熔融配制而成的多颗粒口服剂型的制作方法

专利名称：熔融配制而成的多颗粒口服剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸(clavulanic acid)和/或其一种或多种其生理学上可接受的盐和一种或多种蔗糖脂肪酸酯以及任选的其它生理学上可接受的辅助物质，还涉及其制备方法和其用途。
背景技术：
克拉维酸，特别是克拉维酸钾，通常结合β-内酰胺抗生素使用，例如阿莫西林，用于治疗由对β-内酰胺有抗药性的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体引起的细菌感染。由于结合了能够裂解β-内酰胺酶的克拉维酸，这些病原体尽管最初具有抗药性，会再变得对阿莫西林的治疗敏感。这种结合尤其用于治疗儿童中耳炎。治疗包括给药克拉维酸与阿莫西林不同的剂量组合，最常见的比例是1∶4，1∶7或1∶8。
在制备含有克拉维酸盐，优选克拉维酸钾的药物制剂中的一个主要问题是该化合物的对水解作用的高敏感性。甚至该化合物在常规条件下(环境温度25℃和60％的相对大气湿度)的加工和存储过程中，克拉维酸的水解增加发生在几小时至几天内，这伴随着强烈的变色和CO2的释放。
当温度和湿度增加时该化合物的分解加速，并进一步自身催化地继续下去，会产生一系列不同的分解产物。该分解详述在WO94/16696。
作为这种对水解的敏感性的结果，当加工克拉维酸钾时，其通常作为同一定级别的明显地呈粉状的微晶纤维素或干二氧化硅的混合物有市售，必须排除水分(直接环境的相对大气湿度小于20％)并保持室温或环境温度在20℃之下。
因此已知的用于悬浮液的粉末和薄膜衣片剂基于同二氧化硅的粉末混合物或干压式的克拉维酸盐，其中所使用的辅助物质也必须在使用前干燥。当用薄膜包衣药片时，使用如WO95/28927中所述的特定的低湿工艺。
由于丸剂通常使用水溶液或在亲脂性的基质物质辅助下来制备，这样的配制方法不适用于配制含有克拉维酸盐混合物来制得丸剂。由于克拉维酸盐对湿度的敏感性，不能使用水溶液，并且由于经常发生的活性组分释放的缓释作用，也不可以使用亲脂性的基质物质。这特别与治疗目的相反，依据其，在体内要实现快速释放和获得。

