制备2－[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑和新型泮托拉唑氯化衍生物的方法

专利名称：制备2－[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑和新型泮托拉唑氯化衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及通过氧化2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑制备2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑的方法，还涉及某些泮托拉唑氯化衍生物。
背景技术：
已知某些分子结构归入下式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑可以在人中发挥抑制胃酸分泌的药理学作用 其中R1是氢、卤素、烷基、烷氧基(主要是氟取代烷氧基)、烷酰基或者乙氧甲酰；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基。
在它们当中，泮托拉唑——系统化学名称5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCF2H、R2＝OCH3、R3＝CH3和R4＝H，是美国专利第4,758,579号的对象。
泮托拉唑是Wyeth-Ayerst Inc.公司在美国上市的商标为Protonix的药品的活性成分。Protonix被美国食品及药物管理局批准用于侵蚀性食道炎合并胃食管反流疾病(GERD)的短期治疗，以及侵蚀性食道炎和包括左-埃二氏综合征的病理性过度分泌症状的愈后维持治疗。根据Protonix的包装说明书，该产品含有以倍半水合物水合状态存在的泮托拉唑一钠盐(以下称泮托拉唑钠)。
奥美拉唑——系统化学名称2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCH3、R2＝CH3、R3＝CH3和R4＝CH3，是美国专利第4,508,905号的对象。它由AstraZeneca公司以商标Prilosec上市，用于十二指肠溃疡、胃溃疡和GERD的治疗，侵蚀性食道炎的愈后维持治疗和病理性过度分泌症状的长期治疗。
兰索拉唑——系统化学名称2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CF3和R4＝H，是美国专利第4,628,098号的对象。兰索拉唑作为药物具有与泮托拉唑和奥美拉唑相似的功效。它由TAPPharmaceutical Products公司以商标Prevacid上市，用于十二指肠溃疡的短期治疗/幽门螺旋杆菌(H.Pylori)的根除以防止十二指肠溃疡复发，以及十二指肠溃疡的愈后维持治疗。
雷贝拉唑——系统化学名称2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CH2CH2OCH3和R4＝H，是美国专利第5,045,552号的对象。它由Janssen Pharmaceutica Products L.P.公司以商标AcipHex在美国上市，用于侵蚀性或者溃疡性GERD的治疗、GERD的愈后维持治疗以及症状性GERD的治疗。
通过氧化式(II)硫醚制备式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑是公知的，在美国专利第4,758,579号、第4,508,905号、第4,628,098号和第5,045,552号有讨论 其中R1、R2、R3、R4如前述式(I)所定义。
′905号专利说明，式(II)硫醚中R1是氢、烷基、卤素或者甲氧甲酰基；R2是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是甲基、乙基、甲氧基乙基或者乙氧基乙基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，其氧化在选自以下的氧化剂存在下进行硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、重氮双环-[2，2，2]-辛烷溴络合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸铈铵、溴、氯和磺酰氯。MCPBA(间氯过苯甲酸)是实施例中使用的氧化剂。
′098号专利说明，对式(II)硫醚——其中R1是H、甲氧基或者三氟甲基；R2是氢或者甲基；R3是氢或者甲基；R4是C2-C5氟代烷基的氧化，所用氧化剂的实例是过酸，例如MCPBA、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸，或者亚溴酸钠或次氯酸钠或过氧化氢。MCPBA是′098号专利的实施例2中使用的氧化剂。
′552号专利说明，式(II)硫醚的氧化——其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级烷氧羰基或者羧基；R2是氢或者低级烷基；R3是取代烷氧基烷基；R4是氢——可以按照普通的方法，使用例如过氧化氢、过乙酸、MCPBA、次氯酸钠或者次溴酸钠等氧化剂来进行。MCPBA是在所有相关实施例中使用的氧化剂。
按照′579号专利中的总体论述，式(I)化合物——其中R1是完全或者主要被氟取代的C1-C3烷氧基基团，或者氯二氟甲氧基基团；R2是氢、C1-C3烷氧基基团或者C1-C3烷基基团；R3是C1-C3烷基基团；R4是氢、C1-C3烷氧基基团或者C1-C3烷基基团——可以通过在已知适合将硫化物氧化为亚砜的条件下氧化硫化物制得。′579号专利提及次卤酸盐(hypohalite)和过氧酸，例如过乙酸、三氟过乙酸、3，5-二硝基过苯甲酸、过马来酸和MCPBA。
根据′579号专利的实施例6，2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑 通过将2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基硫代]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑溶解于15ml的二氧杂环己烷中，并加入2.5ml的1N氢氧化钠(NaOH)溶液来制备。在冷却至0°-5℃的同时，在2小时内滴加3ml浓度为8％的次氯酸钠(NaOCl)溶液与3.5ml的1N氢氧化钠溶液的混合物。加入5ml浓度为5％的硫代硫酸钠溶液后，将混合物浓缩至干，残余物用水吸收，所得混合物用磷酸盐缓冲液调节至pH7。将沉淀出的固体抽滤，干燥，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶。收率报告为55％。
回顾′579号、′905号、′098号和′522号专利的实施例，MCPBA似乎是实现将式(II)硫醚氧化成式(I)亚砜的优选氧化剂。然而，MCPBA容易使硫醚基团过氧化，导致产生式(III)砜。
过氧化问题已导致产生大量的文献，已提出许多温和的氧化剂来实现氧化作用WO 99/47514(过硼酸盐)；美国专利第5,391,752号(单过氧邻苯二甲酸镁)、第6,313,303号(过硼酸盐/酸酐或者金属催化剂或者N-卤代琥珀酰亚胺、1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲或者二氯异氰脲酸盐)；欧洲专利公开第484,265A号(钼酸铵)和第302,720号(氧化矾)；以及西班牙专利第539,793号(亚碘酰苯)、第540,147号(甲基亚碘酰苯)和第550,070号(高碘酸钠)。
Jozef Drabowicz、Piotr Kielbasinski和Marian MikoLaJczyk在1988年前撰文评论说，当时的化学文献中只有一个关于使用无机次氯酸盐(NaOCl)将硫化物选择性氧化为亚砜的报导。Drabowicz J.；Kielbasinski，P.；MikoLaJczyk，M.“Synthesis of Sulphoxides”，Patai，S.；Rappoport，Z.；Stirling，C.The Syntheses of Sulphones and Sulphoxides，第249页(J.Wiley & SonsNew York 1988)。
