非片剂化的、可咀嚼的单独剂量给药剂型的制作方法

专利名称：非片剂化的、可咀嚼的单独剂量给药剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学活性化合物的单独剂量给药剂型，所述给药剂型由包装在水泡眼或腔中的非片剂化的、可咀嚼的凝胶组合物组成；涉及制造这些单独剂量给药剂型的方法；涉及可由上述方法获得的单独剂量给药剂型；并且涉及稳定剂在提高组合物从所述水泡眼或腔中移除的简易性中的用途。
可咀嚼的递送系统，如咀嚼性树胶，是口服给药药学活性化合物的高度理想的工具。咀嚼性口香糖组合物的缺点是它们一般包括不溶于水的树胶基质，其留在嘴中并且必须处理掉。此外，许多活性化合物可以具有对所述树胶基质的亲和性，因而使得精确的配剂(dosing)变得困难。
英国专利申请GB 2 009 597公开了可咀嚼和可吞咽的，凝胶化的解酸药组合物。该组合物通过将解酸药分散于溶液中而获得，所述溶液含有水，作为增稠剂的糖或多羟基醇，以及足以引起液体分散体在冷却后固定为自体支持性凝胶的量的胶凝剂。
这种方法不再需要将固体给药剂型的成型和包装分开。在包装操作过程中通过简单的将软化的组合物施用到所需形状的基材中，随后进行固化，给予这些其特定的形状。这导致整个制造过程的成本效率提高。
国际专利申请WO 87/00429描述了不透明的明胶组合物和它们的制造方法。所述组合物包含脂肪，脂肪油或脂肪衍生物以提高用于使明胶组合物着色的染料的光稳定性。说明书陈述了可以使用所有脂肪，脂肪油或合成或天然来源的脂肪衍生物，以及部分氢化的产物，条件是它们在生理学上是安全的。
本发明人已经发现，如现有技术领域所述的那些，使用明胶作为生产非片剂化的、可咀嚼的组合物的胶凝剂产生在老化后经常存在问题的组合物，所述问题是它们不能轻易地从使它们成型的包装中移除而不在包装里留下残余物。对于包含大量碱性成分的组合物而言，在胶状组合物移除后留在包装里的残余物的问题特别显著，因为这些成分趋于使明胶基质不稳定。当包装的形状显示带有小半径曲率的边缘或部分时所述问题也特别显著。
本发明人通过掺入基质材料解决了这个问题，所述基质材料包含含有明胶、作为溶剂的至少一种水溶性醇和/或水、和至少一种选自由甘油和脂肪酸的酯和得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化的反应产物组成的组的稳定剂的混合物，所述稳定剂具有42℃到63℃范围内的熔点。这导致包含至少一种溶解或分散在基质材料内的药学活性物质的组合物的非片剂化的，单独剂量给药剂型(form)，所述组合物在高温下是可塑的。这些给药剂型可以从包装中移除而不留下残余物。在本发明的优选实施方案中只将一种稳定剂掺入基质材料中。
作为本发明组合物的必需成分包含至少一种药学活性物质，以组合物的至少0.2重量％的量存在的明胶，至少一种如上所述的稳定剂，以及作为溶剂的至少一种水溶性醇和/或水，其中水以不高于组合物的46重量％的量存在。它还可以包含赋予最终凝胶质地和本体的增稠剂，以及其它任选的组分，如防腐剂，抗氧化剂，消泡剂，甜味剂，遮味剂，着色剂，和调味剂。只使用一种稳定剂是本发明的优选实施方案。
适于本发明的增稠剂是糖如葡萄糖，蔗糖和果糖，糖醇如山梨糖醇，甘露醇和麦芽糖醇，以及多糖如淀粉，纤维素以及官能化的纤维素衍生物。
为了确保消费者的可接受性，优选本发明的非片剂化的单独剂量给药剂型具有在低于37℃的温度下不显示塑性变形的组合物。
明胶是一种通过从包含胶原的动物原材料如皮肤和骨中进行提取而获得的蛋白质，以往通过酸性或碱性处理对其进行调节。市场上现有的明胶一般包含84-92％蛋白质，0.1-2％的盐而余下的是水。
根据获得它们的原材料并且根据它们胶凝的能力将市场上现有的明胶进行分类，习惯上将所述胶凝的能力测量为Bloom凝胶强度。
尽管所有类型的明胶都可以用于本发明的单独剂量给药剂型的制备，但据发现具有包含在140和270度Bloom之间，优选在180和250度Bloom之间的Bloom范围的明胶产生在可塑性方面具有最佳的消费者接受度的组合物。通过碱性处理获得的明胶一般优于通过酸性处理获得的明胶。
优选本发明的组合物以大于组合物的0.2重量％的量包含明胶，更加优选地大于1重量％，并且还要更加优选地大于组合物重量的5％。
本发明的稳定剂选自由甘油和脂肪酸的酯和得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，其具有在42℃到63℃范围内的熔点。
