紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂的制作方法

专利名称：紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及紫杉烷类(taxoids)的口服制剂。
本发明的制剂中所用的紫杉烷类优选具有通式(I)结构 其中，R1是H、酰基(C2-C4)、烷基(C1-C3)，R2是OH、烷氧基，或者R2与R3是亚甲基，R3是CH3，或者R2与R3是亚甲基，R4是OCOCH3或OCOOCH3，R是苯基或烷氧基(C3-C4)或链烯氧基(C3-C4)，优选苯基或叔丁氧基，R’是芳基，优选苯基，任选被取代，或者是烷基(C2-C4)或链烯基(C2-C4)。
本发明的制剂中所用的紫杉烷类例如是下述式(Ia)至(If)紫杉烷类式Ia(多西他赛)
式Ib 式Ic 式Id(紫杉醇) 式Ie
式If 通式(Ia)至(If)的紫杉烷类及它们的应用是已知的。这些紫杉烷类作为化疗剂有独特的优势。不幸的是，紫杉烷类是水溶性极差的化合物。这些分子略具有亲脂性且分子量相对较大。至今为止，紫杉烷类通过静脉注射给药，特别是使用含有高含量PS80或Cremopor的制剂。本发明的目的是研发用于口服给药的紫杉烷制剂。
在动物如犬中，口服施用紫杉烷类的PS80或Cremophor制剂导致生物利用度极低，这可能是高代谢速率引起的。另外，含有高含量PS80(例如小于40mg紫杉烷/g PS80)的制剂不希望用于口服给药，因为PS80对肠粘膜有潜在毒性。此外，由于溶解性限制和因此导致的PS80使紫杉烷类在胃肠液中溶解的能力有限，剂量递增试验将不可能达到期望的剂量。最后，药物剂型的制药研发将成为主要问题实际上，用水性介质即时稀释PS80溶液用于口服施用细胞毒素剂是不可行的。
大量文献描述了适于使疏水性活性成分增溶和/或提高生物利用度的系统。然而，到目前为止，已试验的这些系统被证明对制备含有稳定及可生物利用的紫杉烷类且其中紫杉烷能够以有效浓度口服给药的药物组合物而言是无效的。
WO 95/24893描述了疏水性药物的递药系统。这一申请描述了这样的组合物，其包含可消化的油、亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂，意欲用于配制疏水性活性成分和提高它们的生物利用度。
WO 99/49848描述了抗癌药例如紫杉醇的药物剂型，其中活性药物被配制为稳定的自乳化预浓缩剂。WO 99/49848描述了包含在载体系统中的抗癌药物的组合物，其中所述的载体系统包含至少一种选自三、二或单甘油酯、游离脂肪酸、脂肪酸酯或它们的衍生物的疏水性组分和一种选自羟基烷烃、二羟基烷烃或聚乙二醇(PEG)的亲水性组分，并包含至少一种表面活性剂。
EP 0 152 945 B1描述了药用的透明多组分系统，其含有在由油性组分、表面活性剂、辅助表面活性剂和任选的水组成的系统中的一种或数种活性成分。
EP 0 670 715 B1描述了药用的、意欲被消化的、能够形成微乳的组合物，其至少包含特定组合物的活性成分、亲脂相、表面活性剂、辅助表面活性剂和亲水相。
EP 0 334 777 B1描述了包含水溶性相和脂相的药用微乳剂，其包含至少一种基于聚乙二醇的表面活性剂和至少一种基于聚甘油的辅助表面活性剂。
现在已经发现制备理化性质稳定的紫杉烷口服施用制剂是可能的，这构成了本发明的主题。本发明涉及口服施用紫杉烷类的自乳化制剂，其包含至少一种紫杉烷和至少一种具有亲水性质的两亲性表面活性剂，所述的两亲性表面活性剂优选是Labrasol(PEG和饱和脂肪酸的甘油酯)。
在本发明的一个优选实施方案中，制剂含有最多200mg紫杉烷/mlLabrasol，例如150mg紫杉烷/ml Labrasol，优选5-100mg紫杉烷/mlLabrasol，例如5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。
紫杉烷/Labrasol制剂可以进一步包含某些其它添加剂，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或者能修饰例如感观性质的试剂。