美国专利第6,423,846号公开了制备兰索拉唑的方法将2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶和2-巯基苯并咪唑进行Mitsunobu反应，然后氧化所得的硫醚。氧化条件包括作为催化剂的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基)和2.2当量的NaOCl。
现在已发现，当次氯酸钠在某种受控条件下作为氧化剂用于2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑时，可得到高收率的亚砜衍生物和低水平的未反应原料或者过氧化副产物。本领域技术人员会马上认识到次氯酸钠作为氧化剂的经济优势。它是廉价的大宗商品。已经很好地建立了其安全操作和处理的程序。虽然过硼酸钠比MCPBA较为便宜且对环境危害较少，但它在这方面的优势不如次氯酸钠明显。
附图简述

图1是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑IV的快原子轰击(FAB)质谱图。可以看出，M+H和M+H+2同位素峰的比例与分子量为417.131au的一氯化化合物一致。
图2是在氘代乙腈中参比四甲基硅烷(TMS)的1H NMR图谱的一部分，含有化合物IV的所有氢共振谱。
图3是化合物IV在氘代乙腈中参比TMS的13C NMR图谱。
图4是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑V的FAB质谱图。M+H和M+H+2同位素峰的比例与分子量为433.038au的一氯化化合物一致。
图5是化合物V在氘代乙腈中参比TMS的1H NMR图谱。
图6是化合物V在氘代乙腈中参比TMS的13C NMR图谱。
图7是DEPT(极化转移无失真增强)NMR实验的图谱结果，显示在化合物V中不存在亚甲基基团。
发明概述一方面，本发明提供一种方法，所述方法包括将式(II)硫醚与约1.05至约1.6摩尔当量的活性含氯氧化剂混合，式(II)中R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(主要是氟取代的C1-C3烷氧基)、C1-C3烷酰基或者乙氧甲酰基；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；回收获得式(I)亚砜，其中R1、R2、R3和R4定义如前。在优选的实施方案中，定义R基团，使得回收的亚砜是泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑或者雷贝拉唑，其中最优选泮托拉唑。活性含氯氧化剂优选N-氯代邻苯二甲酰亚胺、N-氯代糖精或三氯异氰脲酸，最优选次氯酸钠。
混合步骤可进一步包括制备硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物，以及将活性含氯氧化剂例如次氯酸钠加入到硫醚溶液或者混合物中。有机溶剂优选乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯或者二氯甲烷，最优选乙酸乙酯或者乙腈。混合步骤可以在通过加入约2.5至约5.0，优选约4摩尔当量的碱金属碱如NaOH形成的碱性条件下进行。优选缓慢加入次氯酸钠，并以水溶液或者混合物的形式加入。优选在加入次氯酸钠之前，硫醚溶液或者混合物冷却至5℃或者更低的低温，最优选0℃或者更低。
回收步骤可进一步包括将溶液或者混合物与焦亚硫酸钠(Na2S2O5)混合。回收步骤也可包括用酸(优选盐酸)将溶液或者混合物的pH调到约8至约8.5。回收步骤可包括沉淀。回收步骤可进一步包括加入反溶剂(anti-solvent)，优选甲苯、己烷或者甲基叔丁基醚(MTBE)。回收步骤可包括分离产生的两相体系。
特别是，当回收的亚砜是泮托拉唑时，所述方法可进一步包括将回收的式(I)亚砜与溶剂或者溶剂混合物中的钠离子源混合，形成式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物。本发明提供制备式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物的方法。所述方法包含将回收的式(I)亚砜与质子溶剂、非质子溶剂或者它们的混合物中的钠离子源混合；以及回收式(I)亚砜的钠盐的半水合物。优选质子溶剂是水或者甲醇。优选非质子溶剂是甲苯、乙酸乙酯或者乙腈。最优选当质子溶剂是甲醇时，非质子溶剂是甲苯；当质子溶剂是水时，非质子溶剂是乙酸乙酯。
当极性溶剂是水时，相对于泮托拉唑的量其加入的比例为3％或者更低。优选式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物是泮托拉唑倍半水合物。
可以通过将二元溶剂混合物中的钠离子源(如氢氧化钠)加入到氧化方法结束时获得的有机相，将氧化方法和成盐方法合并。
本发明提供通过以下详述的方法获得的式(I)化合物，其含有少于约0.2％的总杂质，更优选少于约0.1％，最优选少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。本发明还提供泮托拉唑，其含有少于约0.2％的总杂质，更优选少于约0.1％，最优选少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。通过本发明方法获得的式(I)的倍半水合物优选同样高度纯化。
本发明提供通过以下详述的方法获得的式(I)化合物，其含有少于约0.2％的砜，更优选少于约0.15％的砜，以HPLC面积百分比计算。本发明还提供泮托拉唑，其含有少于约0.2％的砜，更优选少于约0.15％的砜，以HPLC面积百分比计算。
又一方面，本发明提供新型的泮托拉唑氯化衍生物。在一个实施方案中，本发明提供含约0.1％或者更多的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物。在另一个实施方案中，本发明提供分离的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。在又一个实施方案中，本发明提供5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羟甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
另一方面，本发明提供一种方法，所述方法包括在环境温度或者较高温度下，在水混溶性质子溶剂或者水混溶性非质子溶剂中，将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑与一定量的活性含氯氧化剂(例如约3至约5，优选约1.5至约2.5摩尔当量的NaOCl)与一定量的碱金属碱(例如约1.5至约2.5摩尔当量的NaOH)混合，以及回收2-[氯-(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑。在优选的实施方案中，取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羟甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。回收步骤可进一步包括将溶液或者混合物与焦亚硫酸钠混合，并调整pH至约8.5。
另一方面，本发明提供在包含化合物5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)氯羟甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和泮托拉唑的混合物中定量确定所述化合物量的方法。所述方法包括对混合物样品进行色谱分析，获得与混合物中化合物的量成比例的数值，对已知浓度的化合物溶液进行色谱分析，获得与溶液中化合物的量成比例的数值，以及通过将获自样品的相应数值与获自已知浓度溶液的相应数值相比较，确定混合物中化合物的量。在一个实施方案中，与混合物中以及溶液中化合物的量成比例的数值是分别对样品和溶液进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰下面积。与混合物中以及溶液中化合物的量成比例的数值优选通过对色谱图中对应于化合物的峰下面积进行电子积分来确定。在另一个实施方案中，与混合物中以及溶液中化合物的量成比例的数值是分别对样品和溶液进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰高度。