这些稳定剂的例子为甘油与脂肪酸的单-，二-和三-酯及其混合物，优选地为甘油与脂肪酸的二酯。优选的脂肪酸是选自C10-C20，优选地C16-C18，不饱和，饱和脂肪酸的那些。这些脂肪酸的实例有月桂酸，油酸，亚麻油酸，亚麻酸，棕榈酸和硬脂酸。优选的市场上现有的酯的例子是来自Uniqema的Estol3745 GDS T2。稳定剂的其它例子是上述的甘油和脂肪酸的酯的醇解/酯化反应的产物。优选的例子是氢化的棕榈仁油或氢化的棕榈油与PEG 1500的醇解/酯化反应产物，如来自Gattefossé的Gelucire44/14和Gelucire50/13。
在本发明的一个实施方案中所述稳定剂以大于制剂的1重量％的量存在。
在本发明的一个实施方案中以至少10重量％的总量使用存在于组合物中的一种溶剂或多种溶剂，更加优选地大于组合物的25重量％，还要更加优选地大于组合物重量的50％。
在本发明的优选实施方案中所述组合物包含大于组合物的46重量％的至少一种水溶性醇。
在本发明的另一个实施方案中本发明组合物的水的量不超过46重量％，优选不超过35重量％，最优选不超过25重量％，最优选不超过组合物的15重量％。
当本发明的组合物处于熔化状态时，它包含至少一种溶解或分散在基质材料内的药学活性物质。所述药学活性物质不必以任何特异形式存在以便它成功掺入熔化的基质材料内，具体地，将所述药学活性物质作为通过闪流(flashflow)过程制备的剪切成形基质载体的组分而提供不是必要的，也不是优选的。
在本发明的一个实施方案中所述非片剂化的单独剂量给药剂型包含大于18重量％的药学活性物质。
可以包含在本发明的单独剂量给药剂型中的合适的药学活性物质变化广泛并且通常代表任何稳定的药物组合。例证性的类别和具体例子包括a)解酸药i)铝的无机或有机盐，例如，尿囊酸铝，氨基乙酸铝，磷酸铝，硅酸铝，葡糖庚酸铝或聚半乳糖醛酸铝。
ii)铋的无机或有机盐，例如，铝酸铋，碳酸铋，硅酸铋，次碳酸铋或柠檬酸铋。
iii)钙的无机或有机盐，例如，磷酸钙或氨基乙酸钙。
iv)镁的无机或有机盐，例如，碳酸镁，碱式碳酸镁，磷酸镁或硅酸镁。
v)氧化物和氢氧化物，如氧化铝，水合氢氧化铝(氢氧化铝)，镁或钙氧化物或氢氧化物。
vi)作为硅酸盐的混合的铝和钠盐，作为水滑石(碱式碳酸铝和镁)、铝碳酸镁(碱式碳酸铝和镁)或氢氧化镁铝(碱式硫酸铝和镁)的混合的铝和镁盐，作为硅酸镁的混合的铋和镁盐，以及作为硅镁铝或铝硅酸镁的镁的铝矽酸盐。
vii)作为碳酸氢钠或碳酸氢钾的碳酸氢盐.
viii)甘氨酸。
ix)海藻酸及其盐。
及其混合物。
b)用于消化性溃疡和胃-食管反流的药物雷尼替丁*、尼扎替丁、法莫替丁、西咪替丁、罗沙替丁、哌芳替定、罗沙替丁、舒福替丁、拉呋替丁、奥舒替丁、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、艾沙拉唑、雷贝拉唑(Pariprazole)、阿立哌唑、来明拉唑、阿莫西林、丙大观霉素、克拉霉素、N-乙酰氨基乙酸锌、西曲酸酯、罗曲酸、多司马酯、氟拉法酯(Flavalfate)、硫糖铝、铋盐诸如柠檬酸铋或碱式水杨酸铋、曲来肽、迪可来古胺(Dicloguamine)、硫噁嗪(Sulfoxazine)、利奥前列素、利替培南、曲莫前列素、贝奈克酯、派拉米派(Pramipide)、米索前列醇、阿莱肽(Alaptide)、丙谷胺、阿足雷特(Azuletil)、特利派喃(Trepenone)、多烯磷脂酰胆碱(polyenephosphatidylcholine)、普劳诺托、曲昔派特、米多利胺(Midoriamine)、依卡倍特、喹托司特、硫糖肽、硝唑尼特、诺夫拉坦(Revaprazan)，及其混合物。
c)用于官能性胃肠病症的药物；推进剂(propulsive)甲氧氯普胺、西尼必利、氯波必利、西沙必利、扎考必利、莫沙必利、伊托必利、普卡必利、多潘立酮、依卡派特、聚卡波非钙、替加色罗，及其混合物。
d)轻泻剂番泻苷元、番泻苷A+B、甘油、匹可硫酸盐、乳梨醇、比沙可定、聚乙二醇、乳果糖、碱式碳酸镁，及其混合物。
e)抗肥胖症产物奥利司他、安非布他酮、丁氨苯丙酮、二乙胺苯酮、西布茶明、氟西汀、间羟胺、吗吲哚、绒毛膜促性腺激素、苯丁胺、去氧麻黄碱、苯双甲吗啉、苄非他明、苯丙醇胺、芬普雷司，及其混合物。
f)消化药；酶制剂淀粉酶(Amilase)、纤维素酶、乳糖酶、脂肪酶，及其混合物。
g)维生素维生素混合物、少量元素的混合物，及其混合物。
