专利名称：包含盐酸文拉法辛的小丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备方法。
发明的
背景技术：
文拉法辛(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]环己醇)是一种非常重要的抗抑郁药，属于具有5-羟色胺/去甲肾上腺素吸收抑制作用(SNRI)的抗精神病药。速释药物在治疗应用中的一个缺陷在于活性成分的快速释放导致高血药浓度，这引起令人不快的副作用，例如相当大部分患者的恶心或呕吐。为了避免作为活性成分的文拉法辛给药后形成的高血药浓度，持续释放药物剂型的给药是非常有利的，因为活性成分的缓慢释放产生较低和平稳的血药浓度，从而可以降低副作用。
持续释放药物剂型的最有益的形式是包含载药小丸的药物。小丸是直径0.2-2mm的球形团块，其可被调节活性剂释放的一个或多个包衣层包衣并被装入硬明胶胶囊中或压成片。当将这些组合物对患者进行给药时，胶囊或片剂在胃里崩解或分布成单个小丸，然后小丸与胃内容物彻底混合，小丸从胃中的排出变得更加均匀。这样，在活性成分从小丸释放的过程中不会产生活性剂的高浓度，因此血浆浓度变得更加平稳。组合物的治疗活性变得更加有利，极大地降低了副作用发生的可能性。
第一种基于小丸的药物组合物在20世纪50年代早期上市。然而，直到20世纪70年代以前，由于其麻烦的制备技术使得它们不能更加广泛普及，该制备技术是基于在包衣滚筒中将活性成分和固体辅剂，例如各种类型的淀粉，层层包衣在糖晶体上，这样，小丸的制备要花费数天时间。
从20世纪70年代开始，获得了制备小丸的特殊设备。该设备主要用于挤压-球化、离心制粒、流化旋转制粒和高剪切混合过程。通过使用所述的设备，可以仅仅在几小时之内从合适的粉末混合物直接生产小丸。尤其是近来，与真空或微波干燥联合的流化旋转制粒机和高剪切制丸机的应用已经变得频繁了，因为通过使用这样的设备，可以在单一装置中完成小丸的生产(Isaac Ghebre-SellassiePharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。
可以根据许多方法制备小丸，这些都可以基于下列三种原理1.包衣2.挤压-球化3.集结(build-up)制粒通过包衣法，活性成分颗粒和/或小粒径辅剂的混合物被一层层包衣到比所述活性成分和/或辅剂粒径较大的近似等径的种粒材料上。可以在常规的包衣滚筒中、在离心制粒设备中或在流化喷雾装置中完成该应用。在某些情况下，在流化机中活性成分可以以溶液形式喷雾到惰性颗粒的表面。然而，根据匈牙利专利说明书第199,677号，从包衣制粒的观点来看，活性成分的高溶解度(超过600mg/ml)是不利的。
在挤压-球化法中，活性成分与辅剂和液体混合，将湿团块进料到具有约1mm直径的孔的挤压机中，压出型材在旋转球化机中形成均匀的、近乎球形的颗粒。
根据集结制粒法，活性成分和辅剂的混合物在混合器中或在离心或流化制粒机中混合，同时在机器中加入液体。在该方法的过程中，粉末混合物颗粒相互粘附在一起，在切力和磨力的作用下变成球形。
所有制粒法的最后步骤都是干燥颗粒和分离具有适于进一步加工粒径的部分。制粒技术的质量可以以产品分数来表征，即通过具有目标粒径的小丸的质量与小丸总质量的比率来表征。大小不合适的小丸就再循环到制备过程中并重复加工，这造成了生产时间、材料和能量花费以及过程所用的劳动强度的增加。
对于填装入胶囊的小丸来说，优选的粒径在0.5mm-1.0mm之间，对于压成片剂的小丸来说在0.3mm-0.6mm之间。对于易溶于水的活性成分来说，为了减少包衣所必需的调节活性成分释放的包衣材料的量，使用较大粒径例如0.8-1.6mm或1.0-2.0mm的小丸是有利的。
除了活性成分之外，制粒也使用了药学可接受的赋形剂，这些赋形剂促进了适当形状和表面的小丸的形成。这些赋形剂可为填充剂、润滑剂、抗粘合剂、崩解剂或促进药物释放的添加剂、缓冲剂、表面活性剂、表面活性物质、制粒促进添加剂或助流剂(IsaacGhebre-SellassiePharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。
