使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物的制作方法

专利名称：：使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物的制作方法1.发明领域本发明涉及通过单独给予一种或多种免疫调节化合物或与其它疗法联合来治疗、预防和/或处理癌症以及其它疾病的方法，所述其它疾病包括但不限于与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病。具体地，本发明包括使用药物或其它疗法(如放疗)的特定组合或“鸡尾酒”来治疗这些特定癌症，包括那些对常规疗法无效的癌症。本发明还涉及药物组合物以及用药方案。2.发明背景2.1癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的肿瘤前变化的多步过程，这种变化在某些情况下可以发展成肿瘤。肿瘤性损伤可在同种细胞内发展并提高侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在赘生细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。在医学文献中已经描述过大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率继续升高。因此迫切需要新的治疗癌症的方法和组合物。许多癌症类型与称为血管发生的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导的血管发生有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过补充炎性细胞(具体是巨噬细胞)也可间接诱导血管发生，它们随后释放出血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)。许多其它疾病和病症也与不希望有的血管发生有关或以此为特征。例如，增强的或未受调节的血管发生已经导致了许多疾病和临床症状，包括但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症和增生性玻璃体视网膜病变。因此，控制血管发生或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。2.2治疗癌症的方法目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的赘生细胞(参见例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去肿瘤组织。放疗只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时才有效。放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，Tenth编(McGrawHill，纽约)。经管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用，其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于用于治疗方案的特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂通过与用于特定治疗的药物不同的机制发挥作用。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的其它疾病或症状也难以治疗。然而，一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Nature297307(1982)；Folkman等，Science221719(1983)；和美国专利No.5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提议用于治疗此类疾病和病症。授予D′Amato的美国专利No.5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。仍迫切需要有安全且有效的方法以治疗、预防和处理癌症以及其它疾病和症状，尤其是对标准治疗方法如手术、放疗、化疗和激素疗法无效的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。2.3IMIDSTM已经进行过许多目的在于提供安全有效的用于治疗与TNF-α异常产生有关的疾病的化合物的研究。参见例如Marriott，J.B.等，ExpertOpin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller等，JournalofMedicinalChemistry39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters82669-2674(1998)。一些研究已经关注具有通过LPS刺激PBMC而有效抑制TNF-α产生的能力的一组化合物。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMiDsTM(Celgene公司)或免疫调制药，显示不仅对TNF-α有强抑制作用而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生。LPS诱导的IL6还受免疫调节化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效模拟物(同上)。ImiDTM的具体例子包括但不限于皆授予G.W.Muller等的美国专利No.6,281,230和6,316,471中所述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。3.发明概述本发明包括治疗和预防某种癌症类型，包括原发性癌症和转移性癌症以及常规化疗难以治疗或对其有抗性的癌症的方法。所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明还包括处理某些癌症的方法(例如，防止或延长它们的复发，或延长症状缓解的时间)，该方法包括给予需要这种处理的患者预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的具体方法中，免疫调节化合物是与常规用来治疗、预防或处理癌症的疗法联合给予的。这种传统疗法的例子包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。本发明还包括治疗、处理或预防除癌症之外的与不希望有的血管发生有关或以此为特征疾病和病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的其它方法中，免疫调节化合物是与常规用来治疗、预防或处理与不希望有的血管发生有关或以此为特征疾病或病症的疗法联合给予的。这种传统疗法的例子包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。本发明包括药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒，其中含有免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，以及第二种或额外的活性试剂。该第二种活性试剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。4.附图简述图1比较了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVLIMIDTM)和沙利度胺(thalidomide)在体外研究中抑制多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖的效果。测量不同MM细胞系(MM1S，HsSultan，U266和RPMI-8226)摄取的[3H]-胸苷作为细胞增殖的指示剂。5.发明详述本发明的第一个实施方案包括治疗、处理或预防癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在该实施方案的具体方法中，所述免疫调节化合物是与其它药物(″第二种活性试剂″)或治疗、处理或预防癌症的方法组合给予的。第二种活性试剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体，这里提供了它们的例子)，以及干细胞。在给予免疫调节化合物时可以采用的方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放疗，以及其它目前用于治疗、预防或处理癌症的非药物方法。本发明的另一个实施方案包括治疗、处理或预防除癌症之外的与不希望有的血管发生有关或以此为特征疾病和病症的方法。这些方法包括给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的例子包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传病、变应性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病和潮红(眼角新生血管形成)。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的具体例子包括但不限于宫内膜异位症、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾脏损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血和5q综合征。在该实施方案包含的具体方法中，所述免疫调节化合物是与第二种活性试剂或治疗、处理或预防这种疾病或病症的方法联合给予的。第二种活性试剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体，这里提供了它们的例子)，以及干细胞。在给予免疫调节化合物时可以采用的方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放疗，以及其它目前用于治疗、预防或处理与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和症状的非药物方法。本发明还包括可用于本发明所述方法的药物组合物(例如单一单位剂型)。具体的药物组合物包括本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，以及第二种活性试剂。5.1免疫调节化合物本发明的化合物可通过商业购得或按照这里揭示的专利或专利申请中描述的方法制备。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。用于本发明的化合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、富含某种立体异构体的或立体异构体纯的，和其药学上可接受的盐，溶剂合物、立体异构体、包含物和前药。除非另有说明，术语″溶剂合物″在这里包括本发明化合物的水合物。优选用于本发明的化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白质、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。除非另有说明，术语″免疫调节化合物″和″IMiDsTM″(Celgene公司)在这里包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下所述。TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α负责细胞内不同范围的信号发生事件。TNF-α可在癌症中发挥病理作用。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。此外，不受理论局限，用于本发明的免疫调节化合物也是T细胞的有效共刺激物并能以剂量依赖方式显著增加细胞增殖。相比对CD4+T细胞，本发明的免疫调节化合物对CD8+T细胞亚类有较高的共刺激作用。此外，所述化合物优选具有抗炎特性，并能有效共刺激T细胞。免疫调节化合物的具体例子包括但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美国专利No.5,929,117中所述的那些；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚，如美国专利No.5,874,448和5,955,476中所述的那些；美国专利No.5,798,368中所述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于美国专利No.5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中所述的那些；美国专利No.6,380,239中描述的在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚(例如，4-(4-氨基-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-4-氨甲酰基丁酸)；美国专利No.6,458,810中所述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮(例如，2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基异二氢吲哚-1-酮)；美国专利No.5,698,579和5,877,200中揭示的一类非多肽类环酰胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美国专利No.6,281,230和6,316,471中所述的那些；以及异吲哚-酰亚胺化合物，如2001年10月5日提交的美国专利申请No.09/972,487,2001年12月21日提交的美国专利申请No.10/032,286和国际申请号PCT/US01/50401(国际申请号WO02/059106)中所述的那些。这里提到的各个专利和专利申请纳入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚，如美国专利No.5,635,517中所述，该专利纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚。其它具体的本发明的免疫调节化合物属于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类，如美国专利No.6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，以及国际专利申请PCT/US97/13375(国际申请号WO98/03502)中所述的那些，这些公开在此分别纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中X和Y其中一个是C＝O，且X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；条件是，如果X和Y都是C＝O且(i)R1、R2、R3和R4都是氟或(ii)R1、R2、R3或R4之一是氨基，则R6不是氢。