发明内容
因此本发明的目的是提供含有呈多颗粒状克拉维酸盐的存储稳定的剂型，优选丸剂，其优选作为与例如通过活性组分粉末干燥压紧所得的片剂相比对该活性组分的释放曲线没有影响的丸剂，以及用于制备该剂型的相应的方法。
通过提供含有克拉维酸和/或其至少一种生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质的本发明的熔融配制而成的多颗粒口服剂型来实现本发明的目的。
本发明的这些熔融配制而成的剂型为多颗粒，优选颗粒剂或丸剂的形式，因此不能通过任何旋压类型的、相应的含有活性组分的熔融物来获得。因此本发明的剂型除熔融配制以外通过任何旋压而成。
由于使用了蔗糖脂肪酸酯组分，本发明的剂型对于活性组分的释放不具有任何缓释作用。因此，对于源于本发明的剂型的活性组分的释放发现没有或没有额外的缓释作用，由于使用了蔗糖脂肪酸酯组分。
优选的剂型是那些含有克拉维酸钾或克拉维酸钠的，更优选克拉维酸钾，作为生理学上可接受的克拉维酸的盐。
本发明的剂型的活性组分和所有其它组分必须使用无水形式，由于克拉维酸的对湿度的敏感性。本发明的剂型本身也必须防湿。
克拉维酸盐，按游离酸计，在本发明的剂型中的含量优选为1-90重量％，更特别优选30-80重量％，相对于该剂型的组合物的总重量。
使用的蔗糖脂肪酸酯优选蔗糖同至少一种脂肪酸的单、双、三或聚脂，优选饱和或不饱和的C12-C22脂肪酸，更优选饱和的C12-C22脂肪酸，或至少两种上述蔗糖脂肪酸酯的混合物，更优选蔗糖同脂肪酸的单酯到聚酯的混合物。特别适用的蔗糖脂肪酸酯是那些衍生自棕榈酸和/或硬脂酸的。
在上述的蔗糖脂肪酸酯中，特别适用的那些是那些具有HLB值(亲水亲油平衡值)为1-3的，优选1-2，更优选大约1的。HLB值由蔗糖脂肪酸酯组分中单、双、三和/或聚脂的比例所确定。所用的蔗糖脂肪酸酯以50-80℃熔化范围而著名，优选55-65℃熔化范围。取决于蔗糖脂肪酸酯组分中单、双、三和/或聚脂的比例，熔化范围在上述的范围内变化。
本发明所使用的蔗糖脂肪酸酯的使用对于本发明的剂型的活性组分的释放没有影响。
蔗糖脂肪酸酯是世界范围认可的食品添加剂，并适于口服的药物制剂的生产。它们为有市售的产品。
在本发明的剂型中蔗糖脂肪酸酯组分的含量优选为1-50重量％，更优选5-30重量％，非常特别优选10-25重量％，相对于该剂型的组合物的总重量。
当然，在本发明的剂型的所有组分的总和必须始终为100重量％是本领域的技术人员已知的。
本发明的剂型显示了活性组分克拉维酸的释放曲线，其相应于通过压模由干燥的混合物制得的片剂的释放曲线。这是因为现有技术，特别是WO01/66081(英文说明书第12页以及下列等等)教导了具有低HLB值的蔗糖脂肪酸酯，例如HLB值≤3，在制备含有除了克拉维酸或其盐之外的活性组分的多颗粒剂型中的应用，产生该活性组分的缓释作用。因此更加惊人的这不应发生在本发明的含有克拉维酸或其生理学上可接受的盐的剂型中。
本发明的剂型可以优选含有至少一种生理学上可接受的，优选无水的，选自于乳糖、微晶纤维素、二氧化硅(Aerosil或Syloid)、高岭土、滑石、二氧化钛、甘露醇、CaHPO4和pH调节剂，例如无水柠檬酸、Na2HPO4和抗坏血酸的辅助物质。更优选高岭土、CaHPO4和/或Syloid。辅助物质象活性组分一样，必须具有从其中已除去水分的任何残余，并且以最可能干燥的形式使用。
如果本发明的剂型中存在至少一种生理学上可接受的辅助物质，则所述的物质可以优选以1-60重量％的含量使用，更优选3-45重量％，进一步优选5-15重量％，相对于该剂型的组合物的总重量而言。
本发明的多颗粒剂型优选为颗粒剂，更优选为丸剂，例如熔融配制而成颗粒剂或丸剂，还可以以此形式包装在胶囊、小袋(sachets)、瓶子以及具有屏障设备和/或控制器的饮用麦管中，正如例如WO00/45888中所述的。在所述的WO说明书中相应的公开的内容在这里被视为本发明公开的一部分，并在这里引入本文作为参考。它们还可以压模成片剂。
本发明的剂型惊人的可以通过相应组合物的无水的熔融配制而成，没有因此而削弱本发明剂型的存储稳定性。实质上有理由担心熔配制所需的热量的引入会引起克拉维酸的分解。
但是，当排除了水分而存储时，本发明的剂型会像上述的干制剂一样的稳定。
因此本发明的熔融配制而成的多颗粒剂型，优选为相应的丸剂或颗粒剂，可以存储在室温和高温下，例如在ICH稳定条件下30℃或40℃，而没有克拉维酸分解而引起的该剂型的任何变色和活性组分含量的减少。这是当使用了其它用于熔融造粒的常规粘合剂，例如聚乙二醇的情况。
因此本发明还提供了一种通过含有克拉维酸和/或其一种生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质的混合物的无水熔融配制而制备本发明多颗粒剂型的方法，其中所有的组分优选预先干燥的状态，例如尽可能的无水的。
依据本发明，熔融物的配制并不意味着本发明剂型的熔融组合物任何类型的旋压(spinning)。然而熔融配制的确还包括仅软化粘合剂组分、蔗糖脂肪酸酯，而非完全熔化，因此本发明的剂型也可制得，例如通过烧结配制。