h)食欲刺激剂苯噻啶、隐2-庚胺(Cryptoheptadine)、肉毒碱、斯特利胺(Stolimine)，及其混合物；i)抗血栓形成剂；血小板凝集抑制剂地他唑、乙酰水杨酸、Trifusal、环前列烯醇钠、表非替得、肝素、氯吡格雷(Clopidrogel)、双嘧啶醇胺、阿昔单抗、Ticlopirine、达肝素、达那帕罗、苄丙酮香豆素、苯茚二酮、双香豆素、环前列烯醇钠、依诺肝素、屈肝素钙、抗凝血酶III、吲哚布芬、低分子肝素、亭扎肝素钠、皮肤素、地西卢定、瑞维肝素、托姆博姆都林(Thombomoduline)、比伐卢定、阿地肝素、来匹卢定、替法可近、Fondaparine、Fenprocumone、舍托肝素、贝米肝素、依达肝素、醋硝香豆素、加贝酯、舒洛地特、去纤苷、伊波格雷、西洛他唑、希普罗斯担、阿秦司特、磺曲苯、他前列烯、氯克罗孟、吡考他胺、前列地尔、磺吡酮、贝前列素、达曲班、Variprost、Satrigel、沙格雷酯、替罗非班、依克前列素、拉米非班、来达非班、珍米洛非班、Polycosinol、罗昔非班、洛曲非班、西拉非班、Alnidofibatide、奥布非班、阿加曲班、Ticlomarol，及其混合物。
j)抗贫血制剂；三价铁制剂铁蛋白(Ferritine)、铁蛋白琥珀酸盐、铁葡聚糖，及其混合物。
k)抗心律失常药奎尼丁、艾司洛尔、吡美诺、乙酰卡尼、吡西卡尼、瑞卡南、潘替卡尼、氟卡尼、腺苷、利多卡因、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、苯妥英、醋丁洛尔、索他洛尔、卡替洛尔、甲地高辛、普鲁卡因胺、溴苄胺、胺碘酮、丙吡胺、美西律、莫雷西嗪、妥卡胺、普罗帕酮、巴芦卡尼、阿普洛尔、奥腾折帕、维拉帕米、地丙苯酮、Etacizin、比地索胺、阿罗洛尔、西苯唑啉、替拉西嗪、吲哚洛尔、恬尔心、阿替洛尔、多非利特、替地沙米、司美利特、索他洛尔、阿莫兰特、尼非卡兰、伊布利特、兰地洛尔、决奈达隆、他林洛尔、Tecadenoson、地高辛、茚诺洛尔、普拉马林、阿普林定、丁萘夫汀、布托苯定、劳拉义明、劳卡尼，及其混合物；l)心脏刺激剂，有机硝酸盐单硝酸异山梨醇酯或二硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、硝酸季戊四醇酯、吗多明，及其混合物；m)抗高血压药；α(ALPHA)肾上腺素受体拮抗剂多沙唑嗪、乌拉地尔、尼普地洛、吲哚拉明、呱唑嗪、拉贝洛尔、胺磺洛尔、特拉唑嗪、莫那匹尔，及其混合物。
n)利尿剂氨苯蝶啶、坎利酸盐、螺内酯、呋塞米、托拉塞米、西氯他宁、吡咯他尼、氯噻嗪、氯噻酮、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯帕胺、喹乙宗、布美他尼、吲达帕胺、希帕按、环戊噻嗪、坎利酮、多卡巴胺、氢氯噻嗪、美托拉宗、阿佐塞米、阿那立肽、乌拉立肽、依卡曲尔、坎沙曲、阿米洛利、依他尼酸、考尼伐坦、替米沙坦、美布噻嗪，及其混合物。
o)末梢血管扩张剂双氢麦角汀、吡拉西坦、尼麦角林、长春布宁、卡屈嗪、氟桂利嗪、甲麦角林、肼屈嗪、法舒地尔、尼可地尔、林西多明、西地那非、桂利嗪、辛胺醇、阿米三嗪、萝巴新、己酮可可碱、曲美他嗪、丁咯地尔、前列地尔、溴长春胺、桂哌酯、地拉、利多氟嗪、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、曲匹地尔、Viskenit，及其混合物。
p)血管保护药地奥司明、海得斯明(Hidroxmin)、橙皮苷、曲克芦丁，及其混合物。
q)抗高血压药-选择性β(BETA)阻断剂阿替洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、美托洛尔、必索洛尔、卡维地洛、奈必洛尔、普萘洛尔、特他洛尔、倍他洛尔、塞他洛尔、尼普地洛、替利洛尔、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、拉贝洛尔、喷布洛尔、塞利洛尔、胺磺洛尔、烯丙洛尔、氯拉洛尔、波吲洛尔、索喹洛尔、阿尔马尔、吲哚洛尔、他林洛尔、艾沙替洛尔、茚诺洛尔、苯呋洛尔、贝凡洛尔、Bucomolome、布尼洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、Lervonoprolol、硝苯洛尔、瑞西美托、布那唑嗪、多沙唑嗪、呱那苄、呱那地尔、呱法辛、呱那沙苄、吲哚拉明、利美尼定、洛非西定、萘哌地尔、呱唑嗪，及其混合物。
r)具有主要血管效应之选择性钙通道阻滞剂胺氯地平、尼索地平、尼卡地平、尼群地平、非洛地平、阿尼帕米、唑尼沙胺、贝尼地平、达罗地平、噻帕米、粉防己碱、乐卡地平、戈洛帕米、苄普地尔、二丙维林、伊拉地平、马丽地平、尼伐地平、左乙拉西坦、尼莫地平、维拉帕米、阿雷地平、法舒地尔、多他利嗪、拉西地平、洛美利嗪、西尼地平、硝苯地平、地尔硫、帕洛地平、莫那匹尔、泛托法隆、司莫地尔、Efenidipino、美尼地平、马尼地平、巴尼地平、依高地平、普拉地平、Furaldipine、Ciclandelate，及其混合物。