代表性的这类化合物具有下式其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。其它具体的本发明的免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类型，该类型的描述见美国专利申请公开US2003/0096841和US2003/0045552，以及国际申请号PCT/US01/50401(国际申请号WO02/059106)，它们分别在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C8)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或在式II的化合物的其它实施方案中，R1是或其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成烷基或芳基二环。在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异二氢吲哚-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}丙酰胺；N{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。其它具体的本发明的免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类型，该类型的描述见美国专利申请公开US2002/0045643、国际申请WO98/54170和美国专利申请No.6,395,754，它们在此都纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。其它代表性的化合物具有下式其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。其它代表性的化合物具有下式其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或受保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具体例子具有下式其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。最优选的本发明的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请No.5,635,517，在此纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮具有以下化学结构化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构在另一个实施方案中，具体的本发明的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，如2003年9月4日提交的美国临时申请No.60/499,723中描述的形式A、B、C、D、E、F、G和H，该申请在此纳入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是一种未溶剂化的结晶物，可从不含水的溶剂系统获得。形式A的X射线粉末衍射图案在大约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为270℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是一种半水合的结晶物，可用各种溶剂系统制得，该溶剂系统包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X射线粉末衍射图案在大约16、18、22和27度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为268℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是一种半溶剂化的结晶物，可用溶剂(例如但不限于丙酮)制得。形式C的X射线粉末衍射图案在大约15.5和25度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是一种从乙腈和水的混合物中制备的溶剂化的结晶多形体。形式D的X射线粉末衍射图案在大约27和28度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为270℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是一种结晶的二水合物，可通过在水中将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮调成浆液然后在丙酮∶水比例约为9∶1的溶剂系统中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮获得。形式E的X射线粉末衍射图案在大约20、24.5和29度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是一种未溶剂化的结晶物，可将形式E脱水获得。形式F的X射线粉末衍射图案在大约19、19.5和25度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是一种未溶剂化的结晶物，可在溶剂(例如但不限于四氢呋喃(THF))中由浆液形式的B和E获得。形式G的X射线粉末衍射图案在大约21、23和24.5度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为267℃。3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是一种部分水合的结晶物，可通过将形式E暴露于0％相对湿度下获得。形式H的X射线粉末衍射图案在大约15、26和31度2θ处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为269℃。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚，如美国专利No.5,874,448和5,955,476中所述的那些，这两个专利在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4分别氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、或氨基。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利No.5,798,368中所揭示的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚，该专利在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中，R1、R2、R3和R4分别独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利No.6,403,613中所揭示的1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚，该专利在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中Y是氧或H2，R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、烷基或苄基。该化合物的具体的例子具有下式其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。其它代表性的化合物具有下式其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利No.6,380,239中所述的在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚，该专利在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及它的盐。其它代表性的化合物具有下式其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成了手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。其它代表性的化合物具有下式其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成了手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2；以及它的盐。该化合物的具体例子具有下式其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利No.6,458,810中所述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮，该专利在此纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式其中用*表示的碳原子构成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和R3是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代，或-COR4，其中R4是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代。本发明的化合物可通过商业购得或按照这里揭示的专利或专利申请中描述的方法制备。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。除非另有说明，术语″药学上可接受的盐″在这里包括该术语所涉及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、阿波醇酸、庚酸等。天然呈酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用来制备这种酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些形成无毒碱加成盐(即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属的盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐)的碱。合适的有机碱包括但不限于，N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumaine(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。除非另有说明，术语″前药″在这里表示化合物的衍生物，它可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或反应而提供该化合物。前药的例子包括但不限于含有可生物水解部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物，所述可生物水解部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲以及可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药通常可用熟知的方法制备，如Burger′sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，172-178，949-982(ManfredE.Wolff编，第五版，1995)和DesignofProdrugs(H.Bundgaard编，Elselvier，NewYork1985)中所述的方法。除非另有说明，术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″在这里分别表示化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它们1)不会影响化合物的生物活性但可赋予该化合物有益的体内特性，如摄取、作用持续时间或使其发挥作用；或2)是无生物活性的，但在体内可转化生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、特戊酰氧基甲基和特戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(lactonylester)(如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯类和酰氨基烷基酯(如乙酰胺基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺以及聚醚胺。本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，含有等量或不等量本发明具体免疫调节化合物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这些异构体可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。参见例如Jacques，J.等，Enantiomers，RacematesandResolutions(Wiley-Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，TablesofResolviyzgAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel编，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972)。除非另有说明，术语″立体化学纯的″在这里表示含有化合物的一种立体异构体且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物将基本上不含该化合物相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体化学纯的化合物含有大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，再优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明，术语″富含某种立体异构体的″在这里表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。