本发明的多颗粒剂型优选通过蔗糖脂肪酸酯组分的至少部分软化来制备，通过能量输入，使其软化到其提供其发生粘合作用的程度，任选的冷却之，使其同克拉维酸和/或与其至少一种生理学上可接受的盐和至少一种其它任选存在的生理学上可接受的辅助物质混合，粒化该混合物，任选磨圆(rounding)并冷却之，其中各组分的混合和软化或融化可以以任何所需的顺序进行。
本发明的方法优选在排除水分(环境的相对大气湿度小于20％)和低于25℃的室温或环境温度下进行。
如果本发明的剂型的组合物中存在一种其它的辅助物质，所述的辅助物质，优选高岭土和/或Syloid，同蔗糖脂肪酸酯组分相混合，混合物熔融，冷却，同任选加热的克拉维酸或其相应的盐混合，在造粒的过程中混合物保持在产品温度优选60°-70℃，并且所得的熔融颗粒或所得的熔融丸剂被迅速的冷却。
该蔗糖脂肪酸酯组分通过任选将其与其它组分混合软化或熔融，将其加热至50-80℃的温度，优选55-75℃，更优选60-65℃，并优选将其再次冷却，然后优选在此温度下将完整的混合物开始和进行造粒。
含有克拉维酸的颗粒剂或通过磨圆该颗粒获得的丸剂在制得之后被迅速冷却，例如通过在反应产物中直接加入干冰或加入液氮，优选冷却至低于所用的蔗糖脂肪酸酯组分的熔融温度的温度，优选低于35℃。
优选通过引入液氮进行冷却，其与热的颗粒剂或丸剂接触，汽化并扩散至整个颗粒从而实现闪式冷却，例如在小于一分钟之内颗粒剂或丸剂冷却至至多30℃的温度。该过程另外帮助确保尽可能的温和的处理克拉维酸。
可以优选双壁高速搅拌器用于本发明剂型的整个生产过程，通过同时地或顺序的搅拌所有组分并进行加热、造粒以及任选随后的制丸过程并在所述的设备中冷却。
常规的市售的高速搅拌器，其优选以7-15m/sec的圆周速度运行，用作搅拌器。
为此保持优选800-2000转每分，特别优选950-1050转每分的转动速度用于保持混合各组分和/或在搅拌器中造粒，并且切碎机也运转到至少直到获得颗粒。所需的转动速度取决于造粒机的大小，并须选定从而可以获得上述的圆周速度。形成颗粒剂或丸剂的时间取决于搅拌器的大小、转动速度和负荷水平，并为本领域技术人员所熟知的。可以在没有打开切碎机的搅拌器的帮助下磨圆颗粒。
通过本发明的方法所得的含有克拉维酸和/或克拉维酸盐的颗粒剂不需要单独的下游的磨圆步骤就具有惊人的已经实际上的球形，并具有显著的相对窄的粒径分布，例如≥80％的颗粒在250-710μm的范围内。该颗粒因此优选已经具有丸剂的形式，以致于不需要相应的磨圆。颗粒大小的筛分取决于筛子。
还可通过压模本发明所得的颗粒为片剂而从本发明的熔融形成的颗粒制得片剂，或将其包装入小袋或胶囊或饮用麦管中，如WO00/54888中所公开的。
此外，还可在熔体挤出机的帮助下加热各组分的混合物，其已经在挤出机的外边或内部混合，或加热如上制得的颗粒至少最高至软化点或直到获得熔体，来实现挤压成形和迅速的冷却上述的挤出条并按常规方式切割。
可以用已知的包衣方式，优选用于掩饰风味的，来提供本发明的熔融而成的多颗粒剂型。包衣材料优选作为在有机溶剂中的或含水条件下的溶液，如WO95/28927所述，或以熔融态施用。
本发明的剂型还理想地适于同β-内酰胺抗生素，优选阿莫西林的药物联合制剂的制备。
因此本发明还提供了一种含有本发明的克拉维酸和/或至少一种相应的生理学上可接受的盐的剂型和分别配制的，口服的，优选β-内酰胺抗生素的多颗粒剂型的联合药物制剂。β-内酰胺抗生素优选含有阿莫西林和/或相应的生埋学上可接受的盐和/或溶剂化物作为抗生素，优选相应的水合物，非常特别优选阿莫西林三水合物。
本发明的分别配制意指抗生素不同克拉维酸一起配制成该剂型，而是代之以在不同的制备或配制过程来获得，以制备联合制剂，将其按照同含有克拉维酸的分别配制的剂型一样方式，包装容器中，例如胶囊、小袋或饮用麦管中，以给患者给药。
在本发明的药物联合制剂中，本发明的含有克拉维酸的剂型与含有阿莫西林剂型的重量比，在各种情况下分别按照游离酸或按照阿莫西林计，为1∶2-1∶14，优选1∶4-1∶8，更优选1∶4、1∶7或1∶8。
本发明的药物联合制剂非常适于细菌感染的治疗。本发明还提供了使用本发明的熔融配制而成的多颗粒剂型在制备用于治疗细菌感染，优选儿童细菌感染，特别是治疗中耳炎，治疗人的气道疾病或用于治疗尿道疾病的、与其它分别配制的口服，优选固体的，β-内酰胺抗生素，优选阿莫西林的多颗粒剂型的药物联合制剂方面的用途。
实施例中制备的制剂的释放曲线根据以下内容来确定制剂被放置在符合欧洲药典的温度为37℃并且转动速度为100min-1或150min-1桨式搅拌机内，在300ml的人造胃液(pH2)中10分钟，其中在人造胃液中测定的情况下，用于测量的样品重新缓冲至pH＞5，为了防止在HPLC测定之前克拉维酸的分解，或被放置在900ml的人造肠液(pH6.8)中15分钟。该pH值保持至该测试。活性组分克拉维酸的在各时间点的释放量通过HPLC确定。所述的值取自各种情况下的6个样品的平均值。
本发明将通过下列实施例进行解释。这些解释仅用来举例说明并且其不用来限制本发明的一般构思。
具体实施例方式
实施例实施例1在大气湿度小于20％低于25℃室温的室内制备具有下列成分的丸剂