本发明另一方面涉及口服施用紫杉烷类的自微乳化(SMES)制剂，其包含至少一种紫杉烷、CremophorEL(POE氢化蓖麻油)、至少一种辅助表面活性剂和至少一种油。
辅助表面活性剂是具有亲脂特性且HLB(HLB代表亲水-亲脂平衡值)小于10的两亲性表面活性剂。辅助表面活性剂优选选自Peceol(油酸甘油酯)、Lauroglyco 129(PG月桂酸酯)、Capryol 90(聚乙二醇单辛酸酯)、Maisine 35-1(辛酸单二甘油酯)和Imwitor 988(辛酸单-二甘油酯)。
油优选为中链甘油三酯。中链甘油三酯优选为Miglyol 812N。
辅助表面活性剂的量优选低于50％(重量百分比)，更优选低于40％，例如35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。油的浓度优选低于40％，更优选低于30％，例如25％、20％、15％、10％或5％。在本发明的一个优选实施方案中，表面活性剂和辅助表面活性剂的比例为3∶1或更高(例如5∶1或6∶1)，油的浓度是20％。
在本发明的优选实施方案中，SMES制剂含有5至50mg/g、优选接近于50mg/g的紫杉烷。
在本发明的一个优选实施方案中，制剂含有下列组合物中的一种-Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Peceol /Miglyol 812N，或-Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N。
在本发明的一个优选实施方案中，制剂含有下列组合物中的一种-Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N，50mg/g，或-Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N，50mg/g，SMES(5)。
在本发明的一个优选实施方案中，SMES含有50mg紫杉烷/g制剂，其中制剂包含60％Cremophor EL、20％Imwitor 988和20％Miglyol 812N(重量百分比)。
紫杉烷/SMES制剂还可包含某些其它添加剂，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或者能修饰例如感观性质的试剂。
本发明另一方面涉及制备所述自乳化制剂的方法，其中，酌情制备主要赋形剂的混合物，当为固体或半固体赋形剂时，如果需要的话，在加热后如此；然后，如果需要的话，制备加有其它添加剂的混合物；然后加入紫杉烷，持续搅拌以得到均一的混合物。
通过采用能在体内形成胶体系统(细乳胶或胶束溶液)的基于两亲性及脂质的制剂，这种方法已经用于获得能够提高紫杉烷在水性介质中的溶解度的制剂。
在基于两亲性及脂质的制剂中，鉴定出3种类型-两亲聚合物(胶束或乳胶形成)，-磷脂(脂质囊泡形成)，-SMES(自微乳化系统)油+表面活性剂+辅助表面活性剂(微乳形成)。
首先选择适当的赋形剂(根据安全性和可开发性)后，紫杉烷类在赋形剂中的溶解度是选择赋形剂和选择原型的第一个筛选步骤。然后，生产这些原型(液体或半固体)，以模拟胃肠介质中的体外行为和化学稳定性进行表征。最后，对半固体原型的物理特性和稳定性进行研究。
已经就紫杉烷类的溶解度对文献中作为基于两亲性及脂质的制剂的组分描述的不同种类的赋形剂进行了测试1.油(中链甘油三酯、脂肪酸、……)；2.具有亲水特性的两亲性表面活性剂(HLB＞10)(PEO脱水山梨醇脂肪酸、蓖麻油乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物)；3.具有亲脂特性的两亲性表面活性剂(HLB＜10)(脂肪酸甘油酯油酸/亚油酸甘油酯、油基聚乙二醇甘油酯；丙二醇衍生物PG辛酸酯/亚油酸酯)；4.磷脂(卵磷脂)；5.亲水溶剂(PEG400、……)。
所有所选择的赋形剂被描述为口服给药是安全的，并且它们可作为药物剂型(软或硬胶囊)进行研发(单独或作为混合物)。