除非另有说明，术语″对映体纯的″在这里表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″富含某种对映异构体的″表示具有一个手性中心的化合物的富含某种立体异构体的组合物。需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果结构的立体化学或结构的一部分用例如黑体或虚线表示，则表示该结构或其部分将包括它所有的立体异构体。5.2第二种活性试剂在本发明的方法和组合物中，免疫调节化合物可与其它药理活性化合物(″第二种活性试剂″)组合。我们认为，某些组合在治疗特定癌症类型以及桌些与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症时将发挥协同作用。免疫调节化合物也可减轻与某些第二种活性试剂有关的不良作用，而某些第二种活性试剂可用来减轻与免疫调节化合物有关的不良作用。一种或多种第二种活性成分或药剂可与免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物。第二种活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。大分子活性试剂的例子包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。活性试剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶(deacetlyase)抑制剂(例如SAHA和LAQ824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)和盐酸埃罗替尼(erlotinibHCL))；HER-2抗体(例如曲妥单抗(Herceptin)和pertuzumab(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如PHA-665752)；单克隆抗体(例如利妥昔单抗(Rituxan)、托西莫单抗(Bexxar)、依决可单抗(Panorex)和G250)；和抗-TNF-α抗体。典型的大分子活性试剂是生物分子，如自然产生的蛋白质或人造蛋白质。对本发明特别有用的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性细胞(poieticcell)体外或体内存活和/或增殖的蛋白质。其它的蛋白质刺激定向红系祖细胞体外或体内分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(″rIL2″)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。可用于本发明的方法和组合物的具体的蛋白质包括但不限于非格司亭，其在美国以商品名Neupogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)；沙莫司亭，其在美国以商品名Leukine出售(Immunex，Seattle，WA)；和重组EPO，其在美国以商品名Epogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)。GM-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.5,391,485、5,393,870和5,229,496的描述制备，所有这些专利在此纳入本文作为参考。G-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的描述制备。所有这些专利在此纳入本文作为参考。本发明包括使用天然蛋白质、自然产生的蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括自然产生的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰的形式)，它们在体内至少具有它们所基于的蛋白质的部分药理活性。突变体的例子包括但不限于含有一个或多个不同于该蛋白质天然产生的形式中相应的残基的氨基酸残基的蛋白质。术语″突变体″还包括缺少其自然产生的形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，如将IgG1或IgG3与蛋白质或感兴趣蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。大分子活性试剂可以以抗癌疫苗的形式给予。例如，分泌细胞因子(如IL-2、G-CSF和GM-CSF)或使细胞因子分泌的疫苗可用于本发明的方法、药物组合物和试剂盒。参见例如，Emens，L.A.等，Curr.OpinionMol.Ther.3(1)77-84(2001)。在本发明的一个实施方案中，所述大分子活性试剂减少、消除或防止与施用免疫调节化合物有关的不良作用。根据具体的免疫调节化合物和被治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于嗜睡困倦和嗜睡、头晕，以及直立性低血压、嗜中性白细胞减少、嗜中性白细胞减少导致的感染、HIV病毒负荷增加、心动过缓、史-约综合征和中毒性表皮坏死松解症和癫痫发作(例如癫痫大发作痉挛)。具体的不良作用是嗜中性白细胞减少。小分子的第二种活性试剂可用于缓解与施用免疫调节化合物有关的不良作用。然而，和某些大分子一样，相信许多小分子当与免疫调节化合物一起(例如之前、之后或同时)施用时能够提供协同作用。小分子的第二种活性试剂的例子包括但不限于抗癌药、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。抗癌药的例子包括但不限于semaxanib；环孢菌素；依那西普；脱氧土霉素；波替单抗(bortezomib)；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸双氢胺蒽醌；安沙可林；阿纳托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；氮杂胞苷；氮替派；固氮霉素；巴马司他；苄替派；比卡鲁胺；盐酸比山群；甲碘酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔；苯丁酸氮芥；西罗里霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸髓细胞性白血病；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；紫杉萜；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；苯环丙炔酯；双环氧哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；磷雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊甙；磷酸依托泊甙；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟脲；盐酸伊达比星；异磷酰胺；依莫佛新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；环己亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；丝裂红素；丝裂吉菌素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；噻氨酯哒唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；加帕酶；佩利霉素；溴新斯的明；硫酸匹来霉素；过磷酰胺；溴丙哌嗪；嗪消安；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；异戊烯腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司丁；辛曲秦；斯帕磷酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；顺螺铂；链黑菌素；链唑霉；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；泰素帝；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；和盐酸佐柔比星。其它抗癌药包括但不限于20-表-1，25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗药；六甲蜜胺；氨莫司汀；磺胺异唑(amidox)；阿米斯丁；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿纳托唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗药D；拮抗药G；安雷利克斯；抗-背侧形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌物质；雌激素对抗剂；抗癌肽类；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调质；凋亡调节物；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗药；benzochlorins；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；betaalethine；betaclamycinB；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替钛；buthioninesulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧氨基三唑(carboxyamidotriazole)；CaRestM3；CARN700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；chloroquinoxalinesulfonamide；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycinA衍生物；curacinA；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基降甾烷；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉酚，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他奇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决可单抗；依洛尼塞；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；磷雌氮芥类似物；雌激素激动药；雌激素拮抗药；依他硝唑；磷酸依托泊甙；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那司提；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替目丁；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷光苷肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃蒽酮；伊班膦酸；去甲氧正定霉素；碘昔芬；伊决孟酮；依莫佛新；伊洛马司他；imatinib(例如Gleevec)，咪喹莫特；免疫促进肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动药；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；三醋酸层状素；兰乐肽；leinamycin；来诺拉提；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白细胞抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；细胞溶解肽；美坦新；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；艾比特思(Erbitux)，人绒促性素；单磷酸类脂A+分支杆菌(myobacterium)细胞壁sk；莫哌达醇；芥子抗癌药；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；氧化亚氮调质；氧化亚氮抗氧剂；nitrullyn；奥利默森(Genasense)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；软酯酰根胆酸；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(Parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏乙醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调质；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗药；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186(rheniumRe186etidronate)；根霉素；核酶；RII维胺酯；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytolA；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycinD；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin1；角鲨胺；stipiamide；基质分解素抑制剂；sulfinosine；舒血管肠肽强效拮抗药；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊甙；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动药；thynotrinan；促甲状腺激素；茜草紫(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗药；伐普肽；variolinB；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。