100重量％由于经过干燥各组分实质上不含水。
配有切碎机的A2I混合机(Diosna)被加热至60℃。蔗糖硬脂酸酯、高岭土和克拉维酸钾同微晶纤维素的混合物放入混合机中。所得的粉状混合物被混合并加热造粒在具有2000转/分切碎速度的切碎机的1300转/分搅拌力的条件下。一旦混合机叶片对粉末吸收下降，将切碎机被关掉，混合机在所述的转动速度下再运行3分钟。
所得的丸剂用干冰冷却的钵中冷却。
该丸剂通过筛选确定的粒径分布为3％的丸剂＜250μm，88％的250-710μm，9％的＞710μm。
含有克拉维酸的丸剂的存储稳定性通过冷却后直接将丸剂包入铝箔(pouches)中，并且封好的铝箔被放置在室温(25℃)或30℃或40℃下测定。通过由HPLC测量的克拉维酸钾的含量来确定存储稳定性。相应的稳定性数据列于下表中，名为“存储稳定性”。
实施例2在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列成分的克拉维酸丸剂

100重量％所有的组分都是无水的。
具有上述成分的丸剂通过预热一个25I Diosna混和机至60℃，然后在650转/分混合功率和200转/分切碎速度的条件下混合蔗糖酯和高岭土直到混合物被熔融来制备。该混合物冷却至室温(25℃)并加入到克拉维酸钾中，其已被加热至大约60℃，接着在65℃，700转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入的液氮的同时在没有打开切碎机的情况偶尔的混合的条件下迅速的在＜3分钟内冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中18％的丸剂＜250μm，80％的丸剂250-710μm和2％的丸剂＞710μm。
一些丸剂包入铝箔中并且封好的铝箔被放置在室温(25℃)或30℃或40℃下来测定克拉维酸丸剂的稳定性。稳定性数据列于下表中，名为“存储稳定性”。
在胃液(pH2)或肠液(pH6.8)中来自丸剂的克拉维酸的释放如下