又一方面，本发明提供鉴定含有泮托拉唑和至少一种泮托拉唑之外化合物的混合物中泮托拉唑之外化合物的方法。所述方法包括在预先确定的色谱条件下，对混合物样品进行色谱分析，建立化合物与某个位置的联系；将化合物的位置与参比标记5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑或者5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑的位置进行比较，所述参比标记的位置通过在与样品相同或者基本相同的色谱条件下对参比标记进行色谱分析来确定；以及对照化合物的位置和参比标记的位置，鉴定化合物。
在一个优选的实施方案中，色谱分析在包括注射进样器、检测器、通常为管状的柱和记录装置的仪器上进行，所述柱含有吸附剂，并具有在液体通路中与注射进样器相连的第一开口端和在液体通路中与检测器相连的第二开口端。在这个实施方案中，色谱分析包括通过注射进样器将样品注射到洗脱剂流中，洗脱剂流将样品携带到柱第一端处的吸附剂，洗脱剂流中的样品穿过柱时样品中所含的化合物在吸附剂和洗脱剂之间进行分配，化合物从柱的第二端洗脱并由洗脱剂流携带通过检测器，将检测器信号传输到记录装置以对化合物通过检测器作出响应，及通过记录装置记录化合物的位置。洗脱剂可以是气体或者液体。
记录步骤可进一步包括由记录装置上产生的色谱图中的偏转，或者由以时间单位表示的、与从注射进样到化合物通过检测器之间的时间基本对应的数值，记录化合物的位置。
比较步骤可进一步包括通过将从注射样品到化合物通过检测器之间的时间除以从注射参比标记到参比标记通过检测器之间的时间增量，计算化合物的相对保留时间。在这个实施方案中，鉴定化合物的方法包括将化合物的相对保留时间与已知化合物的预定相对保留时间相比较，然后利用匹配将化合物鉴定为已知化合物。
在另一实施方案中，所述色谱分析用包括以下部分的联合装置来进行具有由第一和第二边缘围成的通常平坦的表面以及充分均匀地分布于表面上的吸附剂的板；其大小适合容纳所述板并让所述板垂直放置，使第一边缘朝下、第二边缘朝上的器皿。色谱分析包括将样品施加到板表面上接近第一边缘的位置，将一定量的洗脱剂放入器皿中，将板放入器皿中，第一边缘朝下并与洗脱剂接触，第二边缘朝上，让洗脱剂通过其与吸附剂之间的毛细作用沿板的表面上升至接近板的第二边缘的水平，此时化合物从样品施加位置到第二位置经过了距离d1，将板从器皿中取出，以使洗脱剂停止上升，记下从样品施加位置到吸附剂上升水平之间的距离d2，给予化合物对应于由d1除以d2所得数值Rf的位置。
优选实施方案详述在第一方面，本发明提供可用以制备式(I)的2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰取代苯并咪唑的氧化方法，
其中R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷酰基或者乙氧甲酰基；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，所述氧化方法通过将式(II)硫醚与活性含氯氧化剂混合来进行 其中R1、R2、R3和R4定义如前。
优选的式(I)亚砜是其中R1是H、OCH3、-OCF2H或者OCH2CF3；R2是H、甲基、甲氧基或者乙氧基；R3是甲基、-CH2CF3或者-CH2CH2CH2OCH3；R4是H或者CH3的亚砜。
特别优选的式(I)亚砜是泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑，其中最优选泮托拉唑。
式(I)亚砜的硫原子是手性中心，使式(I)化合物是手性化合物。本发明的方法的适用于单个立体异构体，也适用于立体异构体的外消旋和非外消旋混合物。虽然我们选择通过惯例(C→O)来表示亚砜部分，但还有其他的惯例(即S＝O和S+-O-)可表示同一部分。本领域技术人员会理解，不同的惯例表示的是同一物质。
依照本发明的氧化方法，式(II)硫醚与约1.05至约1.6摩尔当量的活性含氯氧化剂混合。
次氯酸钠是优选的活性含氯氧化剂。可以取代NaOCl的其他活性含氯氧化剂包括但不限于N-氯代邻苯二甲酰亚胺、N-氯代糖精和三氯异氰脲酸。
根据本发明的氧化方法的优选实施方案，硫醚与约1.05至约1.6摩尔当量的NaOCl混合。优选NaOCl以水溶液或者混合物的形式提供，更优选NaOCl是活性(即重量百分比)为约9.4％至约13％的溶液或者混合物，尽管其活性对于本发明的实施并不重要。
硫醚在碱性条件下与NaOCl混合。碱性条件可如下造成制备硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物，然后将碱金属碱以水或者醇溶液或者混合物或者固体的形式加入到所述溶液或者混合物中。碱金属碱可以是碱金属氢氧化物、醇盐或者氢化物。优选的碱金属是钠和钾，最优选钠。代表性的碱金属碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾和氢化钠。碱金属碱最优选NaOH。氢氧化钠相对于硫醚的用量为约2.5至约5.0摩尔当量，更优选为约4摩尔当量。
在一个实施方案中，NaOCl的用量为约1.2至约1.6摩尔当量，NaOH的用量为约2.5至约5.0摩尔当量。在其他实施方案中，NaOCl的用量可以是1.3-1.5摩尔当量，NaOH的用量可以是3.5-4摩尔当量。
优选的有机溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯和二氯甲烷。尤其优选乙腈，因为使用该溶剂时产物纯度通常特别高。乙酸乙酯因为另外的理由是另一种优选的溶剂(虽然它的产物同样产量高、纯度高)。
式(II)硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物与活性含氯氧化剂的所得混合物可以是均匀的混合物，或者是两种液相的混合物。式(I)亚砜产物在乙腈中的结晶收率往往较高，这被成功用作本发明方法中简单有效的回收方法。当有机溶剂是乙酸异丁酯或者约2至约10体积的乙腈时，将焦亚硫酸钠(Na2S2O5)加入到反应混合物中，然后只是让反应混合物静置，直到令人满意地完成结晶，即可回收亚砜产物。但反应混合物包含两个相时，没有必要进行相分离。然后，反应混合物的剩余部分可通过常规方法进行分离，例如通过过滤、真空过滤、离心和倾析等技术分离。在这个实施方案中，所述方法可进一步包括将酸加入到反应混合物中。
所述方法还可进一步包括加入反溶剂。反溶剂优选是甲苯、己烷或者甲基叔丁基醚(MTBE)。本文所用术语“反溶剂”指当其加入到X在溶剂中的溶液时，会引起X结晶或者沉淀的液体。加入反溶剂的溶液与同样溶剂中含等浓度X、但不加入反溶剂的溶液相比，当在相同的条件下保持相同的一段时间时，反溶剂的加入造成X更快地或者更多地从溶液中沉淀出来，反溶剂即引起X沉淀。沉淀或者结晶可目视察觉，即溶液发生浑浊，或者X形成明显的颗粒，悬浮于溶液中或者聚集在含该溶液的容器底部。
当有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、二氯甲烷和超过10体积的乙腈时，将焦亚硫酸钠(Na2S2O5)加入到反应混合物中，即获得两相体系。分离两相，从有机相回收式(I)化合物。优选式(I)化合物是泮托拉唑钠。可通过蒸发有机溶剂、加入非极性溶剂如甲基叔丁基醚和过滤混合物，回收式(I)化合物。式(I)化合物也可通过离心有机相来回收。
优选将含氯氧化剂缓慢加入到混合物中，例如在约15分钟至约6小时或者更长的时间内，以恒定的流速加入。
为使式(III)砜的形成减至最少，在低温下进行缓慢加入操作。只冷却硫醚溶液或者混合物就足够了，尽管也可冷却活性含氯氧化剂溶液或者混合物。优选在添加活性含氯氧化剂的整个过程中保持在约5℃或者更低，更优选约0℃或者更低的低温下。
加入活性含氯氧化剂完毕后，可将反应混合物保持在低温下，或者让其升温至环境温度，直到令人满意地完成氧化。反应的完成程度可通过常规手段如薄层层析或者高效液相色谱进行监测，或者通过任何合适的光谱方法对反应混合物的等分试样进行监测。
本发明方法产出的式(I)化合物产率高，基本没有过氧化产物。
我们还进一步发现从氧化反应混合物中高收率和高纯度地回收式(I)亚砜的优选方法。
根据一种这种方法，通过使反应混合物与焦亚硫酸钠(Na2S2O5)(其优选以水溶液形式提供)混合，将任何过量的未反应活性含氯氧化剂猝灭。通常，被猝灭的反应混合物将呈碱性。应当将其pH调整到约8至约8.5，这优选通过向反应混合物中加入盐酸(HCl)水溶液来完成。
根据另一种方法，通过使反应混合物与硫代硫酸钠(Na2S2O3)(其同样优选以水溶液形式提供)混合，将未反应活性含氯氧化剂猝灭。当使用硫代硫酸钠时，pH优选用硫酸铵或者氯化铵调整到同样的8.0-8.5的pH范围内。