作为可以用于制粒的填充剂，要提及的是例如硫酸钙、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉和微晶纤维素。合适的粘合剂是例如明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、甘油和丙二醇可用作润滑剂。
小丸也可包含抗粘合剂，例如高岭土、滑石粉或二氧化硅，还可包含崩解剂或药物释放促进剂，例如藻酸盐、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、或例如乙基纤维素、巴西棕榈蜡、虫胶。缓冲剂(例如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、表面活性添加剂(例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠)和球化促进物质(例如微晶纤维素或微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物)也可用于小丸。制粒过程中使用的助流剂包括例如胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉和淀粉。
在常规的制粒方法中，产品分数比率大约是60％重量。这就是为什么除了维持小丸的其他重要特性例如近乎球形的形状和适当的表面质量以外，导致产品分数增加的每个技术解决方案都非常重要的原因。
已经公开了几种针对提高产品分数的方法。根据欧洲专利说明书第288,732号，在挤压-球化加工过程中，在组合物中应用5-50％重量的有机酸(例如枸橼酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸)改善了湿团块的可塑性，从而使具有窄粒径范围的较硬小丸的制备成为可能。同时，该方法不能用于酸敏感性活性成分的制剂。
根据G.A.Hileman等人的出版物(Drug Dev.and Ind.Pharmacy，19(4)，483-491，1993)，对于高活性剂含量小丸的制备来说，包含微量羧甲基纤维素钠的微晶纤维素的应用促进了高质量小丸的形成。
在国际专利申请第WO 94/08567号公开的方法中，为了提高产品分数比率，使用了0.03％重量的聚山梨醇酯。
根据匈牙利专利说明书第198,396号中公开的方法，在制粒过程中使用了包含5-98％重量的低取代羟丙基纤维素(包含4-20％的羟丙基)的包衣粉末。
在以上事实的基础上可以确定，制粒是需要特殊设备和密集劳动的复杂的药学操作。
对于制备药物组合物的熟练技术人员来说，已知使用现有技术已知的赋形剂特别难于(在某些情况下不可能)制备适当质量(形状近似球形)和高产率(高产品分数比率)的小丸，尤其对于可溶于或易溶于水的活性成分来说。
盐酸文拉法辛属于易溶于水的活性成分(0.57g/ml)。
根据匈牙利专利说明书第196,677号，不能由易溶于水的methoprolol盐，即水溶性高于600mg/ml的盐制备小丸。而且，即使对于水溶性低于600mg/ml的methoprolol盐来说，也需要应用特殊的技术。在此技术中，通过包衣法从methoprolol延胡索酸盐或琥珀酸盐的乙醇-二氯甲烷溶液中将活性成分应用到水不溶性石英或玻璃颗粒上。从溶剂回收和再生的观点来看，该技术需要昂贵的设备，其生产能力差，并且具有对环境、健康和防火不利的特性。
匈牙利专利申请第P9700589号建议对于溶解度高于500mg/ml的盐酸文拉法辛来说，只能通过应用联合了羟丙甲基纤维素的微晶纤维素来完成制粒。
根据匈牙利专利申请第P0004287号，如果小丸中文拉法辛的重量比降低，也可以不使用羟丙甲基纤维素来制备包含文拉法辛的小丸。然而，该方案是不利的，因为对于相同剂量来说，文拉法辛重量比的降低会导致较高的小丸重量，从而导致较大尺寸的药物。因此更加难于吞咽组合物，而且制造成本更加昂贵。
