专利名称：雌激素受体调节剂的制作方法
背景技术：
天然存在的和合成的雌激素具有广泛的治疗用途，其包括减轻绝经症状、治疗粉刺、治疗痛经和功能失调性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗潮热及预防心血管病。由于雌激素极具治疗价值，因此发现在雌激素应答组织中仿效雌激素样行为的化合物具有重大的价值。
业已发现雌激素受体具有两种形式ERα和ERβ。配体以不同方式结合到这两种形式，且每一种形式对结合配体具有不同组织特异性。因此，很可能存在对ERα或ERβ具有选择性的化合物，并由此使一特定配体具有一定程度的组织特异性。
本领域所需要的是能产生如雌激素替代治疗一样的正应答而无负面副作用的化合物。同样需要对身体不同组织起选择性作用的雌激素样化合物。
本发明化合物为雌激素受体配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的病症，其包括骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言为乳癌、子宫癌和前列腺癌。
发明概述本发明涉及能够治疗或预防各种与雌激素功能有关的病症的化合物。本发明的一个实施方案通过式I化合物及其药学上可接受盐及立体异构体来阐明 发明详述本发明涉及治疗或预防各种与雌激素功能有关的病症的方法。本发明的一个实施方案通过用式I化合物及其药学上可接受盐及立体异构体治疗或预防疾病来阐明 其中R1为氟、OR4、N(R4)2、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基、C(1-3)酰基或氰基；R2为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R3为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基或CR1R2R5；或R2和R3共同表现为羰基；每一个R4独立为氢或C(1-3)烷基；R5为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基或氰基；R17为氢、C(1-5)烷基、C(1-5)酰基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；及其药学上可接受盐及立体异构体。
在本发明一类别中，R1为氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。在本发明一亚类中，R1为氟、甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
在本发明一类别中，R2为氢、甲基或氟。在本发明一亚类中，R2为氢或氟。
在本发明一类别中，R3为氢、甲基或氟。在本发明一亚类中，R3为氢或氟。
在本发明一类别中，R4为氢或甲基。
在本发明一类别中，R17为氢、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。在本发明一亚类中，R17为氢或C(2-3)炔基。
本发明的非限制性实例包括但不限于19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝CH3；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇(R1＝OH；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；19-甲基-3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇(R1＝OH；R2＝R4＝R17＝H；R3＝CH3)；19-氟-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝F；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；19-氰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝CN；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；19，19，19-三氟-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝R2＝R3＝F；R4＝R17＝H)；19-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝CHCH2；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；19-乙炔基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝CCH；R2＝R3＝R4＝R17＝H)；17α-乙炔基-3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇(R1＝OH；R2＝R3＝R4＝H；R17＝CCH)；17α-乙炔基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(R1＝CH3；R2＝R3＝R4＝H；R17＝CCH)；17α-乙炔基-19-甲基-3β-羟基-17β-甲氧基-雄甾-5-烯(R1＝R4＝CH3；R2＝R3＝H；R17＝CCH)；17-O-甲基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；17-O-甲基-17α-乙炔基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；及其药学上可接受盐。