s)作用于肾素-血管紧张肽的试剂；ACE抑制剂依那普利、雷米普利、喹那普利、卡托普利、培哚普利、福辛普利、transdolapril、西拉普利、赖诺普利、螺普利、莫昔普利、地拉普利、阿拉普利、依那普利拉、贝那普利、伦递普利、佐芬普利、福辛普利拉、尤替普利、替莫普利、西那普利、佐芬普利拉、咪达普利，及其混合物。
t)血管紧张肽II拮抗剂坎地沙坦、洛沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、他素沙坦、替米沙坦、奥美沙坦，及其混合物；u)胆固醇及甘油三酯还原剂阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、斯伐他汀、氟伐他汀、达伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、普罗布考、Polycosanol、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、Filicol、吉非贝齐、苯氟雷司、考来烯胺、植物甾醇、阿西莫司、比尼贝特、克利贝特、考来替兰、二乙胺基乙基葡聚糖、Colestrol、依塞罗酯、依托贝特、油状树脂、美格鲁托、亚油甲苄胺、戊四烟酯、复方ω-3不饱和脂肪酸、Pirifibrate、山梨烟酯、舒洛地昔、磺托酸，及其混合物。
v)雌激素；女性避孕药雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺酮，及其混合物。
w)用于良性前列腺肥大的药物刺李(Pygeum)提取物、阿夫唑嗪、度他雄胺、Finisteride、奥生多龙、坦洛新，及其混合物。
x)钙离子平衡剂；抗副甲状腺激素降钙素、依降钙素，及其混合物。
y)抗肿瘤剂Ameticine、阿曲氮芥、地吖醌、螺莫司汀、美法仑、依莫司汀、雌莫司汀、雷莫司汀、Dibromomulcitol、牛磺莫司汀、替莫唑胺、卡铂、福莫司汀、Aranose、培磷酰胺、依铂、白消安、泊非霉素、异环磷酰胺、Clorambucil、六甲蜜胺、顺铂、洛莫司汀、英丙舒凡、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、奈达铂、奥沙利铂、泼尼莫司汀、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、环磷酰胺、甲氨蝶呤、甘胺硫嘌呤、卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟达拉滨、吉西他滨、喷司他丁、雷替曲塞、替加氟、依托泊苷、吡柔比星、氨鲁米特、阿纳曲唑、比卡鲁铵、氯膦酸盐、环硫雄醇、依西美坦、法倔唑、氟他胺、福美司坦、氟维司群、来曲唑、美雄烷、尼鲁米特、他莫昔芬、托瑞米芬、曲洛司坦、云芝多糖、香菇多糖、溶血性链球菌制剂、丙考达唑、西咗喃、Ukrain、牛胆汁提取物、阿利维A酸、安吖啶、贝少罗汀、多西他赛依立替康、米替福新、米托蒽醌、尼曲吖啶、Bortezomib、紫杉醇、卟吩姆、丙亚胺、索布佐山、替尼泊苷、拓朴替康、长春地辛、长春瑞宾、Geftinib、imatinib、博来霉素、甲地孕酮、来诺拉提，及其混合物。
z)抗炎及抗风湿产品醋氯芬酸、二氯芬酸、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、吡酮洛芬、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗、丁苯羟酸、布替布芬、卡洛芬、软骨素、桂美辛、环氯茚酸、右酮洛芬、二苯吡嗪酰胺、卓喜康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依特柳酯、芬布芬、芬替酸、非普拉宗、氟诺洛芬、氟比洛芬、胍美柳、异丁普生、吲哚美辛、酮洛芬、氯那唑酸、马布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙美辛、帕沙米特、呱立索唑、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普罗喹宗、Proticinic酸、舒林酸、他尼氟酯、托芬那酸、托美汀、扎托洛芬、苄达明、依托芬那酯、联苯乙酸、非拉二醇、Idocrilamide、氯替泼诺、Vessiflex、Glucosaline、塞来考昔、透明质酸、甲氯芬那酸盐、Piproxen、替诺昔康、伐地考昔、依托考昔、罗非考昔，及其混合物。
aa)二膦酸盐利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来瞵酸盐、西马膦酸盐(Cimadronate)、奈瑞膦酸盐(Neridronate)、奥帕膦酸盐、米诺膦酸盐(Minodronate)、伊班膦酸盐，及其混合物。
