少1种药物组合使用时，在处置糖尿病时，优选与选自胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、食欲抑制剂、脂酶抑制药的至少1种药物组合，进一步优选与选自胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药和糖原磷酸化酶抑制药的至少1种药物组合，最优选与选自胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂和肾糖再吸收抑制剂的至少1种药物组合。这其中特别优选胰岛素、作为磺酰脲剂的格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲，作为格列奈类的那格列奈、瑞格列奈、米格列奈，作为格列酮类的吡格列酮、罗格列酮，作为双胍剂的甲福明、苯乙双胍、丁福明，作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。
同样，上述通式(I)所示化合物与选自上述A组的至少1种药物组合使用时，在处置糖尿病性并发症时，优选与选自胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、末端糖化产物生成抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、抗高脂血症药物、食欲抑制剂、脂酶抑制药、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药的至少1种药物组合，进一步优选与醛糖还原酶抑制剂、末端糖化产物生成抑制剂、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药的至少1种药物组合。
在处置肥胖症时，优选与选自胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、食欲抑制剂和脂酶抑制药的至少1种药物组合，进一步优选与选自β3肾上腺素受体激动剂、食欲抑制剂和脂酶抑制药的至少1种药物组合。
在本发明的上述通式(I)所示化合物与选自上述A组的至少1种药物组合的药物中，其组合方式可以是将两者合并制成单一制剂，也可以分别制成制剂，组成试剂盒，包装在一起；还可以分别包装。通式(I)所示化合物与选自上述A组的至少1种药物的比例与很多因素、例如所需给药量和所使用的药物可接受的载体有关，可在广范围内变化，不管是将两者组合成为单一制剂时，还是分别制成制剂时，相对于1份含量(重量)通式(I)所示的化合物，选自上述A组的至少1种药物(胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物除外)优选为0.01-100左右。与通式(I)所示的化合物组合的药物为胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物时，相对于1份含量(重量)通式(I)所示的化合物为0.1U-500U。本发明的药物可以以起因于高血糖症的疾病、糖尿病、糖尿病性并发症、高胰岛素血症、糖耐量障碍或肥胖症为对象，用于其预防和/或治疗。
将本药物作为单一制剂用于患者时，可以将各成分分别按照上述范围给药。将各有效成分分别制成制剂给药时，可以采用上述比例作为平均比例。
本发明的一个制剂中，优选按照如下比例含有通式(I)所示的化合物为0.01-1000mg，选自A组的药物为0.01-2000mg(为胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物的任意药物时则为0.1U-500U)左右。
使用本发明的药物时，可以是口服给药、静脉内给药、皮下给药或肌内给药。给药量根据需给药的患者的症状、年龄、给药方法而不同，通常上述通式(I)所示的化合物为0.001-1000mg/kg/天，优选1-3000mg/人/天；选自A组的药物为0.001-2000mg(为胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物的任意药物时则为0.01U-1000U)。
本发明的药物可以根据常规方法制成制剂。制剂的形式有注射剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂等，制剂用载体例如有乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬酯酸镁、滑石粉、乙酰基纤维素、砂糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯树胶、黄芪胶、甲基纤维素、卵黄、表面活性剂、砂糖、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖、氯化钠、苯酚、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸氢钠等，根据制剂的形态与本发明的化合物混合使用。
具体给予本发明的化合物时，例如可以将上述用量的表-1或2记载的化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、98、105、106、129、130、131、132的任意化合物与上述适量的胰岛素、格列齐特、格列美脲、格列苯脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、吡格列酮、罗格列酮、甲福明、苯乙双胍、丁福明、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇的任意化合物同时或分别给予。
下面，通过实施例更进一步详细说明本发明。以下实施例用于说明本发明，并不限定本发明。
(参考例1)糖转运活性评价1.大鼠脂肪细胞的获得将6只雄性wistar大鼠(体重150-200g)断头放血，然后切开腹部，摘出合计6g的附睾脂肪组织。将其在6ml含有5％BSA(牛血清白蛋白)的KRH(krebs Ringer一HEPES，组成130mM氯化钠、4.7mM氯化钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1mM氯化钙、25mM HEPES、pH＝7.6)中切细为2mm的方块，加入24mg胶原蛋白酶(I型)，进行约40分钟的消化处理，得到约6ml分离的脂肪细胞。通过更换缓冲液除去胶原酶，然后加入2％BSA/KRH，使其再浮游，得到45ml脂肪细胞悬浮液。