实施例3在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列成分的克拉维酸丸剂

100重量％所有的组分实质上都是无水的。
按照实施例2制备具有以上成分的丸剂，其中的混合功率为1400转/分并且切碎速度为300转/分。
所得的丸剂显示了一个粒度分布，其中80％以上的丸剂在250-710μm的范围之内。
用甘油二硬脂酸酯将100g的丸剂在流化床涂布器上在40℃的产品温度下包衣至13％g/g的施药量。用这种方式包衣的丸剂的存储稳定性通过测量样品中克拉维酸的含量来确定，其被包装在铝箔中并放置在室温(25℃)或30℃或40℃下储存。各值列于表“存储稳定性”中。
实施例4在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列成分的克拉维酸丸剂

100重量％所有的组分都是无水的。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个2 I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和200转/分切碎速度的条件下熔化蔗糖酯。克拉维酸钾和柠檬酸加到熔化的蔗糖酯中，接着在65℃，700转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合的条件下迅速的冷却至＜30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中＞80％的丸剂在250-710μm的范围之内。用如实施例1所述的方法测试包装在铝箔中储存的丸剂的存储稳定性。结果列于表“存储稳定性”中。
实施例5在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列成分的克拉维酸丸剂

100重量％所有的组分都是无水的。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个2I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和200转/分切碎速度的条件下搅拌蔗糖酯和高岭土直到该混合物熔化。克拉维酸钾、柠檬酸和碳酸钠加到混合物中，接着在65℃，700转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合条件下迅速的冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中80％的丸剂在250-710μm的范围之内。包装在铝箔中储存的丸剂的存储稳定性列于表“存储稳定性”中。
实施例6在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列组成的克拉维酸丸剂，各剂量中克拉维酸为125mg

投料量为600g。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个4I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下混合蔗糖酯和高岭土直到该混合物熔化。混合物冷却至室温(25℃)，并加入到克拉维酸钾和SiO2的混合物中，其已被加热至大约60℃，接着在65℃，500-700转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合条件下在＜3分钟内迅速的冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中18％的丸剂＜250μm，80％的丸剂250-710μm和2％的丸剂＞710μm。
实施例7在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列组成的克拉维酸丸剂，各剂量中克拉维酸为125mg

100重量％投料量为600g。
所有的组分都是无水的。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个4I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下混合蔗糖酯和一部分的CaHPO4直到该混合物熔化。混合物冷却至室温(25℃)，并加入到克拉维酸钾和剩余CaHPO4的混合物，其已被加热至大约60℃，接着在65℃，500转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合条件下在＜3分钟内迅速的冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中18％的丸剂＜250μm，80％的丸剂250-710μm和2％的丸剂＞710μm。
一些丸剂依据WO00/45888包装进饮用麦管中并存储在室温(25℃)或30℃或40℃下密封的小瓶中，以便确定克拉维酸丸剂的存储稳定性。稳定性数据列于下表中，名为“存储稳定性”。
通过HPLC测量的在37℃/100rpm在胃液(pH2)中来自于丸剂的克拉维酸的释放如下

在37℃/150rpm肠液(pH6.8)中的释放为

实施例8在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列组成的克拉维酸丸剂，各剂量中克拉维酸为125mg