同样包括在本发明范围内的是一种由如上所述式I化合物与药学上可接受载体组成的药物组合物。本发明同样涵盖包括由药学上可接受载体与本申请书明确公开的任何化合物组成的药物组合物。本发明同样涉及用于制造本发明药物组合物的方法。本发明同样涉及用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。本发明的这些及β其它方面从本文所含有的教导中可明显看出。
用途本发明化合物为雌激素受体的选择性调节剂，因此用于治疗或预防哺乳动物(优选为人类)中各种与雌激素功能有关的疾病和病症。
各种与雌激素受体功能有关的疾病和病症包括但不限于骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言为乳癌、子宫癌和前列腺癌。在用本发明要求保护的化合物治疗此类病症时，所需治疗量应视具体疾病而变化，且易于为本领域技术人员确定。尽管治疗和预防两者皆涵盖在本发明范围内，但治疗这些病症为优选用途。
本发明同样涉及通过给予本发明化合物和药物组合物，在需要该化合物和药物组合物的哺乳动物中引发雌激素受体调节作用的方法。
本发明同样涉及通过给予本发明化合物和药物组合物，在需要该化合物和药物组合物的哺乳动物中引发雌激素受体拮抗作用的方法。雌激素受体拮抗作用可为ERα拮抗作用、ERβ拮抗作用或Erα与ERβ的混合拮抗作用。
本发明同样涉及通过给予本发明化合物和药物组合物，在需要该化合物和药物组合物的哺乳动物中引发雌激素受体激动作用的方法。雌激素受体激动作用可为ERα激动作用、ERβ激动作用或Erα与ERβ的混合激动作用。本发明的一种优选方法为引发ERβ激动作用。
本发明同样涉及通过给予本发明化合物和药物组合物，在需要该化合物和药物组合物的哺乳动物中治疗或预防以下与雌激素功能有关的疾病的方法骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言为乳癌、子宫癌和前列腺癌。作为本发明例证的是治疗或预防抑郁的方法。作为本发明例证的是治疗或预防焦虑的方法。作为本发明例证的是治疗或预防潮热的方法。作为本发明例证的是治疗或预防癌症的方法。作为本发明例证的是治疗或预防心血管病的方法。
本发明的一个实施方案为通过给予本发明化合物和药物组合物，在需要该化合物和药物组合物的哺乳动物中治疗或预防癌症(尤其为乳癌、子宫癌或前列腺癌)的方法。在文献中已知SERM用于治疗乳癌、子宫癌或前列腺癌的用途，参见T.J.Powles，“乳癌预防”，Oncologist 2002；7(1)60-4；Park，W.C.和Jordan，V.C.，“选择性雌激素受体调节剂(SERM)及其在乳癌预防中的作用”，Trends Mol Med.2002 Feb；8(2)82-8；Wolff，A.C.等人，“SERM用于辅助治疗早期乳癌的用途”，Ann NY Acad Sci.200l Dec；94980-8；Steiner，M.S.等人，“选择性雌激素受体调节剂用于化学预防前列腺癌”，Urology2001 Apr；57(4 Suppl 1)68-72。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防转移性骨病的方法。在文献中已知SERM在治疗转移性骨病中的用途，参见Campisi，C.等人，“通过使用β-干扰素和他莫昔芬使乳癌骨转移完全消散”，Eur J Gynaecol Oncol 1993；14(6)479-83。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防男性乳房发育症的方法。在文献中已知SERM在治疗男性乳房发育症中的用途，参见Ribeiro，G.和Swindell R.，“辅药他莫昔芬用于男性乳癌”，Br J cancer 1992；65252-254；Donegan，W.，“男性乳癌”，JGSM Vol.3，Issue 4，2000。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防绝经后骨质疏松、糖皮质激素骨质疏松、恶性肿瘤高血钙、骨丢失及骨折的方法。在文献中已知SERM在治疗或预防绝经后骨质疏松、恶性肿瘤高血钙、骨丢失及骨折中的用途，参见Jordan，V.C.等人，“选择性雌激素受体调整并降低乳癌、骨质疏松症及冠心病的风险”，Natl cancer Inst 2001 Oct；93(19)1449-57；Bjamason，NH等人，“雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松的3年间骨更新中6和12个月的变化与降低脊椎骨折风险有关”，Osteoporosis Int2001；12(11)922-3；Fentiman I.S.，“他莫昔芬保护类固醇诱导的骨丢失”，Eur J cancer 28684-685(1992)；Rodan，G.A.等人，“骨病的治疗方法”，Science Vol 289，1 Sept.2000。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防牙周病或牙损伤的方法。SERM在哺乳动物中治疗牙周病或牙损伤的用途在文献中已知，参见Rodan，G.A.