bb)止痛药乙酰水杨酸、对乙酰胺苯酚、可待因、二氢可待因、右布洛芬、阿明洛芬、卡巴匹林酯、地氟烷、二氟苯水杨酸、安氟醚、依托咪酯、夫洛非宁、磷柳酸、异氟烷、异尼辛、酮咯酸、氯诺昔康、烟甲氯灭酸酯(Clonixinate)、咪达唑仑、莫非佐酸、萘普生、奈福泮、普鲁泊福、利马唑、罗非克西、罗哌卡因、七氟醚、帕瑞考昔、丙帕他莫、扎托洛芬、阿西美辛、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、酮洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、氟吡汀、莫苯唑酸、布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、氨托美汀(Amtolmentin)、非普地醇、塞来考昔、伐地考昔、依托考昔、氟丙喹宗、奈福泮、Asthaxantin，及其混合物。
cc)抗偏头痛制剂阿莫曲普坦、普鲁泊福、加巴喷丁、唑尼沙胺、赖诺普利、丙戊酸盐、吡洛芬、吲哚拉明、利多卡因、美托洛尔、麦角胺、塞庚啶、普萘洛尔、苯噻啶、氟桂利嗪、纳多洛尔、甲麦角林、酮洛芬、美西麦角、布克利嗪、噻吗洛尔、Tiaspirone、托吡酯、生长抑素、乙拉西坦、桂利嗪、二氢麦角胺、野甘菊(Feverfew)、屈大麻酚、多他利嗪、洛美利嗪、布洛芬、舒马曲坦、那拉曲坦、多奈哌齐、佐米曲坦(Zolmatriptan)、萘普生、利扎曲坦、孟鲁司特、夫罗曲普坦、肉毒杆菌毒素、阿尼地坦、阿维曲普坦、依来曲普坦、甲氧氯普胺、他吉宁、氨茶碱、托芬那酸、异美汀，及其混合物。
dd)抗癫痫药苯巴比妥、氯硝西泮、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、米拉醋胺、登齐醇、溴他西尼、依特比妥、安定、氯甲噻唑、氯硝西泮、氯巴占、Mefobarbital、美芬妥英、扑米酮、乙酰唑胺、丙戊酰胺、雷利托林、酚加宾、利卡西平、劳拉西泮、抗痫灵、卢非酰胺、扎来普隆、Abecamil、氯西加酮、塞福太、米达福太、瑞马西胺、卡马西平、乙琥胺、Metsuximide、瑞替加滨、戊诺酰胺，及其混合物。
ee)抗精神病药氟哌啶醇、舒必利、布南色林、螺哌隆、林卡唑、Isofloxythepin、瑞莫必利、奈莫必利、溴他西尼、珠氯噻醇、维拉必利、溴哌利多、氟哌利多、三氟拉嗪、溴西泮、左美丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静、硫利达嗪、氯普噻吨、氟奋乃静、哌氰嗪、替沃噻吨、氟哌噻吨、苯哌利多、氟司必林、匹莫齐特、氯氮平、哌泊噻嗪、洛沙平、泰必利、佐替平、舒托必利、碳酸锂、阿森纳平(Asenapine)、Tiaspirone、利坦色林、坦度螺酮、安哌齐特、氯司帕明、纳美芬、丙氯拉嗪、氨磺必利、Levosulpriride、利培酮、丙嗪、哌罗匹隆、阿立哌唑、氯丙嗪、卡匹帕明、lloperidone、瑞莫必利、卡马西平、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、丙戊酸盐、阿扎哌隆、氰美马嗪、替米哌隆、Bifeprunox，及其混合物。
ff)抗焦虑药安定、氯氮、吡多醇、舒必利、劳拉西泮、苯巴比妥、甲丙氨酯、丁螺环酮、舒立克隆、西酞普兰、溴替唑仑、阿地唑仑、依替唑仑、溴他西尼、麦地卡(Medicar)、恩西拉嗪、Loflazepate、普萘洛尔、利眠宁、羟嗪、三氟拉嗪、奥沙西泮、美达西泮、氯硝西泮、氧烯洛尔、溴西泮、氯巴占、去甲西泮、凯他唑仑、哈拉西泮、阿普唑仑、氟奋乃静、氯丙咪嗪、文拉法辛、利坦色林、伊莎匹隆、坦度螺酮、丁螺环酮、帕秦克隆、氟辛克生、氟西汀、塞福太、扎托司琼、帕戈隆、卡匹帕明、舒奈吡琼、舍曲林、帕罗西汀、环苯扎林、氰美马嗪、戊诺酰胺、氯噻西泮，及其混合物。
gg)抗抑郁药西酞普兰、文拉法辛、阿托西汀、Clopradone、苯萘达林、舍曲林、非莫西汀、羟丙替林、维喹啉、氯伏胺、米拉醋胺、溴法罗明、氰帕明、吗氯贝胺、米那普仑、阿地唑仑、奈法唑酮、Azamianserin、瑞波西汀、噻奈普汀、托洛沙酮、氟伏沙明、阿米替林、丙米嗪、三氟拉嗪、苯乙肼、氟奋乃静、氟哌噻吨、异卡波肼、反苯环丙胺、曲米帕明、地昔帕明、奥匹哌醇、去甲替林、普罗替林、多虑平、碳酸锂、氯丙咪嗪、度硫平、曲拉唑酮、布替林、维洛沙秦、马普替林、阿莫沙平、洛非帕明、安非他酮、利坦色林、二十二碳六烯酸、帕罗西汀、伊莎匹隆、酚加宾、坦度螺酮、司普替林、安非他酮、拉扎贝胺、氟辛克生、阿屈非尼、腺苷蛋胺酸、莫达非尼、利托西汀、氟西汀、西罗普利、西立氯胺、贝洛塞平、舒奈吡琼、阿戈美拉汀、aprepitant、氨奈普汀、诺米芬辛、吡啶甲酸铬，及其混合物。