在优选的回收方法中如果此时出现两个相，可以将它们分离。在pH8-8.5，式(I)亚砜主要分配于水不混溶性有机相中，从有机相可以回收亚砜。水相可用任何水不混溶性有机溶剂萃取，以提高产物的回收率，萃取物可与有机相合并。任选地，可用常规方法洗涤和干燥有机相。可让溶液在环境温度或者低温下静置，以直接从溶液中引发结晶，或者可浓缩溶液，将残余物进行色谱分离，以进一步纯化亚砜产物。
通过本发明提供的方法获得的式(I)化合物优选含有少于约0.2％的总杂质，更优选少于约0.1％，最优选少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
另一方面，本发明提供含有少于约0.2％的总杂质，更优选少于约0.1％，最优选少于约0.05％的总杂质的泮托拉唑，以HPLC面积百分比计算。
通过本发明提供的方法获得的式(I)化合物优选含有少于约0.2％的砜，更优选少于约0.15％的砜，以HPLC面积百分比计算。
另一方面，本发明提供含有少于约0.2％的砜，更优选少于约0.15％的砜的泮托拉唑，以HPLC面积百分比计算。
本发明进一步提供制备式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物的方法。该方法包括将式(I)亚砜与溶剂中的钠离子源混合，所述溶剂选自质子溶剂、非质子溶剂或者它们的混合物，以及回收式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物。优选质子溶剂选自MeOH和水。优选非质子溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或者乙腈。最优选的是，当质子溶剂是MeOH时，非质子溶剂是甲苯，当质子溶剂是水时，非质子溶剂是乙酸乙酯。混合步骤优选在搅拌下进行。
当质子溶剂是水时，相对于泮托拉唑其加入量为3％的比例或者更少。优选式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物是泮托拉唑倍半水合物。
优选式(I)化合物通过上述氧化方法获得，且高度纯化。用此式(I)化合物制备的倍半水合物同样高度纯化，含有少于约0.2％的总杂质，优选少于约0.1％的总杂质，最优选少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
另一方面，本发明提供含有少于约0.2％的总杂质，更优选少于约0.1％，最优选少于约0.05％的总杂质的泮托拉唑倍半水合物，以HPLC面积百分比计算。
本领域技术人员会认识到，可以通过将二元溶剂混合物中的钠离子源(如氢氧化钠)加入到氧化方法结束时获得的有机相，将氧化方法和成盐方法合并。
另一方面，本发明提供新型的泮托拉唑氯化衍生物。一种这样的衍生物是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑IV。借助1H、13C以及DEPT NMR光谱法和FAB质谱法，推断化合物IV的结构。在418.031au(M+H)处的母离子与给定结构一致。以下结构式显示在氘代乙腈中参比四甲基硅烷内标(δTMS＝0.0ppm)，化合物IV的质子和碳的化学位移(δ)，单位为百万分之一。
H NMR化学位移 13C NMR化学位移 化学位移值从图2和图3所示NMR谱产生的谱线列表中选取。
第二种泮托拉唑的氯化衍生物是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑V。化合物V已通过1H和13C NMR光谱法和FAB质谱法进行表征。在434.0380au(M+H)处的母离子与给定结构一致。以下结构式显示在氘代乙腈中参比四甲基硅烷内标(δTMS＝0.0ppm)，化合物V的质子和碳的化学位移(δ)，单位为百万分之一。
H NMR化学位移
13C NMR化学位移 化学位移值从图5和图6所示NMR谱产生的谱线列表中选取。
泮托拉唑的氯化衍生物IV和V可通过在专门开发用来产生这些衍生物的条件下，使5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑与NaOH和约3至约5摩尔当量的NaOCl反应而产生。所述条件包括将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑化合物VI与约3至约5摩尔当量、优选约1.5至约2.5摩尔当量的NaOCl和约1.5至约2.5摩尔当量的NaOH混合。相对于苯并咪唑VI，所述这些试剂的优选量各自为约1.8摩尔当量。将化合物VI、NaOCl和NaOH在水混溶性质子溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇中，或者在水混溶性非质子溶剂如乙腈和四氢呋喃中混合。反应在环境温度或者高温下进行，优选在环境温度下进行。在所有其他方面，反应条件可以与前述的将2-[(吡啶基)甲基]硫代基取代的苯并咪唑选择性氧化成2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑的方法相同。反应结束后，用焦亚硫酸钠水溶液处理反应混合物，至pH8.5，并在室温下搅拌1小时。分离反应后所得两相，真空蒸去溶剂。可通过色谱法进行化合物IV和V的分离。产生的化合物IV和V与泮托拉唑混合在一起。实际上，泮托拉唑可能是主要产物。
一般来说，可通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱，将化合物IV和V从反应混合物的非挥发性有机成分(包括泮托拉唑)中分离出来，以及相互分离开来。也可以使用其他洗脱剂，而氧化铝也是良好的吸附剂。虽然用乙酸乙酯洗脱硅胶是有效的和优选的，但认为使用常规技术并不用过多的实验，可以发现使所述化合物IV和V相互分离并与泮托拉唑分离的其他吸附剂/洗脱剂组合。
虽然化合物IV和V的收率不是特别高，但由于它们在制备泮托拉唑药物组合物中的有效性(更不要说主要副产物泮托拉唑同样有用)，通过本发明实现这些化合物的制备和分离很重要。由本公开说明书的前述部分明显可知，制备活性药物成分泮托拉唑的已知方法会产生过氧化副产物。美国食品及药物管理局的药物评价和研究中心(CDER)已经发布了指导方针，建议新药和非专利药的申请者标示出占活性成分0.1％或者更高的有机杂质。“Guideline on Impurities inNew Drug Substances”61 Fed.Reg.371(1996)、“Guidance for IndustryANDAsImpurities in Drug Substances”64 Fed.Reg.67917(1999)。CDER还进一步建议药物申请者将活性成分中的杂质含量减少至0.1％以下，除非杂质是人代谢物，其安全性已被检测过，或者在临床试验中已表明其存在于组合物中是安全的。因此，希望在通过已知方法制得的泮托拉唑用在药物产品中给予人之前，先将泮托拉唑的过氧化砜衍生物和其他杂质一起分离出来。
有普通的技术可据以提高泮托拉唑的纯度，如重结晶和色谱技术。本发明不涉及这些技术的细节。纯度可通过分析方法进行测定，如气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)和薄层层析法(TLC)。气相色谱仪；HPLC注射进样器、管道系统、输液泵和检测器；记录仪、积分仪等，以及TLC板、展开槽和显色剂在当今已经广泛使用。所有这些标准实验室仪器的操作对于本领域技术人员来说是公知的。
在常规的纯化试验中，已经预先确定了杂质，且已经将杂质与色谱图中的峰位置(或者TLC板上的斑点)建立联系。之后，可通过杂质在色谱图中的位置对杂质进行鉴定，所述位置通常按样品注射进入柱到特定组分洗脱通过检测器之间的时间(称为“保留时间”，单位为分钟)进行测量。这个时间每天会因为仪器条件和许多其他因素而发生变化。为减少这种变化对杂质的精确鉴定的影响，专业人员有时根据杂质在色谱图中的峰位置，使用“相对保留时间”(RRT)来鉴定杂质。杂质的RRT是其保留时间除以某些参比标记化合物的保留时间所得的值。因此，参比标记对于混合物组分的定量分析很有用。
有关参比标记的使用的更详细的讨论可参见Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical InstrumentationA Systematic Approach，第3版(Wiley & SonsNew York 1989)和Snyder，L.R.；Kirkland，J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版(John Wiley &SonsNew York 1979)。