等人，“骨病的治疗方法”，Science Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防Paget氏病的方法。SERM在治疗哺乳动物中Paget氏病的用途在文献中已知，参见Rodan，G.A.等人，“骨病的治疗方法”，Science Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防子宫纤维瘤病的方法。SERM在治疗子宫纤维瘤或子宫平滑肌瘤中的用途在文献中已知，参见Palomba，S.等人，“雷洛昔芬治疗绝经后女性子宫纤维瘤的效果”，Fertil Steril.2001 Jul；76(1)38-43。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防肥胖症的方法。SERM在治疗肥胖症中的用途在文献中已知，参见Picard，F.等人，“雌激素拮抗剂EM-652·HCl对切除卵巢的大鼠的能量平衡和脂肪代谢的效果”，Int J Obes Relat MetabDisord.2000 Jul；24(7)830-40。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防软骨退化、风湿性关节炎或骨关节炎的方法。SERM在治疗软骨退化、风湿性关节炎或骨关节炎中的用途在文献中已知，参见Badger，A.M.等人，“一种新型选择性雌激素受体调节剂吲哚昔芬在佐剂诱导关节炎的大鼠模型中有效”，J Pharmacol Exp Ther.1999Dec；291(3)1380-6。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防子宫内膜异位症的方法。SERM在治疗子宫内膜异位症中的用途在文献中已知，参见Steven R.Goldstein，“SERM对子宫内膜的作用”，Annals of the New York Academy of Sciences 949237-242(2001)。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防尿失禁的方法。SERM治疗尿失禁的用途为本领域所知，参见Goldstein，S.R.，“雷洛昔芬对骨盆底松弛手术频率的作用效果”，Obstet Gynecol.2001 Jul；98(1)91-6。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防心血管病及再狭窄、降低LDL胆固醇水平和抑制血管平滑肌细胞增生的方法。雌激素似乎对胆固醇生物合成和心血管健康有影响。统计学上心血管病发生率在绝经后女性和男性中大致相等；然而，绝经前女性比男性具有低得多的心血管病发病率。因为绝经后女性缺乏雌激素，据信雌激素在预防心血管病中起着有益作用。该机理尚不完全了解，但证据指出雌激素可上调肝脏中低密度脂肪(LDL)胆固醇受体以去掉多余胆固醇。SERM治疗或预防心血管病及再狭窄、降低LDL胆固醇水平和抑制血管平滑肌细胞增生的用途为本领域所知，参见Nuttall，ME等人，“吲哚昔芬一种新型的选择性雌激素受体调节剂在切除卵巢的大鼠中预防骨丢失并降低胆固醇水平，且在完整大鼠中减轻子宫重量”，Endocrinology 1998Dec；139(12)5224-34；Jordan，V.C.等人，“选择性雌激素受体调整和降低乳癌、骨质疏松和冠心病风险”，Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)1449-57；Guzzo JA.，“选择性雌激素受体调节剂—雌激素在心血管病中的新世代？”，Clin Cardiol 2000 Jan；23(1)15-7；Simoncini T，Genazzani AR.，“雌激素和选择性雌激素受体调节剂的直接血管作用效果”，Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun；12(3)181-7。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防认知机能损伤或脑退行性疾病的方法。在模型中雌激素已显示对认知机能具有益作用，例如减轻焦虑与抑郁及治疗或预防Alzheimer氏病。雌激素通过增加胆碱能功能、神经营养蛋白和神经营养蛋白受体表达来影响中枢神经系统。雌激素同样增加谷氨酸能神经突触传递，改变淀粉样前体蛋白加工及提供神经保护。因此，本发明雌激素受体调节剂可有益于改善认知机能或治疗轻度认知功能损害、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、应激性、冲动性、愤怒控制、多发性硬化症和帕金森病。参见，Sawada，H和Shimohama，S，“雌激素和帕金森病新的神经保护方法”，Endocrine.2003 Jun；21(1)77-9；McCullough LD和Hurn，PD，“雌激素和缺血性神经保护综述”，Trends Endocrinol Metab.2003 Jul；14(5)228-35；这些文章通过引用整体结合到本文中。SERM预防认知机能损伤的用途为本领域所知，参见Yaffe，K.，K.Krueger，S.Sarkar等人，2001，用雷洛昔芬治疗绝经后女性认知功能，N.Eng.J.Med.3441207-1213。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防抑郁的方法。SERM预防抑郁的用途为本领域所阐述，参见Carranza-Liram S.