2.糖转运活性评价本发明中的化合物(I)的糖转运活性评价参考文献记载的方法(Annual Review of Biochemistry、55卷、1059页、1986年)。即，将200μl上述脂肪细胞悬浮液分别分注到聚苯乙烯试管中，加入100μl供试品(将10mg/ml二甲基亚砜溶液用KRH稀释)，振荡，然后在37℃培养30分钟。
糖转运活性通过测定单位时间摄取的2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖的量来评价。即，向进行了预培养的脂肪细胞悬浮液中添加2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖(终浓度为0.5μCi/样品)，5分钟后加入细胞松弛素B(终浓度为10μM)，使糖转运停止。倒入邻苯二甲酸二壬基酯，离心，使脂肪细胞和缓冲液分离，通过液体闪烁计数仪测定脂肪细胞层中所含的2-[14C(U)]-脱氧-D-葡萄糖的量，对摄入的糖量进行定量。本评价体系中，具有糖转运增强作用的胰岛素(100mM)与胰岛素未添加组相比，显示7倍左右的增强作用。
表-3表示本发明的化合物(I)在100μg/ml浓度中的糖转运活性评价结果。表中的糖转运活性通过相对于胰岛素(100mM)的增强作用的比例来求出。表中的糖转运活性A是以胰岛素(100mM)的增强作用为100％时，相当于50％增强作用时供试化合物的浓度(EC50μg/ml)求出的。
表-3中的简写符号为No表-1和表-2中的化合物编号、A糖转运活性表-3
(实施例1)使用正常小鼠，与胰岛素分泌促进剂联合使用的效果研究使用上述表-1的化合物编号96，即下述结构式所示的化合物(II)进行研究。该化合物是专利公开公报(WO02/44180)中实施例129所记载的化合物，按照该专利公开公报所记载的方法合成。
使C57BL/6NCrj小鼠(11周龄、雄性)口服100mg/kg化合物(II)，然后立即口服3mg/kg格列齐特。服用后在不同时间由尾静脉采血，测定血糖值。以直至服用后70分钟的血糖变动曲线下面积为指标，与对照组(载体服用组)比较数值的变化量。
100mg/kg化合物(II)和3mg/kg格列齐特联合服用组与3mg/kg格列齐特单独组和100mg/kg化合物(II)单独组相比，显示显著的血糖降低。
(实施例2)使用GK大鼠，与胰岛素分泌促进剂联合使用的效果研究按照实施例1的方法，用表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、98、105、106、129、130、131、132代替化合物(II)，用GK大鼠代替正常大鼠，进行同样的实验。结果，将表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、98、105、106、129、130、131、132化合物与格列齐特联合使用时，与实施例1同样，与单独组相比都显示显著的血糖降低的作用。
(实施例3)使用db/db小鼠，与双胍剂联合使用的效果研究使用上述表-1的化合物编号98，即下述结构式所示的化合物(III)进行研究。该化合物是专利公开公报(WO02/44180)中实施例131所记载的化合物，按照该专利公开公报所记载的方法合成。
使C57BL/KsJ-db小鼠(10周龄、雄性)口服30mg/kg化合物(III)，之后立即口服100mg/kg甲福明。服用后60分钟时由尾静脉采血，测定血糖值。
30mg/kg化合物(II)和100mg/kg甲福明联合服用组与100mg/kg甲福明单独组和30mg/kg化合物(III)单独组相比，显示显著的血糖降低。
(实施例4)使用KK-Ay小鼠，与双胍剂联合使用的效果研究按照实施例3的方法，用表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132代替化合物(III)，用KK-Ay小鼠代替db/db小鼠，进行同样的实验。结果，将表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132化合物与甲福明联合使用时，与实施例3同样，与单独组相比都显示显著的血糖降低的作用。
(实施例5)使用db/db小鼠，与格列酮类联合使用的效果研究(之一)使用C57BL/KsJ-db/dbJcl小鼠，通过有无以10mg/kg/天口服10天吡格列酮，以及有无单次口服化合物(III)，实施口服糖负荷试验。结果，将化合物(III)与吡格列酮组合使用时与单独组相比较，显示显著的血糖下降作用。
(实施例6)使用db/db小鼠，与格列酮类联合使用的效果研究(之二)按照实施例5的方法，使用表-1、2记载的化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132代替化合物(III)进行同样的实验。结果，将表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132化合物与吡格列酮联合使用时，与实施例3同样，与单独组相比都显示显著的血糖降低的作用。
(实施例7)使用db/db小鼠，与胰岛素联合使用的效果研究(之一)按照实施例3的方法，使用0.2U/kg胰岛素代替甲福明进行同样的实验。结果，将化合物(III)与胰岛素联合使用时，与实施例3同样，与单独组相比显示显著的血糖下降作用。
(实施例8)使用db/db小鼠，与胰岛素类联合使用的效果研究(之二)按照实施例7的方法，使用表-1、2记载的化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132代替化合物(IH)进行同样的实验。结果，将表-1、2中化合物编号6、8、62、80、81、88、91、96、105、106、129、130、131、132化合物与胰岛素联合使用时，与实施例3同样，与单独组相比都显示显著的血糖降低的作用。
由上述结果可知本发明对于起因于高血糖症的疾病的治疗有效。即，通过将上述通式(I)所示的化合物与选自上述A组的至少1种药物适当组合，与单独使用通式(I)所示的化合物或其它至少1种药物相比，可得到显著的抗糖尿病作用，因此，本发明可用作糖尿病、糖尿病性并发症、高胰岛素血症、糖代谢异常或肥胖症的预防和/或治疗药物。
将通式(I)所示的化合物与其它至少1种药物组合或混合含有的本发明的糖尿病预防·治疗药可得到以往应用降血糖药所不能得到的抗糖尿病作用，因此本发明对起因于高血糖症的疾病的预防或治疗极为有用。
权利要求