技术文献数据显示，对于易溶于水的盐酸文拉法辛来说，到目前为止专家还没有成功地制造出使具有高活性成分含量和适当质量(形状近似球形)并且提供有利的产品分数的小丸的制备成为可能的赋形剂的组合物。
本发明的目标是制造组合物和方法，该方法适合于在新式流化和旋转制粒机中制备小丸，提供高产率，即至少75％产率，优选高于80％，和合适质量的产品分数(即用于进一步加工的小丸的比率)的制备。
发明概述本发明基于出人意料的认识，即除了最多80％重量的活性剂和10-60％重量的微晶纤维素以外，如果将10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾加入到用于制粒的粉末混合物中，也可以从其它不易制粒的活性剂制得具有高含量活性成分含量和形状非常有利(近似球形)的小丸。除此之外，所述小丸的粒径非常适合于药用，并且产品分数产率超过了75％。
发明详述本发明一方面提供了近似球形的小丸，该小丸包含药物成分盐酸文拉法辛，并混合10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾和10-60％重量的微晶纤维素，和任选其它的药学可接受的赋形剂和/或促进制粒的添加剂。
本发明另一方面提供了制备包含药物成分文拉法辛的近似球形小丸的方法，其包括将最多80％活性成分和10-60％重量的微晶纤维素、10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、和任选其它的药学可接受的赋形剂和/或促进制粒的添加剂混合，通过高剪切混合、旋转流化或挤压-球化方法，优选通过喷雾水或优选二甲基聚硅氧烷含水乳液和/或黄原胶水溶液旋转流化，将如此获得的混合物转变成小丸，干燥小丸，分离所需的产品部分，并任选用包衣层对小丸进行包衣以调节药物释放。
为了改善制粒效率，在制粒液体中加入了二甲基聚硅氧烷。以这种方式，如此获得的小丸的粒径可以更好地得以控制，大小或小丸更加均匀，产品分数甚至可超过90％。当黄原胶溶解于制粒液体，或当制粒液体既包含二甲基聚硅氧烷又包含黄原胶时，可以获得相似的结果。现在还不知道氯化钠和/或氯化钾、二甲基聚硅氧烷和黄原胶的确切作用机制，但可以推想更加均匀粒径的形成是在离子填充材料作用下活性成分溶解度降低、要制粒的粉末混合物的可塑性提高和颗粒间内聚力的某些有利改变的结果。
包含丸状活性成分的药物组合物通常制成剂量单位形式。在制粒操作过程中，活性成分的浓度是由包含于剂量单位中的活性剂的单次剂量决定的，所以包含单次剂量活性成分的小丸重量应当在50-1500mg，优选100-700mg之间。
知道了包含单次剂量活性成分的小丸的重量，可以确定小丸中氯化钠和/或氯化钾和微晶纤维素的含量。制备具有有利性质的本发明小丸所使用的预混合料应当包含总量的至少10％重量的两种赋形剂。如果小丸活性成分含量低于80％重量，作为较低剂量的结果是，氯化钠和/或氯化钾和微晶纤维素的含量可能增加。两种类型的赋形剂可以以近似相等的量使用。
至于用于制备本发明小丸的微晶纤维素的质量，没有任何限制。可以随意使用各种类型的不同粒径和不同密度的微晶纤维素。甚至使用低含水量的微晶纤维素都不需要，因为在制粒过程中，物质混合物要被水润湿或要与水溶液或水分散液接触。除了所谓的纯净或单一成分微晶纤维素品种以外，也可以使用不同类型的微晶纤维素与胶体二氧化硅形成的混合物，其中包含大约98％重量的微晶纤维素和大约2％重量的胶体二氧化硅。
从制粒的观点来看，氯化钠和氯化钾都可以有利地使用，但由于它们不同的生理效应，优选根据细胞外生理学浓度选择它们的浓度。这构成了氯化钠与氯化钾大约20∶1的重量比。因此，选择例如10％重量作为氯化钠/氯化钾的浓度，优选使用9.5％重量的氯化钠和0.5％重量的氯化钾。
此外，通过将赋形剂应用到本发明的小丸组合物中，可以提高小丸质量和落入优选粒径区域的小丸的数量。为了此目的可使用黄原胶或二甲基聚硅氧烷。这些辅剂都单独地或一起地溶解或分散于用于制粒的水中，并在制粒工序开始的时候加到用于制粒的预混合料中。