具体的第二种活性试剂包括但不限于2-甲氧雌二醇、端粒素(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物(例如TRAIL)、抑制素、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森(Genasense)、利昔单抗(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊甙、环磷酰胺、Temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、紫杉酚、泰素帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、PEG化干扰素α(例如、PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、多柔比星脂质体、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化砷、长春新碱、阿霉素(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌氮芥磷酸钠(Emcyt)、舒林酸和依托泊甙。5.3治疗和预防方法本发明的方法包括治疗、预防和/或处理各种类型的癌症和与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。除非另有说明，术语″治疗″在这里指在特定疾病或病症的症状发生之后施用本发明的化合物或其它活性试剂。除非另有说明，术语″预防″在这里指在症状发生之前给药，尤其是给予有患癌症以及其它与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症风险的患者。术语″预防″包括抑制特定疾病或病症的症状。有癌症和与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症家族史的患者是预防性治疗的优选候选人。除非另有说明，术语″处理″在这里包括预防特定疾病或病症在曾经患病的患者中复发，和/或延长已经患有这种疾病或病症的患者症状减轻的时间。术语″癌症″在这里包括但不限于实体瘤和血液出现的肿瘤。术语″癌症″指皮肤组织、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨骼或血液、脑、乳腺、宫颈、胸、结肠、子宫内膜(endrometrium)、食道、眼、头、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、咽和子宫的癌症。特定的癌症包括但不限于进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局限性黑色素瘤、包括但不限于眼黑色素瘤)、恶性间皮瘤、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的(unrescectable)肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在一具体实施方案中，所述癌症是转移性的。在另一个实施方案中，所述癌症是化疗或放疗难以治疗或对其有抗性的；尤其是沙利度胺难以治疗的。当提及癌症之外的疾病和症状时，术语″与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症″、″与不希望有的血管发生有关的疾病和病症″和″以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症″在这里是指由不希望有的、不需要的或不受控制的血管发生造成、介导或参与的疾病、病症和症状，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、遗传病、变应性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病和视网膜新生血管性疾病。这种与不希望有的血管发生有关的疾病和病症的例子包括但不限于宫内膜异位症、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾脏损伤、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、斯耶格伦病、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、血管闭塞、动脉闭塞、颈动脉梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、黑奇特病、视网膜炎、脉络膜炎、眼假组织胞浆菌病综合征、贝斯特病、斯塔加特病(Stargartsdisease)、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、潮红、结节病、硬化、soriatis、银屑病、原发性硬化性胆管炎、直肠炎、原发性胆汁srosis、特发性肺纤维变性、酒精性肝炎、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血、5q综合征，以及由猫免疫缺陷病毒、马传染性贫血病病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、梅迪病毒或慢病毒造成的兽医病症。在本发明的具体实施方案中，与不希望有的血管发生有关的疾病和病症不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水肿、内毒素介导的感染性休克、急性病毒学心肌炎、心脏同种异体移植物排斥、心肌梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性炎性肺疾病、皮炎、囊性纤维化病、感染性休克、败血病、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、类风湿性脊椎炎、骨质疏松、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythrematosus)、麻风中发生的麻风结节性红斑、辐射损伤、哮喘、高氧肺泡损伤(hyperoxicalveolarinjury)、疟疾、分枝杆菌感染和HIV造成的机会性感染。本发明包括治疗已经对癌症或与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症进行治疗但对标准疗法无反应的患者以及那些之前未经治疗的患者的方法。本发明还包括治疗任何年龄患者的方法，但一些疾病或病症在某些年龄组中是更加常见的。本发明还包括治疗已接受组织层面的治疗疾病或症状的手术的患者以及那些未接受手术的患者的方法。由于患有癌症和以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症的患者有不同的临床表现和多种临床结果，所以给予患者的治疗可以根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师无需过度实验即可容易确定具体的第二种试剂、手术类型以及可有效用于治疗个体癌症和其它疾病或病症患者的基于非药物的标准疗法的类型。本发明所包含的方法包括给予患有或可能患有癌症或由不希望有的血管发生介导的疾病或病症的患者(例如，人)一种或多种本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可以单剂量或分开的日剂量口服给予，其量约为0.10-150mg/天。在一具体的实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮可以每天约0.1-1mg或隔天约0.1-5mg的量给予。在一优选的实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮可以每天约1-25mg或隔天约10-50mg的量给予。在一具体实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮可以每天约1、2或5mg的量给予多发性骨髓瘤复发患者。在一具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮一开始可以1mg/天的量给予，然后每周升高剂量至10、20、25、30和50mg/天。在一具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以高达约30mg/天的量给予实体瘤患者。在一具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以高达约40mg/天的量给予胶质瘤患者。在一具体实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮可以每天约0.1-1mg或隔天约0.1-5mg的量给予患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的患者，所述疾病和病症包括但不限于内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血和5q综合征。在另一具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮可以每天约1-25mg或隔天约10-50mg的量给予患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的患者，所述疾病和病症包括但不限于内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血和5q综合征。5.3.1与第二种活性试剂联合治疗本发明的具体方法包括与一种或多种第二种活性试剂联合，和/或与放疗、输血或手术联合给予本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的免疫调节化合物的例子揭示在本文中(参见例如5.1节)。第二种活性试剂的例子也揭示在本文中(参见例如5.2节)。给患者施用免疫调节化合物和第二种活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血管之前不会分解)和被治疗的疾病。本发明免疫调节化合物的优选给药途径是口服。给予第二种活性试剂或本发明成分的优选途径是本领域的一般技术人员已知的。参见例如，Playsicians′DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。在本发明的一个实施方案中，所述第二种活性试剂是以约1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的量每天一次或每天两次静脉内或皮下给予的。第二种活性试剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或处理的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及本发明的免疫调节化合物和任何同时给予患者的可选其它活性试剂的量。在一具体实施方案中，所述第二种活性试剂是奥利默森(Genasense)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰素帝、伊立替康、氮烯咪胺、反式维A酸、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨，或它们的组合。在一具体实施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO在一4或6周的循环内通过皮下给药约5天，其剂量为约1-750mg/m2/天，优选剂量为约25-500mg/m2/天，更优选剂量为约50-250mg/m2/天，最优选剂量为约50-200mg/m2/天。在某些实施方案中，GM-CSF可以约60-500mcg/m2的量用至少2小时静脉内给予，或以约5-12mcg/m2/天的量皮下给予。在一具体实施方案中，G-CSF可以最初约1mcg/kg/天的量皮下给予，并且可根据总粒细胞计数的上升调节剂量。可以约300(对于较小患者)或480mcg的量皮下施用G-CSF的维持量。在某些实施方案中，EPO可以每周三次10,000单位的量皮下给予。在另一个实施方案中，免疫调节化合物可以以约0.1mg-150mg/天的量单独给予或与第二种活性试剂联合给予转移性黑色素瘤(局限性黑色素瘤，包括但不限于眼黑色素瘤)患者。一实施方案中，剂量约为1-25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和约200-1,000mg/m2/天的氮烯咪胺被给予转移性或局限性黑色素瘤患者。在另一个实施方案中，剂量约为1-25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和替莫唑胺被给予转移性或局限性黑色素瘤患者。在另一个实施方案中，以约1-25mg/天的量给予转移性或局限性黑色素瘤患者3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述患者的疾病已在氮烯咪胺，IL-2和/或IFN的治疗下发展。在一具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约15mg/天一天两次或约30mg/天一天四次的量与地塞米松联合给予复发性或难治性多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与美法仑和地塞米松联合给予淀粉样变性病患者的。在一具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物可以与类固醇一起给予淀粉样变性病患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与吉西他滨和顺铂联合给予局部进行性或转移性移性细胞膀胱癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与以下第二种活性成分联合给予的替莫唑胺，给予复发性或进行性脑瘤或复发性成神经细胞瘤患者；塞来昔布、依托泊甙和环磷酰胺，给予复发性或进行性CNS癌患者；temodar，给予复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者；伊立替康，给予复发性成胶质细胞瘤患者；卡铂，给予脑干胶质瘤患者；丙卡巴肼，给予进行性恶性胶质瘤患者；环磷酰胺，给予预后不良性恶性脑瘤、新诊断的或复发性多形性成胶质细胞瘤患者；Gliadel，给予高度复发性恶性胶质瘤患者；替莫唑胺和他莫昔芬，给予间变性星形细胞瘤患者；或托泊替康，给予胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或退变型少树突胶质瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与氨甲喋呤和环磷酰胺联合给予转移性乳腺癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与替莫唑胺联合给予神经内分泌瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与吉西他滨联合给予复发性或转移性头或颈癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与吉西他滨联合给予胰腺癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与Arisa、紫杉酚和/或泰素帝联合给予结肠癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与卡培他滨联合给予难治性结肠直肠癌患者或在首次治疗中失败或在结肠癌或结肠直肠癌治疗中表现差的患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合给予杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌患者或给予曾经就转移性结肠直肠癌进行治疗的患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11联合给予难治性结肠直肠癌患者的。