在室温下为液体形式的所选赋形剂的化学组分及式Ib紫杉烷的溶解度在下表1中报道。
表1Ib紫杉烷在液体赋形剂中的溶解度数据
下表2报道了在室温下为半固体形式的所选赋形剂的化学组分及式Ib紫杉烷的溶解度。赋形剂已经预先加热到70℃熔化，用以溶解药物。
表2在半固体赋形剂(熔化状态)和固体赋形剂中的溶解度数据
已经通过X射线衍射法测定了式Ib紫杉烷在室温下的溶解度。
考虑到式Ib紫杉烷的溶解性，为三种类型的药物递送系统保留以下赋形剂-对于脂质囊泡形成，Phosal 75SA和Phospholipon 90H；-对于乳剂形成，Labrasol；-对于微乳形成作为表面活性剂的Myrj 45、PS80、Cremophor EL、Labrasol；作为辅助表面活性剂的Maisine、Capryol 90、Peceol、Lauroglycol 90、Imwitor 988；作为油的Miglyol 812N、Edenor。
对前两种类型，赋形剂与药物作为二元系统按下述浓度进行配制-Phosal 75SA(溶液)100mg/g制剂；-Phospholipon 90H(固体粉未)50、100mg/g制剂；-Labrasol(溶液)50、100、200mg/g制剂。
对于SMES类型(3组分系统)，在无活性药物存在下对以不同比例混合的作为油、表面活性剂(HLB＞10)和辅助表面活性剂(HLB＜10)的赋形剂首先进行筛选对鉴别制剂在用水无限稀释后能形成微乳(液滴大小＜30nm)而言是必要的。通过这一筛选鉴定出下述SMES-Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N，50mg/g-Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N，50mg/g
-Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N，50mg/g-Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N，50mg/g-Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N，50mg/g。
在保留的制剂中赋形剂的比例如下表面活性剂与辅助表面活性剂的比例为3∶1，且油的浓度为20％。
可以理解，剂量应当根据所治疗病症的程度或性质而有所变化。因此，本发明的组合物中活性物质的量将被确定，以给出适宜的剂量。结果，紫杉烷类的量作为其在混合物中的溶解度的函数以及还作为用于治疗患者的适宜剂量的函数而变化。优选应当注意使紫杉烷药物的载药量不多于10％w/w，以避免微乳不稳定。
可以理解，为了选择人的最适宜的日剂量，应当考虑患者的体重、一般健康状况、年龄和所有可影响治疗效果的因素。优选将组合物制备成一个单位剂量含有0.1至50mg活性物质的组合物。
或者，当引入第二种活性成分时，组合物可以含有0.2至50mg。然而，这一用量可任选更低，可以在0.2至10mg之间变化。
当该组合物还包含某些其它添加剂时，后者可以是稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或者能修饰例如感观性质的试剂。
稳定剂可例如是抗氧化剂，例如特别选自α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT(丁基羟甲苯)、BHA(丁羟茴醚)、没食子酸丙酯或苹果酸。
防腐剂可例如选自焦亚硫酸钠、丙二醇、乙醇或甘油。
在能够调节粘度的试剂中，可被提及的是例如卵磷脂、磷脂、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠或甘油。
能修饰组合物的感观性质的试剂例如有苹果酸、富马酸、甘油、香草醛或薄荷脑。
当使用上述添加剂时，其占整个组合物重量的0.001％至5％。
根据本发明，药物组合物可如下获得酌情将主要赋形剂混合(当为固体或半固体赋形剂时，如果需要的话，在加热后如此)；然后，如果需要的话，与其它添加剂混合；接着加入紫杉烷，保持搅拌以得到均一混合物。