使用实施例中描述的HPLC条件，化合物IV和化合物V的洗脱位置与目标分析物即泮托拉唑很接近，以至于基本上在任何适当的反相HPLC方法中，都会在接近色谱图的中央处发现它们。这是很有利的情况，因为当RRT值不太高也不太低时，杂质的鉴定最准确。化合物IV和V的RRT值使得它们非常适合作为在泮托拉唑加工成药品的过程中其纯度分析的参比标记。
5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑V是一种新型化合物。它从未被制备或者分离过，它在任何环境或者纯净程度中构成了本发明的一个方面。
5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑IV从未被作为有机合成的对象产生过，或者被分离过。不过，通过对粉化Protonix缓释片的水提取物进行HPLC-MS分析，已检测出它是Protonix中的微量成分(0.05％)。因此，本发明的一个方面提供5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑IV和泮托拉唑的混合物，如含1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或者99.9％苯并咪唑IV的混合物。本发明的另一个方面是在任何环境中的分离的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑IV。
化合物IV和V能够成盐，以各种气相、液相或者固相的形式存在的这种盐都属于本发明化合物的范围内。实际上，认为可描述为具有以上所示结构式以及化学位移值的物质都属于本发明的实际范围内，其中不存在最低程度共价修饰。但是，共价修饰也可能产生落入本发明的精神和范围内的产物，其相当于本公开说明书中明确描述的化合物。例如，这种共价修饰包括将羟基或者胺保护基添加至化合物V，或者将羟基衍生成例如磺酸酯基，使其成为更佳的离去基团。
参考一些优选的实施方案对本发明进行了如此描述之后，通过以下非限制性实施例进一步说明生产本发明式(I)亚砜、泮托拉唑钠倍半水合物和泮托拉唑氯化衍生物的方法。
实施例除非另外指明，所有NaOH、HCl、NaOCl和Na2S2O5溶液均为水溶液。如果没有另外指明浓度，则是饱和溶液。
通过梯度洗脱和反相高效液相色谱，采用以下色谱条件，对产物的组成进行监测柱 RP C-8，3.5μ，150×4.6mm流动相A 10mM磷酸氢二铵，用H3PO4调至pH＝7.5B 80∶20 腈∶甲醇流速 1ml min-1检测 UV，λ＝285nm柱温 30℃
梯度方法
使用Metrom 701 KF Titrino仪和Hydranal Composit 5K试剂，进行卡尔·费歇尔分析。
泮托拉唑的制备实施例1向装有搅拌器的烧瓶中装入乙酸乙酯(140ml)。在搅拌下，将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑VI(5g，13.6mmol)加入烧瓶中，然后加入18.8％NaOH水溶液(11.5ml，d＝1.16g ml-1，4.9eq.)。将烧瓶反应器冷却至-10℃，在15分钟内滴加9.7％NaOCl(9.7ml，d＝1.16g ml-1，1.04eq.)。在室温下将所得两相混合物搅拌3小时。然后分离两相，将27％焦亚硫酸钠(Na2S2O5)水溶液(7ml)加入到水相中，猝灭未反应的氧化剂。有机相用水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机相，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，在20mmHg真空下蒸发。所得油状物用甲基叔丁基醚研制，过滤，得到泮托拉唑(3.7g，收率71％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.04％的砜和0.03％化合物VI。
实施例2向装有搅拌器的烧瓶中装入乙酸乙酯(140ml)。在搅拌下，加入化合物VI(7g)，然后加入47％NaOH水溶液(4.6g，2.8eq.)。将烧瓶冷却至0℃，在30分钟内滴加9.4％活性NaOCl水溶液(16.5ml，d＝1.16g ml-1，1.27eq.)。在室温下将所得两相混合物搅拌1.5小时。然后将27％Na2S2O5水溶液(8ml)加入到混合物中。搅拌几分钟后，两相即分离。有机相用水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机相，浓缩，得到15g的油状残余物。然后用1∶2的乙酸乙酯∶己烷混合物(15ml)吸收油状残余物并使其沉淀。接着过滤沉淀，洗涤，得到泮托拉唑(6.7g，92.3％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.19％的砜和0.08％化合物VI。
实施例3向装有搅拌器的烧瓶中装入乙酸乙酯(50ml)。在搅拌下，加入化合物VI(10g)，然后加入47％NaOH(8.72g，3.8eq.)。将烧瓶冷却至0℃，在20分钟内滴加11.1％活性NaOCl水溶液(27.4g，1.5eq.)。在室温下将所得两相混合物搅拌1.5小时。然后加入7％Na2S2O5水溶液(50ml)。搅拌几分钟后，两相即分离。有机相用水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机相，浓缩，得到24g的油状残余物。然后用甲苯(15ml)吸收油状残余物并使其沉淀。接着过滤沉淀，洗涤，得到泮托拉唑(7.82g，75.2％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.05％的砜，不含化合物VI。
实施例4向装有搅拌器的烧瓶中装入乙腈(0.6L)。在搅拌下，加入化合物VI(30g)，然后加入18.8％NaOH水溶液(70ml，5.0eq.)。将烧瓶冷却至-7℃，在45分钟内滴加10.6％活性NaOCl水溶液(70ml，d＝1.16，1.4eq.)。在室温下将所得两相混合物搅拌1.5小时。加入Na2S2O5水溶液(120ml)。然后用10％HCl溶液(120ml)将pH调至8。分离两相。有机相用水洗涤，水相用乙腈洗涤两次。合并有机相，用MgSO4干燥，浓缩至其原体积的四分之一。从浓缩物中沉淀出泮托拉唑，过滤分离，得到泮托拉唑(20.1g，64.8％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.04％的化合物VI，不含砜。
实施例5向装有搅拌器的1L平底烧瓶中装入乙腈(0.6L)。在搅拌下，加入化合物VI(200g)，然后加入水(0.2L)和NaOH颗粒(88g，4.0eq.)。将烧瓶冷却至5℃，在40分钟内滴加9.4％活性NaOCl水溶液(540g，d＝1.16，1.25eq.)。然后在室温10℃下将所得两相混合物搅拌40分钟。接着加入Na2S2O5固体(6.6g)，将所得混合物再搅拌0.5小时。用32％HCl将pH调至8.5，完成处理。反应混合物中形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到泮托拉唑(137.8g，收率66％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.02％的砜和0.01％的化合物VI。
实施例6通过使用二异丙醚协助最后的沉淀方法，将实施例5的收率进一步提高到76％，杂质分布未有改变。
实施例7向烧瓶中装入乙腈(0.1L)。在搅拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入NaOH颗粒(2.18g，4.0eq.)。将烧瓶反应器冷却至-7℃。通过加水将市售的10.5％NaOCl溶液(11.5ml，1.4eq.)稀释3倍。在25分钟内滴加完稀释的NaOCl溶液(34.5ml)。在室温下将所得两相混合物搅拌2.5小时。然后加入Na2S2O5水溶液(20ml)。用10％HCl(10ml)将水相的pH调至8。分离两相。有机相用水洗涤，水相用乙腈洗涤两次。合并有机相，用硫酸镁(MgSO4)干燥，浓缩至其原体积的四分之一。浓缩物中形成沉淀，过滤分离，干燥，得到泮托拉唑(2.78g，53.8％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.07％的化合物VI，不含砜。