1.药物组合物，该药物组合物是将下述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐与选自下述A组的至少1种药物组合而成的 式中，环A表示芳环、杂环或脂环，R2、R3和R4可以相同也可以不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的苄氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂芳氧基、可具有取代基的芳氨基、可具有取代基的芳基乙烯基、或可具有取代基的芳基乙炔基，环B表示可具有取代基的芳环、可具有取代基的杂环、或可具有取代基的脂环，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，分别独立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-、或-CR8R9-(式中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分别表示碳原子的位置；上述取代基选自卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基；A胰岛素制剂、胰岛素衍生物、类胰岛素作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、末端糖化产物生成抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药、糖原磷酸化酶抑制药、抗高脂血症药物、食欲抑制剂、脂酶抑制药、降血压药、末梢循环改善药、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药。
2.权利要求1的药物组合物，通式(I)中，环A为芳环或杂环，R2、R3、R4为氢原子、卤原子、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基、氨基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、苄氧基、可具有取代基的芳氧基或者可具有取代基的芳基乙炔基，-X-为-NH-、-NR5-(R5表示低级烷基)、-S-或-CH2-，-Y-为-NH-、-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的磺酰基)或-O-，-Z-为-NH-或-CH2-，-W-为-NH-、-NR1-(R1表示低级烷基)或-CH2-；环B为可具有取代基的芳环或可具有取代基的脂环。
3.权利要求2的药物组合物，通式(I)中，环A为苯环、吡啶环、嘧啶环或噻吩环，环B为可具有取代基的苯环或可具有取代基的环己烷环。
4.权利要求3的药物组合物，通式(I)中，R2、R3、R4为氢原子、卤原子、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基或三氟甲基。
5.权利要求3的药物组合物，通式(I)中，-X-为-NH-或-NMe-，-Y-为-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基或可具有取代基的氨基甲酰基)，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-或-NMe-。
6.权利要求4的药物组合物，通式(I)中，-X-为-NH-或-NMe-，-Y-为-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基或可具有取代基的氨基甲酰基)，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-或-NMe-。
7.权利要求6的药物组合物，通式(I)中，-Y-为-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCF2CF3)-、-N(COCH2Oet)-、-N(COCH2OH)-、-N(COOMe)-或-N(COOEt)-。
8.权利要求2的药物组合物，通式(I)中，环A为苯环、-Y-为-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCH2Oet)-或-N(COCH2OH)-，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-，环B为可具有取代基的环己烷环。
9.权利要求1的药物组合物，通式(I)中，环A为苯环，R2、R3、R4为氢原子、卤原子、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基或三氟甲基，-X-为-NH-，-Y-为-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCH2Oet)-或-N(COCH2OH)-，-Z-为-CH2-，-W-为-NH-，环B为可具有取代基的环己烷环。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中A组的选自胰岛素制剂、胰岛素类似物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂和糖吸收抑制剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中A组的药物选自胰岛素制剂、胰岛素类似物、磺酰脲剂、格列奈类、格列酮类、双胍剂和α-葡糖苷酶抑制剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中A组的药物选自胰岛素、格列齐特、格列美脲、格列苯脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、吡格列酮、罗格列酮、甲福明、苯乙双胍、丁福明、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。
13.权利要求10的药物组合物，其中A组的药物为胰岛素分泌促进剂或双胍剂。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，该药物组合物以起因于高血糖症的疾病为对象，以其预防和/或治疗为目的。
15.权利要求1-13中任一项的药物组合物，该药物组合物以糖尿病、糖尿病性并发症、高胰岛素血症、糖耐量障碍或肥胖症为对象，以其预防和/或治疗为目的。
全文摘要
本发明涉及糖尿病、糖尿病性并发症、高胰岛素血症、糖代谢异常或肥胖症的预防和/或治疗药，其特征在于所述药物是将右式所示化合物、其类似物或它们的可药用的盐与降血糖药组合而成。
文档编号A61P3/04GK1771040SQ200480009410
公开日2006年5月10日 申请日期2004年2月6日 优先权日2003年2月7日
发明者池上孝雄, 影山阳子, 饭野幸生, 近藤信雄 申请人:味之素株式会社