，Valentino-Figueroa ML，“雌激素治疗绝经后女性抑郁”，Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr；65(1)35-8。具体地说，雌激素受体β(ERβ)选择性激动剂作为单独药物或者与其它药物组合，用于治疗焦虑或忧郁症，包括抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、月经前的综合症、躁狂性抑郁、焦虑、痴呆及强迫症。临床研究证明天然雌激素17β-雌二醇治疗各种形式忧郁症的疗效，参见Schmidt PJ，Nieman L，Danaceau MA，Tobin MB，Roca CA，Murphy JH，Rubinow DR，围绝经期性抑郁的雌激素替代疗法初步报告，Am JObstet Gynecol 183414-20，2000；及Soares CN，Almeida OP，Joffe H，Cohen LS，雌二醇治疗围绝经期女性抑郁症的疗效双盲随机安慰剂对照试验，Arch Gen Psychiatry.58537-8，2001；这些文章通过引用结合到本文中。Bethea等人(Lu NZ，Shlaes TA，Gundlah C，DziennisSE，Lyle RE，Bethea CL.卵巢类固醇对色氨酸羟化酶蛋白和5-羟色胺的作用与豚鼠中脑中卵巢类固醇受体定位的比较，Endocrine 11257-67，1999，其通过引用结合到本文中)提出，雌激素的抗抑郁活性可通过调节集中于中缝背核中的含有5-羟色胺的细胞中的5-羟色胺合成来介导。
本发明另一实施方案为通过将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予哺乳动物，在需要该化合物或药物组合物的哺乳动物中治疗或预防焦虑的方法。雌激素受体在调整情绪作用(例如焦虑)中的贡献已阐述于本领域，参见Krezel，W.等人，“在缺乏雌激素β受体小鼠中增加焦虑和突触可塑性”，Proc Natl Acad Sci USA，2001Oct 9；98(21)12278-82。
本发明另一实施方案为治疗或预防炎症或炎性肠病的方法。炎性肠病(包括Crohn氏疾病和溃疡性结肠炎)为肠道(肠)发炎的慢性疾病，通常引起重复性的腹部绞痛和腹泻。本领域已阐述雌激素受体调节剂治疗炎症和炎性肠病的用途，参见Harris，H.A.等人，“雌激素受体β激动剂在人类疾病动物模型中的评价”，Endocrinology，Vol.144，No.10，4241-4249。
本发明另一实施方案为治疗或预防高血压的方法。据报道雌激素β受体具有调节血管功能和血压的作用，参见Zhu等人，“在缺乏雌激素β受体的小鼠中的异常血管功能和高血压”，Science，Vol 295，Issue 5554，505-508，18 January 2002。
本发明另一实施方案为治疗或预防男性或女性性功能障碍的方法。本领域已阐述雌激素受体调节剂治疗性功能障碍的用途，参见Baulieu，E.等人，“脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA和老年化DHEAge研究对社会生物医学问题的促进作用”，PNAS，April 11，2000，Vol.97，No.8，4279-4282；Spark，Richard F.，“脱氢表雄酮一种女性性欲的促进激素”，Fertility and Sterility，Vol.77，No.4，Suppl 4，April 2002，S19-25。
本发明另一实施方案为治疗或预防视网膜变性的方法。雌激素已显示具有降低晚期老年性黄斑病风险的有益作用，参见Snow，K.K.等人，“绝经后女性中生殖及激素因子与老年性黄斑病之间的相互关系”，Americal Journal of Ophthalmology，Vol.134，Issue 6，December2002，pp.842-48。
作为本发明例证的是上述任何化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防需要该化合物的哺乳动物中的下列疾病骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言是乳癌、子宫癌和前列腺癌。更进一步作为本发明例证的是上述任何化合物用于制备供治疗潮热用药物的用途。
按照标准制药操作，本发明化合物可在药物组合物中单独或者(优选)与药学上可接受载体或稀释剂(任选与已知辅药例如明矾)组合给予哺乳动物(优选人类)。该化合物可口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
在用于口服使用的片剂情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉，且通常加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于经口给予的胶囊形式，有用稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于本发明治疗化合物的口服使用，所选择的化合物可以例如片剂或胶囊形式或作为水溶液或悬浮液给予。对于片剂或胶囊形式的口服给予，活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等等；对于液体形式的口服给予，该口服药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等组合。