hh)酒精依赖性的治疗阿坎酸酯、氨己烯酸、安定、戒酒硫、利坦色林、纳曲酮、纳美芬、卡马西平、羟基丁酸盐、硝法唑、美他多辛，及其混合物。
ii)鼻减充血剂伪麻黄碱、氟替卡松、茚唑啉、替那唑啉、异丙托品，及其混合物。
jj)用于哮喘/阻塞性气道疾病的药物沙美特罗、非诺特罗、异丙托品、氟替卡松、氯地米松、氟托品(Flutropium)、他尼氟酯、特布他林、氧托品(Oxitropium)、咯利普兰、塞曲司特、普仑司特、福莫特罗、沙丁胺醇(Albuterol)、沙丁胺醇(Salbutamol)、米地司坦、Tiotropium、Sibenadet、罗氟司特、氨茶碱、布地奈德、阿米三嗪、格隆溴铵、班布特罗、马布特罗、丙卡特罗、妥洛特罗、利米特罗、瑞普特罗、吡布特罗、达曲班、雷马曲班、托鲁司特、异丁司特、泊比司特、扎鲁司特、孟鲁司特、甲泼尼龙、地塞米松、曲安西龙、替泼尼旦、莫米松、氯替泼诺、氟尼缩松、氢化可的松，及其混合物。
kk)祛痰药或止咳药羧甲司坦、西替沃酮、羟丙哌嗪、氯哌斯汀、奥扎格雷、奈索司坦、左羟丙哌嗪、西替克新、右美沙芬、呱美柳、奈哌那隆、福多司坦、奎尼丁、氢可酮、诺斯卡品、氯苯那敏，及其混合物。
ll)用于全身性使用的抗组胺剂特菲那定、依巴斯汀、右氯苯那敏、氮斯汀、阿伐斯汀、依美斯汀、氯雷他定、哌香豆司特、苯海拉明、异丙嗪、Fenclozine、左卡巴司汀、地氯雷他定、桂利嗪、司他斯汀、他戈利嗪、咪唑斯汀、西替利嗪、他齐茶碱、依匹斯汀、奥洛他定、贝他斯汀、卢帕他定、去甲阿司咪唑(Norastemizol)、曲普利啶、非索非那定、酮替酚、阿扎他定、氯马斯丁、溴苯那敏，及其混合物。
mm)口腔抗菌剂氯已定、氯胺-T、苯扎氯按，及其混合物。
nn)其它新诺明、积雪草(Centella)、亚叶酸钙、帕米醇、硫黏多糖酶、葡甘露聚糖、白西尼多、细菌裂解物、spagul，及其混合物。
优选可以存在于根据本发明的组合物中的活性物质选自由非亲脂活性物质组成的组。优选的药学活性物质是解酸药化合物。用在本发明中的优选解酸药化合物一般是钙、镁、铝或铋的碳酸盐或碳酸氢盐及其组合，并且一般是非常难溶于水的。其它的解酸药如碳酸氢钠，碳酸氢钙，和其它碳酸盐，硅酸盐，和磷酸盐包括在本发明中。优选的解酸药是铝和镁解酸药，如，例如，氢氧化铝和氢氧化镁，还优选结晶的铝镁羟基碳酸盐或硫酸盐如水滑石、氢氧化镁铝和铝碳酸镁等。特别优选铝碳酸镁。如果需要可以使用解酸药化合物的混合物。当解酸药作为药学活性物质使用时，它们以组合物重量的5-50％的量存在，优选地，在组合物重量的10和45％之间，更加优选地在组合物重量的20％和35％之间。
优选本发明的组合物包含水，更加优选至少1％wt.的水，并且不包含可食用树胶。
本发明还涉及生产非片剂化的，单独剂量给药剂型的方法，包括下列步骤(a)形成包含至少一种分散或溶解在基质材料中的药学活性物质的组合物，并将这种组合物在加热槽中保持在高于37℃，所述基质材料包含明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，其在高温下是可塑的，(b)当所述组合物为流体时将它转移到加热的药剂计量器(dosing apparatus)中，(c)通过一种受控制的机制把所述组合物排放在成型的基材上，由此将恒量的流体制剂材料配剂(dosed)到基材上，(d)冷却所述组合物，其中存在于组合物中的一种稳定剂或多种稳定剂选自由甘油和脂肪酸的酯和得自这些酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，并且具有42℃到63℃范围内的熔点；和(e)任选地密封包含所述组合物的基材。
在上述方法的步骤(c)之前将减弱粘附性的分离剂置于腔或水泡眼的内表面上是本发明的任选的实施方案。这些减弱粘附性的分离剂的例子为卵磷脂，滑石，淀粉，凡士林和在25℃为流体的脂肪。
所述单次剂量给药剂型的腔或水泡眼由选自PVC(聚氯乙烯)，PVDC(聚偏二氯乙烯)，PP(聚丙烯)，Aclar或层状物(laminates)如OPA-铝-PVC(定向的聚酰胺-铝-聚氯乙烯)组成的组的物质构成也是本发明的优选实施方案。特别优选PVC(完全)。
通过向待加工的组合物中添加稳定剂来改进欧洲专利申请号0 250578中所述的和要求保护的生产方法并构成在本发明下所述方法的这种改进形式的特别优选的实施方案，将所述专利申请号明确地并入作为参考。