在另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物是与卡培他滨和伊立替康联合给予难治性结肠直肠癌患者或给予不能切除的或转移性结肠直肠癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是单独给予或与干扰素α或卡培他滨联合给予不能切除的或转移性肝细胞癌患者；或与顺铂和噻替派联合给予原发性或转移性肝癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与PEG化的干扰素α联合给予卡波西肉瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与氟达拉滨、卡铂和/或托泊替康联合给予难治性或或复发性或高危急性髓细胞性白血病患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与柔红霉素脂质体、托泊替康和/或阿糖胞苷联合给予恶化的karotype急性成髓细胞性白血病患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与吉西他滨和伊立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。一实施方案中，免疫调节化合物是与卡铂和伊立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。一实施方案中，免疫调节化合物是与多西他赛一起给予以用碳/VP16和放射疗法治疗过的非小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与卡铂和/或泰素帝联合或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放疗联合给予非小细胞肺癌患者的。在一具体实施方案中，免疫调节化合物是与泰素帝联合给予IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物是与奥利默森(Genasense)联合给予小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是单独或与第二种活性成分(如长春碱或氟达拉滨)联合给予各种类型的淋巴瘤患者的，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低级滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与泰素帝、IL-2、IFN、GM-CSF和/或氮烯咪胺联合给予各种类型和阶段的黑色素瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是单独或与长春瑞滨联合给予恶性间皮瘤患者或具有腹膜植入物的IIIB期非小细胞肺癌患者或恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、克拉霉素制剂、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、塞来昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、长春新碱或它们的组合联合给予各种类型或阶段的多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与阿霉素(Doxil)、长春新碱和/或地塞米松(Decadron)联合给予复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与紫杉酚、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫衫醇、地塞米松或它们的组合联合给予各种类型或阶段的卵巢癌症(如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌)患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康+吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰素帝、更昔洛韦、紫衫醇、阿霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt或它们的组合联合给予各种类型或阶段的前列腺癌患者的。在另一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮是与泰素帝一起给予前列腺癌患者的。在另一个实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮是与GM-CSF一起给予前列腺癌患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex或它们的组合联合给予各种类型或阶段的肾细胞癌患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与IFN、COX-2抑制剂(如Celebrex)和/或舒林酸联合给予各种类型或阶段的妇科癌症、子宫癌或或软组织肉瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与celebrex、依托泊甙、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合联合给予各种类型或阶段的实体瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是与celebrex、依托泊甙、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合联合给予硬皮病或皮肤脉管炎患者的。本发明还包括增加可安全有效地给予患者的抗癌药或抗癌剂的剂量的方法，所述方法包括给予患者(例如人)本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂合物、包含物、水合物或前药。可从这种方法中受益的患者是遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠的特定癌症的抗癌药或它们的组合有关的不良作用的患者。给予本发明的免疫调节化合物将缓解或降低严重到要限制抗癌药用量的不良作用。一实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在与给予患者一种抗癌药有关的不良作用出现之前、过程中或之后以约0.1-150mg，优选约1-50mg，更优选约2-25mg的剂量口服每日给予。在一具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物是与特定试剂如肝素、阿斯匹林、香豆定或G-CSF联合给予的，以避免与所述抗癌药有关的不良作用，所述不良作用包括但不限于中性白细胞减少或血细胞减少。一实施方案中，本发明的免疫调节化合物可与包括但不限于抗癌药、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇的其它活性成分联合给予患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的患者。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或处理癌症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗或其它基于目前用来治疗、预防或处理癌症的疗法的非药物方法。联合使用本发明的免疫调节化合物和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为本发明的免疫调节化合物当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或处理与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗、或其它基于目前用来治疗、预防或处理与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的疗法的非药物方法。联合使用本发明的免疫调节化合物和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为本发明的免疫调节化合物当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。如本文其它地方的论述，本发明包括一种减轻、治疗和/或预防与包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法的常规疗法有关的不良作用或不希望有的作用。一种或多种本发明的免疫调节化合物和其它活性成分可在与常规疗法有关的不良作用发生之前、过程中或之后给予患者。一实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在使用常规疗法之前、过程中或之后以约0.1-150mg，优选约1-25mg，更优选约2-10mg的量口服每日单独给予，或与这里揭示的第二种活性试剂(参见例如5.2节)联合给予。在该方法的一具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物和多西他赛被给予已经用碳/VP16和放疗治疗过的非小细胞肺癌患者。5.3.2与移植疗法联用本发明的化合物可用来降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本发明包括治疗、预防和/或处理癌症的方法，所述方法包括与移植疗法联合给予本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。如本领域的普通技术人员所公知，癌症的治疗通常是以该疾病的阶段和机制为基础。例如，随着癌症某些阶段出现的不可避免的白血病转化，可能必须进行外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植。联合使用本发明的免疫调节化合物和移植疗法可提供独特且意想不到的协同作用。具体地说，当与移植疗法一起用于癌症患者时，本发明的免疫调节化合物显示出免疫调节活性，这种活性可提供累加效应或协同效应。本发明的免疫调节化合物可与移植疗法联用以减轻与侵入性移植过程和GVHD风险有关的并发症。本发明包括治疗、预防和/或处理癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如，人)本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。适合用于本发明方法的干细胞的例子揭示在2003年4月11日由R.Hariri等提交的美国专利申请10/411,655中，该专利在此全文纳入本文作为参考。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或处理与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如，人)本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。该方法的一实施方案中，本发明的免疫调节化合物是在自体外周血祖细胞移植之前、过程中或之后给予多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是在干细胞移植之后给予复发性多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物和泼尼松被作为维持疗法在自体干细胞移植之后给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物和地塞米松被作为降低移植后风险的补救疗法给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物和地塞米松被作为维持疗法在自体骨髓移植之后给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物是在给予高剂量美法仑和自体干细胞移植之后给予化疗敏感性多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，免疫调节化合物和PEGINTRO-A被作为维持疗法在CD34选择的自体外周干细胞移植之后给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，免疫调节化合物与移植后强力化疗一起给予新诊断的多发性骨髓瘤患者以评价抗-血管发生。在另一个实施方案中，免疫调节化合物和地塞米松被作为维持疗法在DCEP强化之后随高剂量美法仑和外周血干细胞移植治疗给予65岁或更年长的多发性骨髓瘤患者。5.3.3循环疗法桌些实施方案中，本发明的预防或治疗剂循环地给予患者。循环疗法包括给予一段时间活性试剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。因此，在本发明的一个特定实施方案中，本发明的免疫调节化合物在4-6周的循环中以单剂量或分别剂量每日给予，循环中停药约1周或2周。本发明还允许增加给药周期的频率、数量和长度。因此，本发明的另一特定实施方案包括给予更多轮本发明的免疫调节化合物，所述轮数高于单独给药的典型轮数。再在本发明的另一特定实施方案中，本发明的免疫调节化合物以更高的轮次数给药，该轮次数在未给予第二种活性成分的患者中通常会造成剂量限制毒性。一实施方案中，本发明的免疫调节化合物以约0.1-150mg/天的剂量每日连续施用3周或4周，然后停止1或2周。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮优选每日连续施用，且初次剂量为0.1-5mg/天，以(每周)1-10mg/天升高剂量直至50mg/天的最大剂量，只要该疗法可被耐受。