用于本发明组合物的黄原胶是由微生物田野黄单胞菌产生的天然多糖。黄原胶的骨架，例如纤维素骨架，由1，4-吡喃葡萄糖单位组成，同时侧链包含甘露糖、醋酸盐和葡糖醛酸。平均分子量是几百万道尔顿。
在制药工业中，黄原胶主要用于提高用于药物包衣或膜剂的悬浮液的稳定性(例如匈牙利专利说明书第202120号)，或者作为增粘剂(美国药典，第26版，2003，美国药典会议，Inc，Rockwille，USA)，或者作为用于持续释放片的基质构建材料。当用于制粒时，黄原胶提高了小丸的稳定性。该物质的此种有益效果至今还未被文献提及并且不可预见。相对于小丸最终重量，黄原胶可以以不超过2％重量的量用在制粒液体中。
用于本发明组合物的二甲基聚硅氧烷是液体物质，具有100-1000厘沱粘度值的完全甲基化的聚硅氧烷。二甲基聚硅氧烷水分散体是可商购的产品，其用于表面处理，作为皮肤软化添加剂用于药物和化妆品组合物，作为润滑剂用于压片，或作为抗粘合剂用于薄膜包衣(匈牙利专利说明书第190,693号)。美国药典(USP 26)将二甲基聚硅氧烷归为消泡添加剂类。二甲基聚硅氧烷的出人意料的并且到目前为止还完全不知道的性质是在制粒过程中，当将不超过5％重量的量加入到用于制粒的水或者黄原胶的胶体水溶液中时，它改善了小丸的球形，增加了产品分数比率。
可以通过文献中已知的集结(高剪切或旋转流化)或通过挤压-球化方法制备本发明的小丸。在制粒加工过程中，将盐酸文拉法辛与氯化钠和/或氯化钾和微晶纤维素混合。将混合物进行均质处理，用水或者用粘合剂和/或其它药学可接受的赋形剂的水溶液将如此获得的粉末状预混合料弄湿。使用适当的设备(挤压机-球化机-干燥机、高剪切制粒机-干燥机、旋转流化装置)将混合物转变成所需粒径的小丸。然后根据大小，例如通过过筛将具有所需粒径的产品部分分离。将粒径不适合的小丸部分磨碎后传递回到制粒过程中。氯化钠和氯化钾对制粒的有益效果证明其本身简化了制造技术，增加了其可靠性和有利的产品分数的形成。
上述的碱性盐的应用的另一优点是它们的价格低廉，即使对于药物级品质的来说亦如此，因此它们的应用降低了制造成本。
本发明包含盐酸文拉法辛的小丸特别适合进一步包衣操作。在包衣过程中，可以等价地使用水溶性(例如羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇)、水不溶性(例如乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯)、或根据水性介质的pH值不同溶解度的成膜物质(例如醋酞纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物)。可以使用成膜物质的水溶液或有机溶液或水分散体完成包衣。根据薄膜包衣的溶解度特性，可以制备速释(水溶性包衣)、延长释放(水不溶性包衣)或延迟释放(包衣的溶解度取决于释放介质的pH值)组合物。包衣物质的质量和数量由溶解性能决定，也就是所期望的释放对时间的依赖性。
下列实施例举例说明了本发明包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备，但是保护范围不受所述实施例的限制。
实施例1包含盐酸文拉法辛的小丸的制备将450g盐酸文拉法辛、396g微晶纤维素、6g胶体二氧化硅、342g氯化钠和18g氯化钾在耐酸容器中混合。将混合物转移到流化旋转制粒机(Glatt GPCG1)中，用20g 35％二甲基聚硅氧烷乳液和1000ml离子交换水的混合物对其进行喷雾。制粒液体的喷雾速度设置为50ml/分钟，喷雾气体的压力是2.5巴。在制粒的前15分钟内将旋转速度设置为450转/分钟，之后保持在600转/分钟。在制粒的前15分钟内将流化空气体积流速保持在60m3/小时，之后为90m3/小时。在制粒的第一部分中将流化空气的温度设置为25℃，干燥过程设置为40℃。
干燥的小丸分别通过孔宽为0.8mm和1.6mm的筛子以后被分成3个部分。产品分数，也就是0.8mm-1.6mm范围内的颗粒的量，总计96％重量。