本发明的组合物可以以液体状态提供。它们特别适于以硬明胶胶囊或软明胶胶囊或者以口服液的形式出现。
由于本发明的组合物的良好的物理及化学稳定性以及它们经口服施用紫杉烷类所提供的生物利用度的提高，它们是特别有利的。
下述非限制性地给出的实施例解释说明了本发明的制剂。附图

图1100mg/g的不同制剂在模拟胃介质中的式Ib紫杉烷释放曲线。
图250mg/g的自微乳系统(SMES)在模拟胃介质中的式Ib紫杉烷释放曲线。
图3式Ib紫杉烷制剂在模拟胃介质中的粒径。
图4使得在模拟胃介质中液滴＜50nm的式Ib紫杉烷制剂的粒径。
图5式Ib紫杉烷——PS80制剂的PK曲线。
图6式Ib紫杉烷——SMES制剂的PK曲线。
图7式Ib紫杉烷——式Ib紫杉烷纳米晶体的PK曲线。
图8式Ib紫杉烷——在编号为1的犬中3种制剂的PK曲线。
图9式Ib紫杉烷——在编号为2的犬中3种制剂的PK曲线。
图10式Ib紫杉烷——在编号为3的犬中3种制剂的PK曲线。
图11式Ib紫杉烷——在Beagle犬中不同制剂的血浆放射活性Cmax的比较。
图12式Ib紫杉烷——在Beagle犬中不同制剂的血浆放射活性AUC的比较。
实施例实施例1原型制备1.1材料式Ib紫杉烷Miglyol 812N(Condea Vista Company，Cranford，NJ，USA)
Labrasol(Gattefossé，Saint Priest，F)Cremophor EL(BASF AG，Ludwigshafen，DE)Capryol 90(Gattefossé，Saint Priest，F)Lauroglycol 90(Gattefossé，Saint Priest，F)Peceol(Gattefossé，Saint Priest，F)Maisine 35-1(Gattefossé，Saint Priest，F)Imwitor 988(Condea Vista Company，Cranford，NJ，USA)Phosal 75SA(Nattermann，Cologne，DE)Phospholipon 90H(Nattermann，Cologne，DE)PS80 VG DF(Seppic，Paris，France)1.2溶液的制备将称重的药物分散在赋性剂中，然后维持在机械搅拌下，直到完全溶解(约3-5小时)。对于SMES制剂，将药物溶解预先均一化的3种赋形剂的混合物中。
1.3固体分散体的制备将药物和赋形剂(Phospholipon 90H)分散在球形反应器中的无水乙醇中(0.1g药物，0.9g赋形剂，6g乙醇)，然后在50℃加热直至溶解。用Rotavap蒸发溶剂(150-200mbar，1.5小时，110rpm旋转)，形成蓬松的白色粉末。
1.4化学稳定性不同制剂的化学稳定性是主要参数。原型分批在+5℃(±3℃)、25℃(±2℃)和30℃(±2℃)及60％(±5％)相对湿度(RH)以及在40℃(±2℃)及75％(±5％)RH下储存(玻璃小瓶)至3个月。
通过HPLC所测定的效价以及相关物质的评价来评价稳定性。为药物剂量和稳定性研究所分析的原型见下表。
表3用于稳定性研究的式Ib紫杉烷制剂的原型
除了SMES制剂，所有制剂在40℃和75％RH下稳定三个月。实际上，SMES在25℃下能稳定一个月，而在40℃下出现不纯的式Ib紫杉烷(水解)(在t1个月时为1.15-3.88％，取决于辅助表面活性剂的性质)。对样品进行三个月的分析可以评价该杂质增加是否是关键性的三个月后，观察到式Ib紫杉烷的杂质含量增加。SMES在5℃下可稳定7个月。
实施例2在模拟胃肠介质中的体外行为在模拟胃肠介质中温育后的释放曲线模拟液体的组成选择下述模拟介质用于本实验胃介质USP，PH 1.2禁食肠介质，PH 6.8(参考Dressman等人，Pharm.Res.，1998)进食肠介质，PH 5(参考Dressman等人，Pharm.Res.，1998)。
表4模拟胃肠介质组合物