在一具体实施方案中，在一4或6周的循环中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1、5、10或25mg/天的量，优选以约10mg/天的量给予3-4周，然后停止1周或2周。在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物和第二种活性成分是通过口服给予的，并在一4-6周的循环中在第二种活性成分之前30-60分钟给予本发明的免疫调节化合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物与第二种活性成分的组合每个循环通过静脉灌输超过约90分钟给予。在一具体实施方案中，一个循环包括每日约1-25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和约50-200mg/m2/天的第二种活性成分，施用3-4周，然后停药1或2周。在另一具体实施方案中，每个循环包括约5-10mg/天的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和约50-200mg/m2/天的第二种活性成分，施用3-4周，然后停药1或2周。给予患者联合治疗的循环数目通常约为1-24轮，更通常约为2-16轮，再通常约为4-3轮。5.4药物组合物和剂型药物组合物可以以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含这里所述的活性成分(例如，免疫调节化合物和第二种活性试剂)。任选的第二种或额外的活性成分的例子在本文中揭示(参见例如5.2节)。本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或制成粘膜)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可重配以提供适合肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含的一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢速治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域的技术人员容易了解的。参见例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中提供。某一特定赋形剂是否适合含在一种药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语″无乳糖″在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖的组合物含有药学上可相容且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的，作为一种模拟长期储存的方式以测定制剂的时间性特征，如保存期或稳定性。参见例如，JensT.Carstensen，DrugStabilityPrinciples&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。含有蔗糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型如果在制造、包装和/或储存过程中实质性地接触了水分和/或湿气，则优选是无水的。无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。像赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分类型的量可根据各种因素而变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为0.10-150mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。典型的剂型含有含量约为0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型含有含量为1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的第二种活性成分。当然，抗癌药的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或处理的癌症类型以及本发明的免疫调节化合物和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。5.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员熟知的制药方法来制造。通常可参见Remington′sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。本发明的典型口服剂型是按照常规药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、调味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。片剂和胶囊由于易于分散是最优选的口服单位剂型，此时可使用固体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、细分固体载体或这两者充分均匀混合，如果有必要然后将产物制成所需形状来制造的。例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选地与赋形剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208，2906，2910)、微晶纤维素，以及它们的混合。微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。适合用于这里所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料章药物组合物或剂型的重量百分比通常约为50-99。崩解剂用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变用于本发明固体口服剂型的活性成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可有本领域的一般技术人员方便确定。典型的药物组合物含有约0.5-15重量百分比，优选约1-5重量百分比的崩解剂。可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的W.R.GraceCo.制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由得克萨斯州普莱诺的DegussaCo.销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的CabotCo.出售的热解二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到1％。本发明的固体口服剂型优选含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。5.4.2延迟释放剂型本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的普通技术人员熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些No.3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别在此纳入本文作为参考。这种剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的组合来提供可变比例的所需释放曲线。本领域的普通技术人员已知的合适的控制制剂包括这里所述的那些，并可方便地选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控制释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。所有控制释放药物产品的一个共同目的是使其药物疗效优于其不可控制的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制品能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括药物活性增加、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可用来影响起效时间或其它特性，例如药物是血液水平，因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以替换代谢了并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件或化合物。5.4.3肠胃外剂型肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之前灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、将溶解或悬浮于药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。可用于本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域的普通技术人员熟知的。其例子包括但不限于USP规定的注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。本文所披露的提高一种或多种活性成分溶解度的化合物也可掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利No.5,134,127，该专利在此纳入本文作为参考。5.4.4局部和粘膜剂型本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；以及IntroductiontoPharmaceuticalDoseForms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可被制成漱口药或口腔凝胶。可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域的普通技术人员所熟知的，并取决于所给药物组合物或剂型将施用的特定组织。基于该事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，和其混合以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)。可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的输送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进输送。可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物以有利的改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而促进输送。在这点上，硬脂酸盐可作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性试剂，以及作为输送增强剂或渗透增强剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物来调节所得组合物的特性。5.4.5试剂盒通常，本发明的活性成分优选不在同时或通过相同给药途径向患者给药。因此，本发明包括试剂盒，执业医师在使用这种试剂盒时能够简单地将适当量的活性成分给予患者。典型的本发明的试剂盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、前药或包含物的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分，如奥利默森(Genasense)、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、氮烯咪胺、伊立替康、泰素帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸、13顺-维A酸，或其药理活性突变体或衍生物或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如5.2节)。本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。本发明的试剂盒还可包含供移植的细胞或血液以及药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的载体。例如，如果活性成分是以必须重建以便肠胃外给药的固体形式提供，那么该试剂盒可包含装有合适载体的密封容器，其中所述活性成分可溶于这种载体中而形成适合肠胃外给药的不含微粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于USP规定的注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。6.实施例下面的非限制性实施例例举了本发明的一些实施方案。6.1调节细胞因子产生已经进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的免疫调节化合物在人类对象中的临床评价。除非另有说明，这些研究是按照国际上认可的研究设计指导方针进行的，并符合药品安全性试验规范(GoodLaboratoryPractice，GLP)的要求。在体外研究了4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮、3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和沙利度胺在LPS刺激人PBMC和人全血之后对TNF-α产生的抑制作用(Muller等，BioorgMed.Clzem.Lett.91625-1630，1999)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-α产生的IC50值分别为约24nM(6.55ng/mL)和约25nM(6.83ng/mL)。体外研究显示，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理活性曲线与沙利度胺类似，但至少要强200倍。体外研究还证实，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮对于MMJS和HsSultan细胞增殖的50％抑制浓度为2.73-27.3ng/mL(0.01-0.1μM)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-α产生的IC50值分别为约100nM(25.9ng/mL)和约480nM(103.6ng/mL)。