实施例8向烧瓶中装入乙酸异丁酯(0.1L)。在搅拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入18.8％NaOH(11.5ml，4.9eq.)。将烧瓶冷却至-7℃。然后在15分钟内滴加完9.4％活性NaOCl水溶液(11.5ml，1.24eq.)。在室温下将所得两相混合物搅拌过夜，此时有沉淀形成。然后加入Na2S2O5水溶液(20ml)，使沉淀再次溶解。静置时，混合物中又形成沉淀，将其过滤分离，干燥，得到泮托拉唑(4.33g，收率83％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.4％的化合物VI，不含砜。
实施例9向装有搅拌器的烧瓶中装入乙腈(40ml)。在搅拌下，加入化合物VI(5g)，然后加入2N NaOH(17.5ml，4.9eq.)。将烧瓶冷却至-10℃，在45分钟内滴加N-氯代邻苯二甲酰亚胺(2.6g，1.1eq.)的二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液。在室温下将所得两相混合物搅拌1小时。然后加入Na2S2O5饱和水溶液(20ml)，用乙酸将pH调至8.5。分离两相。有机相用盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，干燥，蒸发至干。残余物用乙酸乙酯(10ml)、甲苯(10ml)和己烷(30ml)的混合物吸收。静置时，溶液中有沉淀形成，过滤分离，得到泮托拉唑(5.13g，98％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.3％的化合物VI，不含砜。
实施例10用N-氯代糖精取代N-氯代邻苯二甲酰亚胺作为氧化剂，重复实施例9，收率降低，为55％。
实施例11用三氯异氰脲酸取代N-氯代邻苯二甲酰亚胺作为氧化剂，重复实施例9，同样收率降低，为90％。
泮托拉唑钠倍半水合物的制备实施例12将泮托拉唑(5g，25.6mmol)、固体NaOH(0.574g，1.1eq.)和甲醇(MeOH)(0.5ml)加入到甲苯(25ml)中，并在室温下搅拌。3小时之后，所得混合物变得澄清，并开始有晶体形成。将混合物放置过夜。然后过滤晶体，在50℃和10mm Hg真空下干燥。通过粉末X射线衍射法(PXRD)确定晶体为泮托拉唑钠的倍半水合物形式，通过卡尔·费歇尔分析法发现其水分含量为7.2％。收率90％。
实施例13将泮托拉唑(20g)、固体NaOH(2.089g，1eq.)和水(3.3ml)加入到乙酸乙酯(200ml)中，并在室温下搅拌。所得混合物变得澄清。30分钟后开始有晶体形成。5小时之后，过滤晶体，在50℃和10mm Hg真空下干燥。通过PXRD确定晶体(20.5g)为泮托拉唑钠的倍半水合物形式，通过卡尔·费歇尔分析法发现其水分含量为6.52％。收率92％。
实施例14将泮托拉唑(5g，25.6mmol)和47％NaOH(1eq.)加入到乙腈(25ml)中，并在室温下搅拌。3小时之后，所得混合物变得澄清，并开始有晶体形成。让混合物静置过夜。然后过滤晶体，在50℃和10mmHg真空下干燥。通过PXRD确定晶体为泮托拉唑钠的倍半水合物形式，通过卡尔·费歇尔分析法发现其水分含量为7.0％。收率95％。
实施例15在-10℃搅拌下，于15分钟内，向化合物VI(7.1g，19.4mmol)的乙酸乙酯(140ml)悬浮液中滴加NaOCl(9.4％活性，13ml，19.4mmol)和20％NaOH(3.3ml，19.4mmol)的混合物。在同样的温度下再搅拌该两相混合物30分钟。反应混合物样品的HPLC色谱图显示，有8％的原料仍未反应。再加入NaOCl(9.4％活性，1.2ml，1.7mmol)，并在-10℃下再搅拌反应混合物45分钟。然后在-10℃搅拌下，向反应混合物中加入7％Na2S2O5水溶液(50ml)。接着，将混合物加热至室温，并再搅拌30分钟。分离两相，真空蒸发有机相至干。残余物用乙酸乙酯(70ml)吸收，然后将38％NaOH水溶液(2.1g，19.4mmol)加入到所得溶液中。在室温下搅拌溶液6小时，此时在烧瓶底部有沉淀形成。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到泮托拉唑(6.3g，71％)，在UV的检测极限之内检出其含有0.06％的砜。通过PXRD确定泮托拉唑为倍半水合物形式，通过卡尔·费歇尔分析法确定其水分含量为6.5％。
实施例16向烧瓶中装入乙腈(60ml)。将烧瓶冷却至-0℃，然后向烧瓶中加入NaOCl(72.6g，9.82％活性，1.25eq.)、NaOH颗粒(13.1g，4eq.)和化合物VI(30g)。在0℃下搅拌所得混合物4小时。此时，有泮托拉唑钠沉淀。回收沉淀，在乙酸乙酯中重结晶，并进行无机盐的热过滤操作。所得泮托拉唑钠回收率为85％，在UV的检测极限之内检出不含化合物VI和砜。
表1总结了实施例1-11、15和16的收率和纯度结果表1
a未检测b以泮托拉唑钠报告收率泮托拉唑的氯化衍生物的制备实施例17将泮托拉唑钠(5.0g，12mmol)溶于100ml乙腈中。然后在室温下加入4ml 20％氢氧化钠水溶液(4ml，1.8eq.)，接着滴加次氯酸钠(17ml，9％，24mmol，1.8eq.)。将混合物再搅拌12小时，然后加入10％焦亚硫酸钠水溶液，至pH8-9，所得混合物在室温下搅拌1小时。相分离后，在室温下真空蒸去乙腈。通过快速柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)分离产物，得到化合物VI(200mg)和化合物V(200mg)。
化合物IV1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.63(s，1H)，6.83(t，1H，JH-F＝74.5Hz，JC-F＝257.5Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.8和8.4Hz)，7.43(br，1H)，7.66(br，1H)，8.32(d，1H，J＝5.6Hz)；13C-NMR(300MHz，CD3CN)，δ(ppm)56.88，62.33，69.72，107.80，110.52，117.73，118.03，145.60，146.86，146.94，147.67，148.96，149.07，154.33，160.11；MS(FAB+)，m/z 418.031(MH+离子，C16H15N3O4ClF2S计算值418.0435；m/z 420同位素离子支持存在一个Cl原子)。
化合物V1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)，8.03(d，1H，J＝5.4Hz)；13C-NMR(300MHz，CD3CN)，δ(ppm)57.11，61.60，98.07，108.65，111.83，117.25，118.11，120.27，141.54，143.50，143.81，146.34，146.51，148.61，150.66，161.37；MS(Cl+)，m/z 434.0380(MH+离子，C16H15N3O5ClF2S计算值434.0425；m/z 436同位素离子支持存在一个Cl原子)。
结合一些优选的实施方案对本发明进行了描述，并用实施例对本发明作了进一步的说明，本领域技术人员可认识到，没有明确描述的替代物或者等价物可由本发明教导和启发。
权利要求
1.一种方法，所述方法包括a)在约5℃或者更低的温度下，将式(II)硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物与约1.05至约1.6摩尔当量的活性含氯氧化剂和约2.5至约5.0摩尔当量的碱金属碱混合，获得两相体系 式(II)中R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的烷氧基、烷酰基或者乙氧甲酰基；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；b)回收式(I)亚砜 其中R1、R2、R3和R4定义如前。
2.权利要求1的方法，其中R1是5-OCF2H，R2是OCH3，R3是CH3，R4是H。
3.权利要求1的方法，其中R1是H，R2是CH3，R3是CH3CF3，R4是H。