另一方面本发明涉及至少一种稳定剂的用途，所述稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯(ii)得自这些酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，并且具有42℃到63℃范围内的熔点以便促进组合物从包装它们的水泡眼或腔中移除，所述组合物包含分散或溶解在基质材料中的药学活性药质，所述基质材料包含明胶和作为溶剂的至少一种水溶性醇和/或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的。
本文所用的术语“在高温下是可塑的”意在指明一种组合物，其能够在包含在45℃和120℃之间的温度下进行模制并在它冷却到20℃后保持其模制形状。
本文所用的术语“熔点”意在表示如欧洲药典2.2.14.中所述导入的小物质圆柱最后可见的颗粒在毛细管中熔化的温度。这种测定的合适装置是可由Büchi Labortechnik AG获得的Melting Point Apparatus B-540。
本文所用的术语“非片剂化的给药剂型”意欲意指没有通过传统的片剂化方法，如在旋转的压床中粒状或粉末状组合物的片剂化来生产的任何形式。
本文所用的术语“可食用树胶”意欲意指包含阿拉伯树胶，黄蓍胶，琼脂，黄原胶，藻酸盐等的多糖树胶。
本文所用的术语“水溶性醇”意欲指明能够以至少10体积的醇/100体积的水的量与水混合以形成均一溶液的可药用的液体一羟基或多羟基醇。这种醇的例子为乙醇，n-丙醇，异丙醇，甘油，丙二醇，1，3-丁二醇和具有在100和600道尔顿之间分子量的聚乙二醇。
从水泡眼中移除试验根据实施例1中所述的方法生产待测试的组合物并配剂到由PVC制成的水泡眼包装的具有25mm直径的环形截面的圆柱腔中。用铝箔将水泡眼进行热密封。
随后将水泡眼于40℃和75％的相对湿度下存储在恒温恒湿箱中10周。这一时期之后将它们置于25℃和60％的相对湿度下24小时。
对每种待测试的产品将5个制剂样品给予由5个熟练参加者组成的小组，并且要求参加者通过用拇指在腔的塑料壁上挤压从包装组合物的水泡眼中移除组合物，直到所述组合物通过铝箔从腔中排出。在已经排出所述组合物后移除剩余的铝密封膜并对塑料腔进行视觉检查。如果在空腔中可以见到任何尺寸超过0.5mm的残留物，就要求参加者给样品一个“失败”等级。否则必须给予“通过”的等级。
实施例实施例1将2060.8g 85％的甘油水溶液在Erweka SG3W反应器中加热到65-75℃。在大约4分钟内缓慢并且持续地添加288g 240度Bloom的猪皮明胶直到发生完全的溶解。将混合物再搅拌10分钟。掺入48g卵磷脂并将混合物搅拌10分钟。随后在大约15分钟内缓慢并且持续地添加800g铝碳酸镁并于75-80℃将混合物再搅拌20分钟。继续掺入3.2gr的调味剂并将混合物搅拌5分钟。将4g熔化的组合物配剂到由PVC制成的水泡眼包装的具有25mm直径的环形截面的圆柱腔中。用铝箔将水泡眼进行热密封。
每个腔的组分如下
实施例2到7按照实施例1中所述的方法生产组合物2到7，改进之处在于使用1900.8gr的甘油溶液，以及在明胶完全溶解之后和添加卵磷脂之前添加160g的稳定剂。在明胶溶解之后将混合物搅拌20分钟并将反应器的温度升至75-80℃并在大约5分钟内缓慢而持续地添加160g稳定剂。
按照此方法生产下列组合物。
为了评估稳定剂的作用，将实施例1-7的组合物进行上述的“从水泡眼中移除试验”，结果如下
权利要求
1.非片剂化的单独剂量给药剂型，其包含至少一种溶解或分散在基质材料中的药学活性物质的组合物，所述基质材料包含至少0.2重量％的明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的，其特征在于a.所述稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯；(ii)得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组；和b.所述稳定剂具有42℃到63℃范围内的熔点；c.水以不超过组合物的46重量％的量存在。
2.按照权利要求1的非片剂化的单独剂量给药剂型，其中所述稳定剂以大于制剂的1重量％的量存在。
3.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们被包装在由膜成形的水泡眼或腔中。
4.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含大于18重量％的至少一种药学活性物质。
5.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含解酸药。
6.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含组合物的至少10重量％的至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水。