为了制备持续释放组合物，Glatt GPCG1型流化装置装配了底部喷雾沃斯特插入物，并将500g产品部分装入容器中。采用200.0g包含30％聚乙酸乙烯酯(商品名Kollicoat SR)的聚合水分散液作为包衣液。将溶于240g水的8.4g丙二醇加到所述分散液中。在下列条件下进行包衣-流化空气的温度60℃-进料速度8ml/分钟-喷雾压力2巴实施例2包含盐酸文拉法辛的小丸的制备将450g盐酸文拉法辛、396g微晶纤维素、6g胶体二氧化硅、342g氯化钠和18g氯化钾在耐酸容器中混合。将混合物转移到流化旋转制粒机(Glatt GPCG1)中，用2g黄原胶的300ml离子交换水的溶液和再用1080ml离子交换水对其进行喷雾。将制粒液体的喷雾速度设置为50ml/分钟，喷雾气体的压力是2.5巴。在制粒的前15分钟内将旋转速度设置为450转/分钟，之后保持在600转/分钟。在制粒的前15分钟内将流化空气体积流速保持在60m3/小时，之后为90m3/小时。在制粒的第一部分中将流化空气的温度设置为25℃，干燥过程设置为40℃。
干燥的小丸分别通过孔宽为1.6mm和0.8mm的筛子以后被分成3个部分。产品分数，也就是0.8mm-1.6mm范围内的颗粒的量，总计90％重量。
实施例3包含盐酸文拉法辛的小丸的制备将450g盐酸文拉法辛、396g微晶纤维素、6g胶体二氧化硅、342g氯化钠和18g氯化钾在耐酸容器中混合。将混合物转移到流化旋转制粒机(Glatt GPCG1)中，用2g黄原胶的250ml离子交换水的溶液和50g 35％二甲基聚硅氧烷的混合物和另外的60g 35％二甲基聚硅氧烷和1000ml离子交换水的混合物对其进行喷雾。将制粒液体的喷雾速度设置为50ml/分钟，喷雾气体的压力是2.5巴。在制粒的前15分钟内将旋转速度设置为450转/分钟，之后保持在600转/分钟。在制粒的前15分钟内将流化空气体积流速保持在60m3/小时，之后为90m3/小时。在制粒的第一部分中将流化空气的温度设置为25℃，干燥过程设置为40℃。
干燥的小丸分别通过孔宽为1.6mm和0.8mm的筛子以后被分成3个部分。产品分数，也就是0.8mm-1.6mm范围内的颗粒的量，总计88.3％重量。
为了制备持续释放组合物，Glatt GPCG1型流化装置装配了底部喷雾沃斯特插入物，并将500g以上产品部分装入容器中。使用60.0g乙基纤维素(粘度10厘泊)和6.0g共聚维酮(乙烯吡咯烷酮醋酸酯(60/40)共聚物)的550.0g 96％体积的乙醇溶液作为包衣液，其中混悬了作为抗粘剂的18.0g滑石粉。在下列条件下进行包衣-流化空气的温度40℃-进料速度8ml/分钟-喷雾压力2巴实施例4包含盐酸文拉法辛的小丸的制备将450g盐酸文拉法辛、396g微晶纤维素、6g胶体二氧化硅、342g氯化钠和18g氯化钾在耐酸容器中混合。将混合物转移到流化旋转制粒机(Glatt GPCG1)中，用1500ml离子交换水对其进行喷雾。将制粒液体的喷雾速度设置为50ml/分钟，喷雾气体的压力为2.5巴。在制粒的前15分钟内将旋转速度设置为450转/分钟，之后保持在600转/分钟。在制粒的前15分钟内将流化空气体积流速保持在60m3/小时，之后为90m3/小时。在制粒的第一部分中将流化空气的温度设置为25℃，干燥过程设置为40℃。
干燥的小丸分别通过孔宽为1.6mm和0.8mm的筛子以后被分成3个部分。产品分数，也就是0.8mm-1.6mm范围内的颗粒的量，总计75.3％重量。
实施例5包含盐酸文拉法辛的小丸的制备在Diosna V-100型高剪切制粒机中将11.0kg盐酸文拉法辛、7.26kg微晶纤维素、0.13kg胶体二氧化硅、5.97kg氯化钠和0.32kg氯化钾进行均化。用0.04kg黄原胶的6.5kg离子交换水溶液和1.0kg 39％二甲基聚硅氧烷的混合物将均化物弄湿。在Diaf GS-140型振动装置的帮助下使用具有1.0mm孔宽的筛子将湿物质过筛。将过筛物质转移到Glatt GPCG15型流化旋转制粒机中，用大约20kg离子交换水对其进行喷雾，转变成粒径大部分在0.8mm-1.6mm范围内的小丸。将制粒液体的喷雾速度设置为250ml/分钟，喷雾气体的压力是3.5巴。在制粒过程中将旋转速度设置为300转/分钟，在干燥小丸过程中为500转/分钟。根据原料的运动，使流化空气的体积流速在350-750m3/小时之间变化。在制粒过程中流化空气的温度保持在25℃，在干燥过程中为40℃。