相反，沙利度胺在LPS刺激PBMC之后抑制TNF-α产生的IC50值为约194μM(50.2μg/mL)。体外研究显示，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理活性曲线与沙利度胺类似，但要强50-2000倍。还显示，该化合物在通过T细胞受体(TCR)激活作用初步诱导之后刺激T细胞增殖上比沙利度胺强约50-100倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在TCR活化PBMC(IL-2)或T细胞(IFN-γ)之后在增加IL-2和IFN-γ产生上也比沙利度胺强约50-100倍。此外，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮显示出对LPS刺激的通过PBMC产生促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的剂量依赖性抑制，但它增加抗炎细胞因子IL-10的产生。6.2MM细胞增殖的抑制在体外研究中比较了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和沙利度胺对MM细胞系增殖的作用。测量不同MM细胞系(MM.1S、HsSultan、U266和RPMI-8226)摄入的[3H]-胸苷作为细胞增殖的指示剂。细胞在存在化合物的情况下培育48小时；培养期中[3H]-胸苷存在至少8小时。加入到MM.1S和HsSultan细胞中而导致细胞增殖50％抑制的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的浓度分别为0.4μm和1μm。相反，加入高达100μm的沙利度胺到MM.1S和HsSultan细胞中分别仅导致细胞增殖15％和20％抑制。结果概括在图1中。6.3毒理学研究在麻醉的狗中研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对心血管和呼吸功能的影响。使用两组比格尔犬(2/性别/组)。一组仅接受三种剂量的载体，而另一组接受三种上升剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有案例中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或载体的剂量是通过颈静脉灌输连续给予的，间隔至少为30分钟。与载体组相比，所有剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮导致的心血管和呼吸的变化都最小。统计学上有意义的载体组和治疗组之间的差异唯有施用低剂量3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮后动脉血压的微小上升(从94mmHg到101mmHg)。这种效应持续约15分钟且在较高剂量时未观察到。大腿血流、呼吸参数和校正Qtc间隔的偏差在对照组和治疗组都是常见的，并被认为与治疗无关。6.4在患者中采用循环疗法在一具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物是循环给予癌症患者的。循环疗法包括给予第一种药剂一段时间，然后停药一段时间，再重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。在一具体实施方案中，在一约4-6周的循环中给予预防或治疗剂，约每天一次或两次。一个周期可包括给予一种治疗或预防剂3-4周，并停药至少1周或2周。采用的循环数目通常约为1-24轮，更通常约为2-16轮，再通常约为4-8轮。例如，在一4周的循环中，在第1天开始给予25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在第22天停止给予化合物1周。在第29天，开始给予25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。6.5在患者中进行的临床研究6.5.1复发性多发性骨髓瘤的治疗给复发性/难治性多发性骨髓瘤患者施用4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。研究按照临床试验规范进行。患者至少18岁，已诊断出患有多发性骨髓瘤(血清和/或尿中有病变蛋白)，并在至少两个治疗循环后认为是难治的，或在两个治疗循环后复发。按照西南肿瘤学组织(SouthwestOncologyGroup，SWOG)的标准，进行性疾病患者在以前的方案中被认为是难治的。症状缓解后复发定义为M成分从基线水平升高25％以上；已经消失的M病变蛋白重新出现；或在放射照片上识别出溶解性骨损伤的大小和数量增加。患者之前可能用沙利度胺治疗过，但它们无法耐受这种治疗。所有患者的Zubrod体力状态为0-2。以1、2、5或10mg/天的剂量给予患者4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮至多4周；每个剂量水平一开始有3名患者。每天早上几乎同时进行给药；所有剂量都是在禁食状态(不进食或给药前后至少2个小时不进食)进行的。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮剂量以升高方式给予，这样第一组中的患者接受最低剂量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(1mg/天)，只有当目前的剂量被证明是安全且可耐受时才升高到下一个较高剂量水平。如果三名患者中有一人在任何剂量水平都出现剂量限制毒性(DLT)，则在该剂量补充三名新的患者。如果额外的三名患者均未出现DLT，则升高到下一剂量水平；以类似方式升高剂量，直到确定MTD或达到最大日剂量(10mg/天)。然而，如果额外的三名患者中有一人出现DLT，则达到MTD。如果额外的三名患者中有两人或更多人出现DLT，则认为已经超过MTD，同时在该剂量水平补充三名新的患者来证实MTD。一旦确认MTD，在该剂量水平补充四名新的患者，这样在MTD就总共有10名患者被治疗。按照以下取样计划在第1和28天采集血样以进行药代动力学参数分析给药前，给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小时。每周收集额外的血样以确定4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的水平。按照以下时间段收集全尿给药后0-4、4-8、8-12和12-24小时。通过监控不良事件、生命体征、ECG、临床实验评估(血液化学、血液学、淋巴细胞表型和尿分析)以及研究中特定时间的体格检查来评估安全性。给多发性骨髓瘤患者施用单剂量和多剂量4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮后得到的中间药代动力学分析结果列在下面的表1和2中。这些数据显示，所有剂量水平的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮在复发性多发性骨髓瘤患者中都被稳定吸收。最大血浆浓度出现在第1天给药后2.5-2.8小时和第4周给药后3-4小时的中值数Tmax。在所有剂量，血浆浓度都以单峰方式在达到Cmax后降低。排除相的开始分别出现在第1天和第4周给药后3-10小时。这些数据还显示，给药4周后，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮较小程度累积(是指Cmax和AUC(0-r)的累积率分别为约1.02-1.52和约0.94-1.62)。AUC(0-r)和Cmax值的增加与剂量增加几乎成正比。高出5倍的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮剂量使Cmax在第1天和第4周分别增加3.2倍和2.2倍。类似地，剂量增加5倍使AUC(0-r)在第1天和第4周分别增加3.6倍和2.3倍。表1复发性多发性骨髓瘤患者中ActimidTM的药代动力学参数t＝24小时，N/A＝不可用表2多次口服给药(1、2和5mg/天)后复发性多发性骨髓瘤患者中的ActimidTM药代动力学参数t＝24小时，N/A＝不可用，N*＝3患者6.5.2复发性多发性骨髓瘤的治疗对3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮进行两阶段1临床研究以确定难治性或复发性多发性骨髓瘤患者的最大耐受剂量。这些研究还确定了当口服施用最多4周升高剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮时，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全特性。患者以5mg/天开始3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治疗，随后升高至10、25和50mg/天。募集患者按照其指定剂量治疗28天，对于那些未显示疾病进展或出现剂量依赖毒性(DLT)的患者可选择延长治疗。在每次就诊时对患者的不良事件进行评估，并按照国立癌症研究所(NCI)的通用毒性标准对这些事件的严重性进行分级。如果患者出现DLT(3级或更高级别的非血液毒性或4级血液毒性)则终止治疗。该研究募集了27名患者。所有患者都患有复发性多发性骨髓瘤并有18人(72％)用补救疗法难以治疗。在这些患者中，15人之前进行过自体干细胞移植，并有16名患者之前接受过沙利度胺治疗。先前疗法的中值数为3(范围为2-6)。在第1和28天收集血样和尿样以分析药代动力学参数。按照以下取样计划收集血样给药前，给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小时。此外，每周收集额外的血样以确定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的水平。按照以下时间段收集全尿给药后0-4、4-8、8-12和12-24小时。通过量化收集的血浆和24小时尿中的M-蛋白(通过免疫电泳)、肌酸酐清除率以及筛选、基线、第2和4周和之后每月(或终止早期)的24小时蛋白质计算来评估治疗效果。根据最佳反应标准，如果患者的病变蛋白血清浓度或24小时尿蛋白分泌下降到下一较低水平，还需在第3、6和12个月进行骨髓穿刺和/或组织活检。28天治疗的初步结果总结如下。基于这两个研究的初步药代动力学分析证实，AUC和Cmax值在给予多发性骨髓瘤患者单剂量和多剂量后随剂量适当增加(如在健康志愿者中所见到的)。此外，给予相同剂量3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮后比较单剂量AUC(0-∞)和多剂量AUC(0-r)，没有证据显示多次给药有积累。与在健康志愿者中进行的研究类似，观察到双峰。相比健康男性志愿者，多发性骨髓瘤患者的Cmax和AUC值略高，而多发性骨髓瘤患者的清除率低于健康志愿者，这与他们较弱的肾功能相符(皆为他们年龄增大和疾病的结果)。最后，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在患者体内的半衰期短于健康志愿者(平均为8小时，最高达17小时)。在该研究中，第一组的3名患者以5mg/天治疗28天，为出现任何剂量限制毒性(DLT)。第二组的3名患者随后继续以10mg/天治疗。给予10mg/天3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的第二组中的患者也良好耐受。6.5.3实体瘤的治疗在各种类型的实体瘤患者内用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮进行研究，其中包括转移性黑色素瘤(13)、胰腺癌(2)、未明原发性类癌(1)，肾癌(1)、乳腺癌(1)和NSCLC(2)。患者接受5mg/天3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮数日，随后每7天升高剂量至10mg/天、25mg/天和50mg/天，总共治疗4周。出现临床益处的患者被作为指定患者允许继续治疗。该研究最初有20名患者，之后在较高剂量时又增加了16名患者(肾上腺癌、NSCLC、恶性间皮瘤、乳腺癌、转移性黑色素瘤(8)、肾细胞癌(4))。在6周内给予这16名额外的患者每周升高的剂量，即25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天和150mg/天，并再治疗6周。第一阶段的研究设计用来确定难治性实体瘤和/或淋巴瘤患者中3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的最大耐受剂量(MTD)，以及确定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在这些患者群体中的药代动力学和副作用特征。这种研究设计要求每个剂量水平必须至少有3名患者且患者在进行下一较高剂量水平之前必须完成28天的治疗。第一组中的患者以5mg/天开始给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。只要无毒性，患者将升高剂量至10、20、25和30mg/天。在该研究中，MTD被定义为6名被治疗的患者中少于2名不出现3级或更高级别的非血液毒性或4级或更高级别的血液毒性的最高剂量。在研究的任何给定剂量水平，如果3名患者中有1名出现中毒，则必须用该特定剂量治疗3名额外的患者。然而，如果6名患者中有2人出现DLT，则认为已经超出MTD。在前述剂量水平无需再升高剂量并且也无需补充额外的患者。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的给药量将升高直到出现MTD或达到最大日剂量。在参与研究的最初20名患者中未报告有DLT。最初的20名试验患者中的13人以及2名非试验患者被作为指定患者继续以高达150mg/天的剂量治疗。6.5.4胶质瘤的治疗进行该研究以发现复发性高级胶质瘤患者中的毒性。该研究设计成以给予患者较高3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮剂量直到确定最大耐受剂量(MTD)。该研究还试图获得3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的初步毒性信息和药代动力学数据，以及采用功能性神经成像研究和体外血清血管生成肽测定获得与体内血管活性的替代终点有关的研究数据。第一组的患者在一4周的循环中接受2.5mg/m2/天的剂量。在每个4周的治疗循环中，每天施用一次3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，给药3周，然后停药1周。完成一个治疗循环的患者如果达到两个标准则可接受另一个3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治疗循环。