此外，当需要或必要时，同样可将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物中。合适粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中所用润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原酸胶等等。当口服使用需要水性悬浮液时，该活性组分与乳化剂和助悬剂组合。若需要可加入某些甜味剂或矫味剂。对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常制备该活性组份的无菌溶液，溶液的pH应经合适调整和缓冲。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以便使该制剂等渗。
本发明化合物同样可以以脂质体递送系统形式给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体及多层脂质体。可从各种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成脂质体。
本发明化合物同样可通过使用偶联有该化合物分子的单克隆抗体作为单独载体来递送。本发明化合物同样可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙甲基丙烯酰胺-酚、多羟基-乙基天冬酰胺-酚或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外，本发明化合物可偶联到一类用于达到控制药物释放目的的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及交联水凝胶或水凝胶两性嵌段共聚物。
本化合物同样用于与已知用于治疗或预防下列疾病的药物组合骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言是乳癌、子宫癌和前列腺癌。目前公开的化合物与用于治疗或预防本文所公开疾病的其它药物的组合包含在本发明范围内。本领域一般技术人员能够基于药物和所涉及疾病的具体特性辨别哪一种药物的组合有用。这种药物包括下列有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，例如PTH；降钙素；维生素D或合成的维生素D类似物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)；芳化酶抑制剂；及以上物质的药学上可接受盐和混合物。优选的组合为本发明化合物与有机双膦酸盐。另一优选的组合为本发明化合物与组织蛋白酶K抑制剂。另一优选的组合为本发明化合物与雌激素。另一优选的组合为本发明化合物与雄激素受体调节剂。另一优选的组合为本发明化合物与成骨细胞同化剂。
“有机双膦酸盐”包括但不限于化学式如下的化合物 其中n为0-7的整数，且其中A和X独立选自H、OH、卤素、NH2、SH、苯基、C1-30烷基、C3-30支链烷基或环烷基、含有两个或三个N的双环结构、C1-30取代的烷基、C1-10烷基取代的NH2、C3-10支链烷基或环烷基取代的NH2、C1-10二烷基取代的NH2、C1-10烷氧基、C1-10烷基取代的硫、苯硫基、卤代苯硫基、C1-10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和苄基，如此当n为0时，A和X二者不均选自H或OH；或A和X与其连接的碳原子共同形成C3-10环。
在前述化学式中，只要为该化学式选择了足够的原子，烷基可为直链、支链或环状。C1-30取代烷基可包括多种取代基，非限制性实例包括选自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑酮基(imidazonyl)、NH2、C1-10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH及C1-10烷氧基的取代基。
对于A或X取代基而言，前述化学式同样意欲包括复杂的碳环、芳性和杂原子结构，非限制性实例包括萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基及氯苯硫基。
双膦酸盐的药学上可接受盐和衍生物同样可用于本文。盐的非限制性实例包括选自碱金属、碱性金属、铵和单-C1-30烷基、二-C1-30烷基、三-C1-30烷基或四-C1-30烷基取代铵的盐。优选的盐为选自钠、钾、钙、镁和铵盐的盐。更优选钠盐。衍生物的非限制性实例包括选自酯、水合物和酰胺的衍生物。
应该注意到指代本发明治疗剂的本文所用术语“双膦酸盐”意味着同样包括二膦酸盐、双膦酸和这些物质的盐及衍生物。除非明确指出，否则指代双膦酸盐的特定术语的使用并非意欲限制本发明范围。
双膦酸盐的非限制性实例包括阿仑膦酸盐、英卡膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、minodronate、neridronate、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、piridronate、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐及它们的药学上可接受盐类和酯类。特别优选的双膦酸盐为阿仑膦酸盐，尤其是阿仑膦酸的钠、钾、钙、镁或铵盐。作为例示性的优选双膦酸盐为阿仑膦酸钠盐，尤其是一水合阿仑膦酸钠盐。该盐可与整数摩尔的水或非整数摩尔的水水合。另一作为例示性的优选双膦酸盐为一水合阿仑膦酸钠盐，尤其是当该水合盐为三水合阿仑膦酸单钠。