为了制备持续释放组合物，Glatt GPCG1型流化装置装配了底部喷雾沃斯特插入物，并将20kg以上产品部分装入容器中。使用3.30kg乙基纤维素(粘度10厘泊)和0.33kg共聚维酮(乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(60/40)共聚物)的30kg 96％体积的乙醇溶液作为包衣液，其中悬浮了作为抗粘剂的0.99kg滑石粉和作为着色剂的0.02kg氧化铁色素。在下列条件下进行包衣-流化空气的温度60℃-进料速度90ml/分钟-喷雾压力3.5巴
权利要求
1.包含药学活性盐酸文拉法辛的近似球形的小丸，其中，所述小丸包含相对于总重量最多80％重量的盐酸文拉法辛、10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、10-60％重量的微晶纤维素和任选其它的药学可接受的赋形剂和/或制粒促进添加剂。
2.根据权利要求1的小丸，其中，所述小丸具有0.2mm-2mm，优选0.5mm-1.6mm的粒径。
3.根据权利要求2的小丸，包含0.4-60％重量的活性成分、20-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、20-60％重量的微晶纤维素、0.5-3.0％重量的二甲基聚硅氧烷和/或0.1-1.0％重量的黄原胶和，如果需要的话，0.1-0.6％重量的胶体二氧化硅。
4.根据权利要求3的小丸，其中，氯化钾和氯化钠的总量为20-60％重量。
5.根据权利要求4的小丸，其中，氯化钠∶氯化钾的重量比为大约20∶1。
6.根据权利要求1到5任一项的小丸，包含多晶型I形式的盐酸文拉法辛。
7.根据权利要求1到5任一项的小丸，包含多晶型II形式的盐酸文拉法辛。
8.根据权利要求1到5任一项的小丸，包含多晶型III形式的盐酸文拉法辛。
9.根据权利要求8的小丸，任选进行包衣以调节药物释放，且具有0.8mm-1.6mm的粒径，其中包含35-45％重量的盐酸文拉法辛，并混合25-35％重量的微晶纤维素、1.0-1.6％重量的氯化钾、23.8-30％重量的氯化钠、0.5-1.6％重量的二甲基聚硅氧烷和/或0.1-0.2％重量的黄原胶和0.4-0.6％重量的胶体二氧化硅。
10.固体药物组合物，包含在权利要求1到9任一项中请求保护的小丸的帮助下配制的作为活性成分的盐酸文拉法辛。
11.制备权利要求1到9任一项的小丸的方法，其包括将最多80％的活性成分与10-60％重量的微晶纤维素、10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、和任选其它药学可接受的赋形剂和/或制粒促进添加剂进行混合，通过高剪切混合、旋转流化或挤压-球化方法，优选通过喷雾水或优选二甲基聚硅氧烷含水乳液和/或黄原胶水溶液进行旋转流化，将如此获得的混合物转变为小丸，干燥小丸，分离所需产品部分，任选用包衣层对小丸进行包衣以调节药物释放。
全文摘要
本发明涉及包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备方法。本发明的小丸形状近似球形，且包含最多80％重量的药学活性的盐酸文拉法辛，和10－60％重量的氯化钠和/或氯化钾、10－60％重量的微晶纤维素，和任选其它药学可接受的赋形剂和/或制粒促进添加剂。所述小丸特别适于用包衣层进行包衣以确保活性成分的控制释放。
文档编号A61K9/16GK1882321SQ200480033032
公开日2006年12月20日 申请日期2004年10月8日 优先权日2003年10月10日
发明者P·费克特, T·科尔贝伊, A·薄若, E·莫里茨 申请人:埃吉斯药物工厂