2.1实验条件在实验第一步，将制剂(100mg药物/g制剂，每个硬明胶胶囊含500mg制剂)以1∶500稀释在胃介质中(1个胶囊/250ml)，然后在USP标准溶出仪中于37℃搅拌温育2小时。用两个装有较小浓度制剂(50mg药物/g制剂)的胶囊在胃介质中进行同样的实验，以研究药物/赋形剂和赋形剂/介质的比例对释放曲线的影响。在实验第二步，首先在胃介质中温育1小时，然后在禁食肠介质或进食肠介质中温育2小时，以模拟胃排空过程。
在5、15、30、60分钟及2小时后取样。药物浓度在离心(6000rpm，10分钟)后通过HPLC测定。介质的均一性通过在容器底部、中部和顶部取样来评价。
2.2结果100mg/g的制剂在胃介质中的药物释放曲线在图1中显示。
由Phosal的制剂数据所得的曲线不是很具有代表性，因为这些制剂在温育后形成非常不均一的混合物。Labrasol制剂导致与介质形成非常均一的乳液，尽管在离心后药物回收量非常低(见释放曲线)，这提示对粗乳剂(coarse emulsion)而言，离心(确定乳液的破乳)会低估其体外性能。停止Phospholipon 90实验(数据未收集)，因为粉末流动不能形成均一的混悬剂。
5种所测试的自微乳化系统(SMES)的体外曲线图均显示在数分钟内100％“释放”(图2)。然而，离心不使SMES的水相和油相分离的事实意味着SMES仍细微地分散在水相(胃介质)中。离心后，药物仍溶解在微小的微乳液滴中。然而，SMES系统无疑具有极大的吸引力，即使化学稳定性可能是成为问题(吸湿性表面活性剂或辅助表面活性剂对药物的化学稳定性的影响尚需研究)。
实施例3在胃介质(USP)中温育后的粒径分析这部分研究的目的是通过粒径测量来评价式Ib紫杉烷的乳剂/微乳剂/胶束溶液制剂在胃介质中温育后的胶体稳定性和自乳化性质。
3.1实验条件将制剂(浓度为100mg药物/g制剂，100mg制剂)以1∶500稀释在胃介质(50ml)中，然后于37℃在机械搅拌(300rpm)下温育2小时。样品用水立即稀释以测量粒径，或者酌情经2μm过滤。过滤使得可以保留＞2μm的油滴以及＞2μm的药物晶体，从而可通过QELS(准弹性光散射)测定粒径(NanosizerN4+，Beckmann-Coulter)3.2结果如图3和4所示，仅在活性物质浓度为50mg/g的制剂中才获得＜50nm的粒径5种微乳剂(不管它们的组分如何)。结果提示采用能在胃介质中形成小且单分散液滴的制剂，以具有较好的体内性能。应当进行在模拟肠介质中的进一步实验，以评价胆盐对制剂的粒径和胶体稳定性方面的影响。3.3对式Ib紫杉烷制剂评价的初步结论下表中概括了所有关于式Ib紫杉烷的口服施用制剂在模拟胃肠液中的体外行为以及在加速条件下的化学稳定性。
表格550mg/g的制剂体外行为的概括
由于5种SMES的体外行为几乎相同，推荐用于进一步评价的SMES是含有Imwitor 988作为辅助表面活性剂的SMES确实，这种赋形剂被描述为能阻止通常伴随使用亲水性表面活性剂(例如Cremophor)发生的脂解抑制，并且应当使脂质(Miglyol)被消化以使药物释放和吸收。由于式Ib紫杉烷的吸收不是关键步骤，因此不希望脂解被延迟(以提高完整液滴通过淋巴途径的摄取)。
表6100mg/g的制剂体外行为的概述
在100mg/g时，仅Labrasol制剂表现出有前景的行为(就释放曲线和液滴大小而言)。
4.结论及进一步研究表格7根据所选择标准比较所推荐制剂的性质
实施例5式Ib紫杉烷-不同剂型在Beagle犬中的比较采用下述制剂以0.5mg/kg剂量测试三只雄性Beagle犬聚山梨酯80；50mg/g的自微乳化系统(SMES)(组分Cremophor EL 60％、Imwitor 98820％和Miglyol 812N 20％)；式Ib的14C-紫杉烷纳米晶体混悬剂。血浆放射曲线由LSC测定。
结果测定了对Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷PS80制剂后的血浆放射活性浓度(图5)。
测定了对Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷SMES制剂后的血浆放射活性浓度(图6)。