投料量为600g。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个4I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下混合蔗糖酯和一部分的高岭土直到该混合物熔化。混合物冷却至室温(25℃)，并加入到克拉维酸钾、乳糖和剩余高岭土的混合物中，其已被加热至大约60℃，接着在65℃，500转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合条件下在＜3分钟内迅速的冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中18％的丸剂＜250μm，80％的丸剂250-710μm和2％的丸剂＞710μm。
如实施例7所述通过存储一些丸剂来测量克拉维酸丸剂的稳定性。稳定性数据列于下表中，名为“存储稳定性”。
通过HPLC测量在37℃/150rpm肠液(pH6.8)中来自丸剂的克拉维酸的释放为如下

实施例9在如实施例1所述的环境条件下制备具有下列组成的克拉维酸丸剂，各剂量中克拉维酸为125mg

所有的组分都是无水的。
具有上述组成的丸剂的制备通过预热一个4I Diosna混合机至60℃，然后在650转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下混合蔗糖酯和高岭土直到该混合物熔化。混合物冷却至室温(25℃)，并加入到克拉维酸钾和CaHPO4的混合物中，其已被加热至大约60℃，接着在65℃，700转/分混合功率和1000转/分切碎速度的条件下造粒并磨圆。所得的丸剂通过引入液氮的同时在没有打开切碎机的情况下偶尔的混合条件下在＜3分钟内迅速的冷却至30℃。
所得的丸剂显示了一个窄的粒度分布，其中18％的丸剂＜250μm，80％的丸剂250-710μm和2％的丸剂＞710μm。
如实施例7所述通过存储一些丸剂来测量克拉维酸丸剂的稳定性。稳定性数据列于下表中，名为“存储稳定性”。
通过HPLC测量在37℃/150rpm肠液(pH6.8)中来自丸剂的克拉维酸的释放为如下

存储稳定性

*通过HPLC测量的克拉维酸的初始浓度。
**在所述的存储时间和温度之后通过HPLC测量的克拉维酸的浓度。
实施例10使用由实施例2所得的含有125mg克拉维酸的丸剂，其包装在具有分别配制的含有阿莫西林(1000mg)和丸剂的饮用麦管中，进行相对于含有阿莫西林/克拉维酸(1000mg/125mg)的袋装Augmentin生物等效性研究。
12个实验对象参加这个研究，测验和对照依照交叉试验设计进行给药。
为了给药，小袋悬浮在200ml的水中大约10分钟，克拉维酸完全溶解。然后对实验对象给药该悬浮液。包装在饮用麦管中的丸剂在200ml水的帮助下被实验对象服用。
所用的对照为获自法国的具有剂量为1000mg阿莫西林对125mg克拉维酸盐，即8∶1比率的袋装Augmentin。相对于对照的实验制剂的相对生物利用度列于下表饮用麦管中的克拉维酸(125mg)丸剂相对于袋装Augmentin