有机双膦酸盐的准确剂量应视给药方案、所选择的具体双膦酸盐、哺乳动物或人类的年龄、大小、性别及状态与待治疗疾病的特性和严重程度及其它相关医学及物理因素而定。对人类而言，双膦酸盐的有效口服给药剂量通常从约1.5到约6000微克/公斤体重，优选约10到约2000微克/公斤体重。在替代性给药方案中，该双膦酸盐可间隔而不是每天给予，例如每周一次给药、每周两次给药、每两周给药及每两月给药。在每周一次给药方案中，三水合阿仑膦酸单钠以35毫克/周或70毫克/周的剂量给予。该双膦酸盐同样可每月给予，每6月给予，每年或甚至更低频率给予，参见WO 01/97788(2001年12月27日公布)和WO 01/89494(2001年11月29日公布)。
“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素[7-雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)]、合成的共轭雌激素、口服避孕药和硫酸雌激素。参见Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC.，“雌激素的产生和作用”，N Engl J Med 2002 Jan 31；346(5)340-52。
不管其机理如何，“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、吲哚昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙及SH646。
“组织蛋白酶K抑制剂”是指干扰半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K活性的化合物。在PCT公开号WO 00/55126(Axys Pharmaceuticals公司)和WO 01/49288(Merck Frosst Canada & Co.和AxysPharmaceuticals公司)中可发现组织蛋白酶K抑制剂的非限制性实例。
不管其机理如何，“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂实施例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“破骨细胞质子ATP酶抑制剂”是指于破骨细胞顶端膜上发现的质子ATP酶的抑制剂，据报道其在骨再吸收过程中起显著作用。该质子泵提供了一种设计骨再吸收抑制剂的有吸引力的目标，其有可能用于治疗和预防骨质疏松和有关代谢疾病。参见C.Farina等人，“破骨细胞膜质子ATP酶的选择性抑制剂作为新型抗骨吸收剂”，DDT，4163-172(1999)，该文通过引用整体结合到本文中。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可通过使用本领域所熟知的测试方法容易地鉴别。例如，参见阐述或引用于美国专利第4,231,938号col.6及WO 84/02131的第30-33页中的测试方法。本文所用术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”与“HMG-CoA还原酶的抑制剂”具有相同含义。
可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(美降脂，参见美国专利第4,231,938号、第4,294,926号和第4,319,039号)、辛伐他汀(舒降脂，参见美国专利第4,444,784号、第4,820,850号和第4,916,239号)、普伐他丁(普拉固，参见美国专利第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号和第5,180,589号)、氟伐他汀(益脂可，参见美国专利第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号和第5,356,896号)、阿托伐他汀(立普妥，参见美国专利第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号和第5,342,952号)和西立伐他汀(同样称为立伐他汀和拜斯亭，参见美国专利第5,177,080号)。在本方法中可使用的这些及另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式阐述于以下文献中M.Yalpani的“降胆固醇药物”第87页(Chenzistry & Industry，pp.85-89(5 February 1996))和美国专利第4,782,084号和第4,885,314号。本文所用术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药学上可接受内酯和开放酸形式(即其中的内酯环打开形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，为此这种盐、酯、开放酸和内酯形式的使用皆包括在本发明范围内。内酯部分及其相应的开放酸形式的图解以下面的结构式I和II展示。