首先，患者的疾病必须稳定或者已经出现部分效果或完全有效，或者患者从3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治疗中受益，其依据为肿瘤相关症状如神经学缺陷减少。其次，患者必须从之前42天的循环或更早的循环(28天循环+最少2周恢复)中发生的与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮有关的毒性中恢复，其依据为毒性水平回到等级1或以下。在之前的循环中出现DLT的患者的剂量应该改变。DLT定义为大于或等于3的与研究性治疗有关的非血液毒性事件级别或4级血液毒性事件。在第一个循环中出现DLT的患者以及对治疗无反应的患者被从研究中排除。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮剂量随后被升高到5、8、11、15和20mg/m2/天，直至40mg的最大日剂量。患者在每个剂量水平4周的循环中继续接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，直到达到一个终止研究标准。每组有三名患者。如果至少一人发生DLT，则在该特定剂量水平的组中加入3名额外的患者。如果有2人出现DLT，则认为超过MTD(定义为每个剂量水平少于1/3的患者出现DLT的剂量)，并用之前的剂量治疗另外4名患者。在第一个4周的循环中出现DLT的患者将从研究中排除，除非他们对治疗有反应。对于已经完成他们的第一个4周循环而未出现DLT，但随后出现3或4级血液和/或非血液毒性的患者，将停止治疗至少1周。如果毒性在3周内回到等级2以下，则用低于造成这种毒性(或者是50％降低，如果用第一或第二剂量水平治疗患者)的剂量的第二个剂量水平治疗患者。等级3或4的毒性未在3周内回到等级1以下或在降低剂量出现其它3级毒性的患者被从研究中排除。在第一次给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(第1天)之前以及给药后0.5、1、2、4、6、8、24和48小时进行药代动力学采样。同时在第7和21天在给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8、24和48小时进行采样，以评价3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮水平的稳定状态。6.5.5转移性黑色素瘤的治疗转移性黑色素瘤患者开始用5mg/天3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮7天。然后在总共4周的治疗中每7天升高剂量分别达到10mg/天、25mg/天和50mg/天。13名用这种疗程治疗的黑色素瘤患者中有5人显示疾病稳定或在治疗的第一个4周内有部分效果。在皮肤和皮下损伤(5名患者)、淋巴结(2名患者)和肝脏(1名患者)中观察到肿瘤反应。反应期约为6个月。这说明该化合物有希望成为一种新的抗癌药，并同时具有抗血管生成和免疫调节特性。6.5.6复发性或难治性多发性骨髓瘤的治疗用最多4轮每轮4-6周的美法仑(50mg，静脉内)、本发明的免疫调节化合物(约1-150mg，每日口服)和地塞米松(40mg/天，第1-4天口服)的组合治疗复发性和难治性Dune-SalmonIII期多发性骨髓瘤患者，这些患者要么在至少三种先前的疗法中已经失败，要么身体状况差、中性白细胞减少或血细胞减少。继续包括每日施用本发明的免疫调节化合物和每月施用地塞米松在内的维持治疗直到疾病有所进展。采用本发明的免疫调节化合物和美法仑及地塞米松的联合治疗是高度有效的，且在大剂量预处理的且预后差的多发性骨髓瘤患者中通常是耐受的。上面描述的本发明的实施方案仅仅是举例，本领域的普通技术人员无需进行常规实验即将知道或能够确定特定化合物、材料和方法的各种等价变化。所有这些等价变化都被认为包含在本发明的范围之内并包含在附加的权利要求之内。权利要求1.一种治疗、处理或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。2.一种治疗、处理或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二种活性成分、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法。3.一种治疗、处理或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。4.一种治疗、处理或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、处理或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二种活性成分。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。6.如权利要求2所述的方法，其中，所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、局部进行性膀胱癌、转移性移形细胞膀胱癌、复发性脑瘤、进行性脑瘤、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、转移性乳腺癌、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、局限性黑色素瘤、恶性间皮瘤、IIIB期非小细胞肺癌、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征、多发性骨髓瘤、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。7.如权利要求3或4所述的方法，其中，所述疾病或病症是宫内膜异位症、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾脏损伤、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、斯耶格伦病、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、血管闭塞、动脉闭塞、颈动脉梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、黑奇特病、视网膜炎、脉络膜炎、眼假组织胞浆菌病综合征、贝斯特病、斯塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血或5q综合征。8.如权利要求2或4所述的方法，其中，所述第二种活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物、抑制素、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合。9.如权利要求8所述的方法，其中，所述第二种活性成分是2-甲氧雌二醇、端粒素、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥单抗、pertuzumab、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决可单抗、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、泰素帝(taxotere)、伊立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL2、IFN、氮烯咪胺、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合。10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。12.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。13.如权利要求12所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。14.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物为式(I)的化合物其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基。15.如权利要求14所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。16.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物为(II)的化合物其中，X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O))OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述免疫调节化合物是对映体纯的。18.一种治疗、预防或处理特定癌症的方法，所述方法包括在进行手术来解除、减轻或避免患者的特定癌症症状之前、过程中或之后给予需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。19.一种在患有特定癌症的患者体内减轻或避免与施用第二种活性成分有关的副作用的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。20.一种在患有特定癌症的患者体内减轻或避免与放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关的副作用的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。21.一种治疗、预防或处理对常规疗法无效的特定癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。22.一种治疗、预防或处理对常规疗法无效的特定癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二种活性成分。23.一种治疗、预防或处理特定癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，并给患者移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体在给患者移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓之前、过程中或之后给予。25.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节化合物以约为0.1-150mg/天的量给药。26.如权利要求2所述的方法，其中，所述免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体在施用第二种活性成分、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法之前、过程中或之后给予。27.一种含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体以及第二种活性成分的药物组合物。28.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述第二种活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物、抑制素、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、或其药理活性突变体或衍生物。29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述第二种活性成分是2-甲氧雌二醇、端粒素、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥单抗、pertuzumab、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决可单抗、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、COX-2抑制剂、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、泰素帝、伊立替康、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL2、IFN、氮烯咪胺、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，或其药理活性突变体或衍生物。30.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的药物组合物；和含有抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物、抑制素、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合的药物组合物。31.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的药物组合物；和含有2-甲氧雌二醇、端粒素、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥单抗、pertuzumab、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决可单抗、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、COX-2抑制剂、托泊替康、己酮可可碱、泰素帝、伊立替康、环丙沙星、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL2、IFN、氮烯咪胺、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，或其药理活性突变体或衍生物，或它们的组合的药物组合物。32.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的药物组合物；和脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓。全文摘要揭示了治疗、预防和/或处理癌症以及与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。具体的方法包括单独给予或与第二种活性成分联合给予一种免疫调节化合物。本发明还涉及降低或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关的不良副作用的方法，该方法包括给予一种免疫调节化合物。还揭示了适用于本发明方法的药物组合物，单一单位剂型和试剂盒。文档编号A61K31/44GK1822834SQ200480020445公开日2006年8月23日申请日期2004年5月5日优先权日2003年5月15日发明者杰罗米·B·杰奥迪斯申请人:细胞基因公司