4.权利要求1的方法，其中R1是5-OCH3，R2是CH3，R3是CH3，R4是CH3。
5.权利要求1的方法，其中R1是H，R2是CH3，R3是CH2CH2CH2OCH3，R4是H。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中在步骤b)中回收的式(I)亚砜选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。
7.权利要求6的方法，其中在步骤b)中回收的式(I)亚砜是泮托拉唑。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述活性含氯氧化剂选自次氯酸钠、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、N-氯代糖精和三氯异氰脲酸。
9.权利要求8的方法，其中所述活性含氯氧化剂是次氯酸钠。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述次氯酸钠在约15分钟至约6小时内加入。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述次氯酸钠以水溶液的形式加入。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述碱金属碱的量为约4摩尔当量。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述碱金属碱是碱金属氢氧化物、醇盐或者氢化物。
14.权利要求13的方法，其中所述碱金属碱是NaOH。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述次氯酸钠的量为约1.2至约1.6摩尔当量，氢氧化钠的量为约2.5至约5摩尔当量。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述有机溶剂是乙酸异丁酯，或者所述有机溶剂是约2至约10倍体积量的乙腈。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述回收步骤包括沉淀式(I)化合物。
18.权利要求1-17任一项的方法，所述方法进一步包括将焦亚硫酸盐加入到反应混合物中。
19.权利要求1-18任一项的方法，所述方法进一步包括将酸加入到反应混合物中。
20.权利要求1-19任一项的方法，所述方法进一步包括加入选自甲苯、己烷和甲基叔丁基醚的反溶剂。
21.权利要求1-20任一项的方法，其中所述有机溶剂选自超过约10倍体积量的乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯和二氯甲烷。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中所述回收步骤包括a)将焦亚硫酸盐加入到反应混合物；b)分离两相。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中所述温度约为0℃或者更低。
24.权利要求1-23任一项的方法，所述方法进一步包括a)在搅拌下，将回收的式(I)亚砜与钠离子源及溶剂混合，所述溶剂选自质子溶剂、非质子溶剂和它们的混合物，b)回收式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物。
25.一种制备式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物的方法，所述方法包括a)在搅拌下，将式(I)亚砜与钠离子源及溶剂混合，所述溶剂选自质子溶剂、非质子溶剂和它们的混合物， b)回收式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物。
26.权利要求1-25任一项的方法，其中所述质子溶剂选自水和甲醇。
27.权利要求1-26任一项的方法，其中所述非质子溶剂选自甲苯、乙酸乙酯和乙腈。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中所述质子溶剂是甲醇，所述非质子溶剂是甲苯。
29.权利要求1-28任一项的方法，其中所述质子溶剂是水，所述非质子溶剂是乙酸乙酯。
30.权利要求1-29任一项的方法，其中所述水的加入量最多为式(I)亚砜的3％。
31.权利要求1-30任一项的方法，其中所述钠离子源是氢氧化钠。
32.一种方法，所述方法包括a)在约5℃或者更低的温度下，将式(II)硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物与约1.05至约1.6摩尔当量的活性含氯氧化剂和约2.5至约5.0摩尔当量的碱金属碱混合 式(II)中R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，主要是氟取代的烷氧基、烷酰基或者乙氧甲酰基；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是H、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，获得式(I)亚砜 其中R1、R2、R3和R4定义如前；b)在搅拌下，将式(I)亚砜与钠离子源及溶剂混合，所述溶剂选自质子溶剂、非质子溶剂和它们的混合物；c)回收式(I)亚砜的钠盐的倍半水合物。
33.权利要求1-32任一项的方法，其中所述式(I)亚砜选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。
34.权利要求33的方法，其中所述式(I)亚砜是泮托拉唑。
35.权利要求1-34任一项的方法，其中所得产物含有少于约0.2％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
36.权利要求35的方法，其中所得产物含有少于约0.1％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
37.权利要求36的方法，其中所得产物含有少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
38.权利要求1-37任一项的方法，其中所得产物是泮托拉唑，含有少于约0.2％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
39.权利要求38的方法，其中所得泮托拉唑含有少于约0.1％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
40.权利要求39的方法，其中所得泮托拉唑含有少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
41.一种泮托拉唑，其通过权利要求1-40任一项的方法制备。
42.一种泮托拉唑，其含有少于约0.2％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
43.权利要求41-42任一项的泮托拉唑，其含有少于约0.1％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
44.权利要求43的泮托拉唑，其含有少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
45.一种泮托拉唑，其含有少于约0.2％的砜，以HPLC面积百分比计算。
46.权利要求41-45任一项的泮托拉唑，其含有少于约0.15％的砜，以HPLC面积百分比计算。
47.一种泮托拉唑倍半水合物，其含有少于约0.2％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
48.权利要求47的泮托拉唑倍半水合物，其含有少于约0.1％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
49.权利要求48的泮托拉唑倍半水合物，其含有少于约0.05％的总杂质，以HPLC面积百分比计算。
50.一种混合物，所述混合物包含约0.1％或者更高量的下式的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
51.一种式(IV)的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