测定了对Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷纳米晶体制剂后的血浆放射活性浓度(图7)。
测定了对编号为1的Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷后的血浆放射活性浓度(图8)。
测定了对编号为2的Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷后的血浆放射活性浓度(图9)。
测定了对编号为3的Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷后的血浆放射活性浓度(图10)。
测定了对Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷后的最大血浆放射活性浓度(Cmax)(图11)。PS80和SMES制剂在血浆放射活性Cmax方面被证明没有差异。PS80或SMES与纳米晶体制剂被证明有显著性差异。
测定了对Beagle犬以0.5mg/kg单次口服施用式Ib的C-14-紫杉烷后的血浆放射活性接触(AUC(0-48小时))(图12)。PS80和SMES制剂在血浆放射活性AUC方面被证明没有差异。PS80或SMES的AUC比纳米晶高16倍。
结果总结如下·对PS80和自微乳化制剂而言，观察到放射活性的快速吸收(t最大0.5-2小时)和放射活性浓度的低变化性(对Cmax而言，C.V＜11％)。
·对纳米晶体制剂而言，观察到放射活性由快至慢的吸收(t最大0.5-4小时)和放射活性浓度的高变化性(对Cmax而言，C.V.49％)。
·对PS80和自微乳化制剂而言，血浆放射活性Cmax和AUC被证明没有差异(分别为320±25Vs 366±57ng eq.h/mL).
·对PS80或自微乳化制剂而言，血浆放射活性平均Cmax和AUC至少比纳米晶体高1.6倍。
权利要求
1.用于口服施用紫杉烷类的自微乳化制剂，包含至少一种紫杉烷、至少一种辅助表面活性剂、至少一种油和表面活性剂(Cremophor EL)。
2.用于口服施用紫杉烷类的自微乳化制剂，包含至少一种紫杉烷、至少一种辅助表面活性剂、至少一种油、一种表面活性剂(Cremophor EL)和至少一种其它添加剂，其中所述的添加剂选自稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的试剂或能修饰感观性质的试剂。
3.如权利要求1或2所要求的自微乳化制剂，其中辅助表面活性剂为具有亲脂性质且HLB小于10的两亲性表面活性剂。
4.如权利要求1至3所要求的自微乳化制剂，其中辅助表面活性剂选自Peceol、Lauroglycol 129、Capryol 90、Maisine 35-1和Imwitor988。
5.如权利要求1至4所要求的自微乳化制剂，其中油为Miglyol812N。
6.如权利要求1至5所要求的自微乳化制剂，其中辅助表面活性剂的量小于50％(重量百分比)。
7.如权利要求1至6所要求的自微乳化制剂，其中油浓度小于40％。
8.如权利要求1至7所要求的自微乳化制剂，其中表面活性剂与辅助表面活性剂的比例为31并且油浓度为20％。
9.如权利要求1至8所要求的自微乳化制剂，其中紫杉烷的浓度不超过10％w/w。
10.如权利要求9所要求的自微乳化制剂，其中紫杉烷的浓度为1至50mg/g。
11.如权利要求1至10所要求的自微乳化制剂，其中该制剂包含60％Cremophor EL、20％Imwitor 888和20％Miglycol 812N(重量百分比)。
全文摘要
用于口服施用紫杉烷类的自乳化和自微乳化制剂。本发明涉及新的用于口服施用的紫杉烷类制剂。
文档编号A61K9/107GK1822859SQ200480020339
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月15日 优先权日2003年7月18日
发明者M-T·佩拉基亚, S·科泰, G·戈代尔 申请人:安万特医药股份有限公司