本发明的丸剂中克拉维酸的有效性可以与对照产品的克拉维酸溶液的有效性相比拟，例如丸剂形式的固体剂型显现了体内释放和可比拟的体内的稳定性，这样其生物等效于作为溶液给药的克拉维酸对照。
权利要求
1.一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸和/或至少一种其生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于克拉维酸钾和/或克拉维酸钠，优选克拉维酸钾，作为克拉维酸生理学上可接受的盐存在。
3.如权利要求2所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，按游离酸计，其含有1-90重量％，优选30-80重量％的克拉维酸盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其特征在于其含有蔗糖同至少一种脂肪酸的单、双、三或聚酯，或至少两种上述蔗糖脂肪酸酯的混合物，优选所有上述蔗糖脂肪酸酯的混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯衍生自饱和或不饱和的C12-C22脂肪酸，优选饱和的C12-C22脂肪酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯衍生自硬脂酸和/或棕榈酸。
7.如权利要求1-6中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯具有的HLB值小于或等于3，优选小于或等于2。
8.如权利要求1-7中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯具有的HLB值大约为1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯的熔化范围为50℃-80℃，优选55℃-65℃。
10.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯对克拉维酸的释放没有影响。
11.如权利要求1-10中任一项所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，蔗糖脂肪酸酯的重量比例为1-50重量％，优选5-30重量％，更优选10-25重量％。
12.如权利要求1-11中任一项所述的剂型，其特征在于其含有水溶性和/或水不溶性的填料和/或成核剂作为一种或多种生理学上可接受的辅助物质。
13.如权利要求1-12中任一项所述的剂型，其特征在于其含有至少一种选自于乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、CaHPO4、高岭土、滑石、二氧化钛、甘露醇、pH调节剂，优选柠檬酸、Na2HPO4或抗坏血酸，优选高岭土、CaHPO4和/或二氧化硅的辅助物质作为生理学上可接受的辅助物质。
14.如权利要求1-13中任一项所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，生理学上可接受的辅助物质的重量比例为1-60重量％，优选3-45重量％，更优选5-15重量％。
15.如权利要求1-14中任一项所述的剂型，其特征在于该剂型采取丸剂或颗粒剂的形式，优选熔融而成的颗粒剂或熔融而成的丸剂。
16.如权利要求1-15中任一项所述的剂型，其特征在于其采取包装在胶囊、小袋、瓶或饮用麦管中或压模成的片剂的形式。
17.一种制备如权利要求1-16中一项或多项的剂型的方法，其特征在于蔗糖脂肪酸酯组分至少部分被软化，优选通过能量输入，至其能够提供其粘合作用的程度，任选的冷却后，同克拉维酸和/或其至少一种其生理学上可接受的盐和至少一种其它任选存在的生理学上可接受的辅助物质相混合，造粒，任选磨圆和冷却，其中混合和能量输入可以以任何所需时间顺序进行。
18.如权利要求17所述的制备剂型的方法，其特征在于蔗糖脂肪酸酯组分任选的同一种辅助物质相混合，融化和冷却，冷却的组分或混合物再同任选的加热的克拉维酸相混合，通过能量输入而部分溶化，优选在60℃-70℃产品温度下，造粒，任选磨圆和冷却。
19.如权利要求17或18所述的制备剂型的方法，其特征在于克拉维酸和任选的辅助物质被加热至50℃-80℃，优选55℃-75℃，更优选60℃-65℃的温度，在造粒之前。
20.如权利要求17-19中任一项所述的制备剂型的方法，其特征在于含有克拉维酸的颗粒剂或相应的丸剂被迅速的冷却，优选通过加入干冰或通过加入液氮，优选液氮，紧接在其制备之后。
21.一种通过如权利要求17-20中任一项所述的方法所得的剂型。
22.一种药物联合制剂，其含有如权利要求1-16中任一项所述的剂型和由此分别配制而成的其他口服剂型，后者含有至少一种β-内酰胺抗生素，优选阿莫西林，作为药用活性成分。
23.如权利要求22所述的药物联合制剂，其特征在于阿莫西林，任选的以生理学上可接受的盐和/或以溶剂化物的形式，优选以水合物的形式，特别优选三水合物的形式，作为β-内酰胺抗生素存在。
24.如权利要求22或23所述的药物联合制剂，其特征在于含有克拉维酸的剂型同含有β-内酰胺抗生素的剂型的重量比，在各种情况下分别按游离克拉维酸计或按阿莫西林计，为1∶2-1∶14，优选1∶4-1∶8，更优选1∶4、1∶7或1∶8。
25.如权利要求22-24中任一项所述的药物联合制剂，其用于治疗细菌感染，优选儿童细菌感染。
26.如权利要求25所述的药物联合制剂，其用于治疗中耳炎。
27.如权利要求25所述的药物联合制剂，其用于治疗气道疾病。
28.如权利要求25所述的药物联合制剂，其用于治疗尿道疾病。
全文摘要
本发明涉及一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸和/或至少一种其生理学上可接受的盐和一种或多种蔗糖脂肪酸酯以及任选的其它生理学上可接受的辅助物质，还涉及该剂型的制备方法和其用途。
文档编号A61K31/424GK1874760SQ200480032456
公开日2006年12月6日 申请日期2004年8月26日 优先权日2003年9月4日
发明者I·齐格勒, J·巴托罗梅厄斯, D·沙泰基斯 申请人:格吕伦塔尔有限公司