52.权利要求51的化合物，其特征为1H-NMR(600MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)和8.03(d，1H，J＝5.4Hz)。
53.权利要求51-52任一项的化合物，其特征为13C-NMR(150MHz，CD3CN)，δ(ppm)56.88，62.33，69.72，107.80，110.52，117.73，118.03，145.60，146.86，146.94，147.67，148.96，149.07，154.33和160.11。
54.一种式(V)的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
55.权利要求54的化合物，其特征为1H-NMR(600 MHz，CD3CN)δ(ppm)3.888(s，3H)，3.894(s，3H)，6.76(t，1H，JH-F＝75Hz，JC-F＝256.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝0.6和2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝0.6和2.9Hz)和8.03(d，1H，J＝5.4Hz)。
56.权利要求54-55任一项的化合物，其特征为13C-NMR(150MHz，CD3CN)δ(ppm)57.11，61.60，98.07，108.65，111.83，117.25，118.11，120.27，141.54，143.50，143.81，146.34，146.51，148.61，150.66和161.37。
57.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求51-56任一项的化合物。
58.一种化合物，所述化合物的NMR谱基本如选自图2、3、5和6的NMR谱之一所示。
59.一种方法，所述方法包括a)在环境温度或者高温下，将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑与约3至约5摩尔当量的NaOCl和约1.5至约2.5摩尔当量的NaOH在水混溶性质子溶剂或者水混溶性非质子溶剂中混合，b)回收2-[氯-(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑。
60.权利要求59的方法，其中所述水混溶性质子溶剂选自甲醇、乙醇和丙-2-醇。
61.权利要求59-60任一项的方法，其中所述水混溶性非质子溶剂选自乙腈和四氢呋喃。
62.权利要求59-61任一项的方法，其中所述2-[氯-(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。
63.权利要求59-62任一项的方法，其中所述2-[氯-(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑是5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。
64.一种在包含化合物及泮托拉唑的混合物中定量所述化合物量的方法，所述化合物选自5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，所述方法包括a)对混合物样品进行色谱分析，获得与混合物中化合物的量成比例的数值，b)对已知浓度的化合物溶液进行色谱分析，获得与溶液中化合物的量成比例的数值，c)通过将获自样品的相应数值与获自已知浓度溶液的相应数值相比较，确定混合物中化合物的量。
65.权利要求64的方法，其中所述与混合物中化合物的量成比例的数值是对样品进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰下面积，所述与溶液中化合物的量成比例的数值是对溶液进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰下面积。
66.权利要求64-65任一项的方法，其中所述与混合物和溶液中化合物的量成比例的数值通过对色谱图中对应于化合物的峰下面积进行电子积分来确定。
67.权利要求64的方法，其中所述与混合物中化合物的量成比例的数值是对样品进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰高度，所述与溶液中化合物的量成比例的数值是对溶液进行色谱分析得到的色谱图中对应于化合物的峰高度。
68.一种鉴定混合物中泮托拉唑之外的化合物的方法，所述混合物含有泮托拉唑和至少一种泮托拉唑之外的化合物，所述方法包括a)在预先确定的色谱条件下，对混合物样品进行色谱分析，建立化合物与位置的联系，b)将化合物的位置与选自5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-氯羟甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑的参比标记的位置进行比较，所述参比标记的位置通过在与样品相同或者基本相同的色谱条件下对参比标记进行色谱分析来确定，c)对照化合物的位置和参比标记的位置，鉴定化合物。
69.权利要求64-68任一项的方法，其中所述色谱分析在包括以下部分的仪器上进行a)注射进样器，b)检测器，c)通常为管状的柱，其含有吸附剂，并具有在液体通路中与注射进样器相连的第一开口端，以及在液体通路中与检测器相连的第二开口端，d)记录装置，色谱分析包括通过注射进样器将样品注射到洗脱剂流中，洗脱剂流将样品携带到柱第一端处的吸附剂，洗脱剂流中的样品穿过柱时样品中所含的化合物在吸附剂和洗脱剂之间进行分配，化合物从柱的第二端洗脱并由洗脱剂流携带通过检测器，将检测器信号传输到记录装置以对化合物通过检测器作出响应，及通过记录装置记录化合物的位置。
70.权利要求69的方法，其中所述洗脱剂是气体。
71.权利要求69的方法，其中所述洗脱剂是液体。
72.权利要求69-71任一项的方法，其中所述化合物位置由记录装置上产生的色谱图中的偏转记录，或者由以时间单位表示的、与从注射进样到化合物通过检测器之间的时间基本对应的数值记录。
73.权利要求64-72任一项的方法，其中所述比较包括通过将从注射样品到化合物通过检测器之间的时间除以从注射参比标记到参比标记通过检测器之间的时间增量，计算化合物的相对保留时间。
74.权利要求68-73任一项的方法，其中所述鉴定化合物包括将化合物的相对保留时间与已知化合物的预定相对保留时间相比较，然后利用匹配将化合物鉴定为已知化合物。
75.权利要求64-74任一项的方法，其中所述色谱分析用包括以下部分的联合装置来进行a)具有由第一和第二边缘围成的通常平坦的表面以及基本均匀地分布于表面上的吸附剂的板，b)其大小适合容纳所述板并使所述板基本垂直置的器皿，所述板第一边缘朝下，第二边缘朝上，色谱分析包括将样品施加到板表面上接近第一边缘的位置，将一定量的洗脱剂放入器皿中，将板放入器皿中，第一边缘朝下并与洗脱剂接触，第二边缘朝上，让洗脱剂通过其与吸附剂之间的毛细作用沿着板表面上升至接近板的第二边缘的水平，此时化合物从样品施加位置到第二位置经过了距离d1，将板从器皿中取出，以使洗脱剂停止上升，记下从样品施加位置到洗脱剂上升水平之间的距离d2，给予化合物对应于由d1除以d2所得数值Rf的位置。
全文摘要
本发明提供一种方法，其包括将硫醚与约1.05至约1.6摩尔当量的活性含氯氧化剂(优选次氯酸钠)和约2.5至约5.0摩尔当量的碱金属碱混合；及回收亚砜(优选为泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑或者雷贝拉唑)。所述方法还可进一步包括将亚砜与钠离子源(优选氢氧化钠)相接触，以产生亚砜的钠盐。本发明还涉及新型泮托拉唑氯化衍生物，包括5－(二氟甲氧基)－2－[[(3，4－二甲氧基－2－吡啶基)－氯甲基]亚磺酰]－1H－苯并咪唑和5－(二氟甲氧基)－2－[[(3，4－二甲氧基－2－吡啶基)－氯羟甲基]亚磺酰]－1H－苯并咪唑，以及制备它们的方法。本发明也涉及定量分析和鉴定含泮托拉唑和至少一种其他化合物的混合物中泮托拉唑之外化合物的方法。
文档编号A61P1/00GK1839127SQ200480022239
公开日2006年9月27日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月10日
发明者A·利伯曼, C·辛格, Y·赖兹, V·布劳德, N·芬克尔斯泰因, K·陈, G·皮拉斯基 申请人:特瓦制药工业有限公司