在HMG-CoA还原酶抑制剂中若可存在开放酸形式，则可优选从该开放酸形成盐和酯形式，且所有这种形式均包括在本文所用术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义范围内。优选的HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀，而最优选为辛伐他汀。关于HMG-CoA还原酶抑制剂，本文所用术语“药学上可接受盐”应意指本发明所用化合物的无毒盐(其一般通过游离酸与合适有机或无机碱反应来制备)，尤其是指从阳离子诸如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵等形成的盐以及从下列胺形成的盐例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-p-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并-咪唑、二乙基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷。另外的HMG-CoA还原酶抑制剂盐形式的实例可包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、溴化氢、氯化氢、hydroxynapthoate、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可作为前药，当其吸收入温血动物的血流中时可以以释放药物形式的方式裂解并使该药物提供改进的治疗疗效。
如上所用“整联蛋白受体拮抗剂”是指下列化合物选择性拮抗、抑制或中和生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或中和生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或中和生理配体与αvβ3整联蛋白及αvβ5整联蛋白二者结合的化合物；和选择性拮抗、抑制或中和表达于毛细管内皮细胞上的特定整联蛋白活性的化合物。该术语同样是指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语同样是指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。H.N.Lode及同伴在PNAS USA 961591-1596(1999)中评述了在根除自生瘤转移中拮抗性的αv整联蛋白拮抗剂与肿瘤特异性抗体-细胞因子(白细胞介素-2)融合蛋白之间的协同作用。其结果表明，这种组合具有治疗癌症及转移性肿瘤生长的潜力。αvβ3整联蛋白受体拮抗剂通过一种不同于所有当前可用药物的新机制来抑制骨再吸收。整联蛋白是介导细胞与细胞之间及细胞与基质之间的相互作用的杂二聚体跨膜粘附受体。α和β整联蛋白亚基非共价作用且以依赖二价阳离子的方式与细胞外基质配体结合。破骨细胞上最丰富的整联蛋白为αvβ3(＞107/破骨细胞)，其在对细胞迁移和极化很重要的细胞骨架组织中似乎起着限速的作用。αvβ3的拮抗作用选自抑制骨再吸收、抑制再狭窄、抑制黄斑变性、抑制关节炎及抑制癌症和转移生长。
“成骨细胞同化剂”是指可建造骨的药物，例如PTH。间歇性给予甲状旁腺激素(PTH)或其氨基末端片段及类似物已显示在动物和人类中预防、阻止、部分逆转骨丢失并刺激骨形成。为了讨论可查阅D.W.Dempster等人，“甲状旁腺激素对骨的合成代谢作用”，EndocrRev 14690-709(1993)。研究证明甲状旁腺激素刺激骨形成并因此增加骨质和力量的临床益处。结果由RM Neer等人报告于New Eng JMed 3441434-1441(2001)中。
另外，甲状旁腺激素相关蛋白片段或类似物例如PTHrP-(1-36)业已表现出强抗钙化作用[参见M.A.Syed等人，“在正常人类志愿者中甲状旁腺激素相关蛋白-(1-36)刺激肾小管钙再吸收恶性肿瘤体液高血钙发病机理的暗示”，JCEM 861525-1531(2001)]并同样可作为潜在的同化剂用于治疗骨质疏松。
降钙素为一种主要由甲状腺产生的32个氨基酸的肽，已知其参与钙及磷代谢。降钙素通过抑制破骨细胞活性来抑制骨再吸收。因此，降钙素可使成骨细胞工作更有效率并建造骨。
“维生素D”包括但不限于维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(钙化醇)，其为下列维生素D的羟基化生物活性代谢物的天然无生物学活性前体1α-羟基维生素D、25-羟基维生素D及1α，25-二羟基维生素D。维生素D2和维生素D3在人类中具有相同的生物学用途。当维生素D2或者D3进入循环时，其通过细胞色素P450-维生素D-25-羟化酶羟基化以得到25-羟基维生素D。25-羟基维生素D代谢物无生物学活性，其在肾中进一步通过细胞色素P450-单加氧酶、25(OH)D-1α-羟化酶羟基化以得到1，25-二羟基维生素D。当血钙降低时，甲状旁腺激素(PTH)的生成增加，其调节钙的动态平衡且通过提高25-羟基维生素D到1，25-二羟基维生素D的转化来增加血浆钙水平。
认为1，25-二羟基维生素D负责维生素D的钙和骨代谢起作用。1，25-二羟基代谢物是维持钙吸收和骨骼完整性所需的活性激素。钙动态平衡由1，25-二羟基维生素D通过诱导单核干细胞分化为破骨细胞并保持钙在正常范围来维持，其可因羟基磷灰石钙沉积于骨表面而导致骨质矿化，参见Holick，MF，维生素D光生物学、代谢及临床应用，其在DeGroot L，Besser H，Burger HG等人编辑的Endocrinology(第三版)第990-1013(1995)页中。然而，提高的1α，25-二羟基维生素D3水平可导致血液中钙浓度增加，且通过骨代谢导致异常调节钙浓度，导致高血钙。1α，25-二羟基维生素D3同样间接调节骨代谢中破骨细胞活性，可期望其升高的水平在骨质疏松中增加额外的骨再吸收。