7.按照权利要求6的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含超过组合物的46重量％的至少一种水溶性醇。
8.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它优选以超过全部组合物的1％wt.的量包含水。
9.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于所述组合物不包含可食用树胶。
10.一种生产非片剂化的单独剂量给药剂型的方法，其包括下列步骤·形成包含至少一种分散或溶解在基质材料中的药学活性物质的组合物，并将这种组合物在加热槽中保持在高于37℃，所述基质材料包含至少0.2重量％的明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，其在高温下是可塑的；·当所述组合物为流体时将它转移到加热的药剂计量器中；·通过一种受控制的机制把所述组合物排放在成型的基材上，由此将恒量的流体制剂材料配剂到基材上；·冷却所述组合物；·任选地密封包含所述组合物的基材；其中水以不超过所述组合物的46重量％的量存在，并且所述至少一种稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯；(ii)得自这些酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，并且具有42℃到63℃范围内的熔点。
11.按照权利要求10的方法，其中所述稳定剂以大于制剂的1重量％的量存在。
12.按照权利要求10或11中任何一项的方法，其特征在于所述组合物包含大于18重量％的药学活性物质。
13.按照权利要求10-12任一项的方法，其特征在于所述药学活性物质包含解酸药。
14.按照权利要求10-13任一项的方法，其特征在于所述组合物优选以超过全部组合物的1％wt.的量包含水。
15.按照权利要求10-14任一项的方法，其特征在于所述组合物包含组合物的至少10重量％的至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水。
16.按照权利要求10-15任一项的方法，其特征在于所述组合物包含大于组合物的46重量％的至少一种水溶性醇。
17.按照权利要求10-16任一项的方法，其特征在于所述组合物不包含可食用树胶。
18.按照权利要求10-17任一项的方法，其中腔或水泡眼包含选自由PVC，PVDC，PP，Aclar或层状物(laminates)如OPA-铝-PVC组成的组的材料。
19.由权利要求10-18的方法可获得的非片剂化的单独剂量给药剂型。
20.至少一种稳定剂的用途，所述稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯(ii)得自这些酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，并且具有42℃到63℃范围内的熔点以便促进组合物从包装它们的水泡眼或腔中移除，所述组合物包含至少一种分散或溶解在基质材料中的药学活性物质，所述基质材料包含明胶和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的。
21.按照权利要求20的用途，其中所述稳定剂以大于组合物的1重量％的量使用。
22.按照权利要求20的用途，其中所述稳定剂以大于组合物的1重量％的量使用。
全文摘要
非片剂化的单独剂量给药剂型，其包含至少一种溶解或分散在基质材料中的药学活性物质的组合物，所述基质材料包含至少0.2％重量的明胶，至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的，其特征在于所述稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯；(ii)得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组；并且所述稳定剂具有42℃到63℃范围内的熔点，水以不超过组合物重量46％的量存在。
文档编号A61K9/20GK1878542SQ200480033037
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月10日
发明者乔瑟路易斯·菲里嘉斯维戴尔, A·梅素卡博尼尔, N·嘉西亚古赛里兹, P·古里尔克尔 申请人:奥米罗普罗德思法玛有限公司