“合成的维生素D类似物”包括象维生素D一样起作用的非天然存在的化合物。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过增加脑中5-羟色胺量来起作用。在美国十年来SSRI一直成功用于治疗抑郁。SSRI的非限制性实例包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及氟伏沙明。SSRI同样用于治疗与雌激素功能有关的疾病，例如经前期综合症和经前期形态异常病。参见Sundstrom-Poromaa I，Bixo M，Bjorn I，Nordh O.，“抗抑郁药疗法治疗经前期综合症的顺应性”，J Psychosom ObstetGynaecol 2000Dec；21(4)205-11。
本文所用术语“芳化酶抑制剂”包括能够抑制芳化酶的化合物，例如可市购的抑制剂，例如氨基谷氨酰胺(CYTANDREN)、阿那曲唑(瑞宁得)、来曲唑(复乳纳)、福美坦(LENATRON)、依西美坦(AROMASINO)、阿他美坦(1-甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮)、法屈唑(4-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲腈，单盐酸)、芬罗唑(4-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙基)-苯甲腈)、伏氯唑(6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑)、YM-511(4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑)等等。
若调配为固定剂量，则这种组合产物采用下述剂量范围内的本发明化合物及在其认可剂量范围内的其它药学活性剂。当组合调配物不合适时，本发明化合物可替代性的依次与已知药学上可接受药物使用。
术语“给予”及其变体就本发明化合物而言意味着将该化合物或该化合物前药引入需要治疗的动物体内。当提供与一种或多种其它活性剂(例如双膦酸盐等等)组合的本发明化合物或其前药时，“给予”及其变体皆应理解为包括同时和依次引入该化合物或其前药及其它药物。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这种前药应为本发明化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化为所需化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应包括用明确公开的化合物或可能未明确公开但在给予该患者后可在体内转化为明确公开化合物的化合物治疗各种所述病症。例如，用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法阐述于“前药设计”中，其由H.Bundgaard、Elsevier编辑，1985，其通过引用整体结合到本文中。这种化合物的代谢物包括将本发明化合物引入生物环境中时产生的活性物质。
本发明同样包括用于治疗骨质疏松或其它骨病的药物组合物，其包含给予治疗有效量的本发明化合物，含有或不含药学上可接受载体或稀释剂。本发明合适组合物包括包含本发明化合物与药理学上可接受载体(例如某pH水平如7.4的盐水)的水溶液。该溶液可通过局部静脉推注引入患者血流中。
当将本发明化合物给予人类受试者时，日剂量正常应由处方医生来确定，且该剂量通常视个体患者的年龄、体重和应答以及该患者症状的严重程度而定。
在一例示性应用中，给予正进行治疗的哺乳动物合适量的化合物。当用于需要的效果时，本发明口服剂量应在约0.01毫克每公斤体重每天(毫克/公斤/天)至约100毫克/公斤/天之间变化，优选0.01至10毫克/公斤/天，最优选0.1至5.0毫克/公斤/天。对于口服给药，这种组合物优选以片剂形式提供，按拟治疗患者的症状调节剂量其含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性组分。药物通常含有从约0.01毫克至约500毫克的活性组分，优选从约1毫克至约100毫克活性组分。在恒速静脉灌注期内，最优选剂量应从约0.1至约10毫克/公斤/分钟之间变化。有利情况为本发明化合物可以单日剂量给予，或总日剂量可以每天两次分剂量、三次分剂量或四次分剂量给予。另外，优选的本发明化合物可通过局部使用合适经鼻载体以经鼻形式给予，或通过经皮途径使用本领域一般人员所熟知的经皮贴剂来给予。对于以经皮递送系统给予，在给药方案中剂量给予当然应为连续而不是间歇。
本发明化合物可与其它药物组合用于治疗雌激素介导的病症。在疗程中可在不同时间分别或同时以分组合形式或单组合形式给予这种组合的各单独组分。因此本发明应理解为包含所有这种同时或交互治疗方案，且术语“给予”应由此来解释。应理解，用于治疗组织蛋白酶介导病症的本发明化合物与其它药物组合的范围原则上包括与用于治疗雌激素功能相关疾病的任何药物组合物的任意组合。
因此本发明范围包括与选自下列药物的第二药物组合的本文要求保护的化合物的使用有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳化酶抑制剂及以上药物药学上可接受盐及混合物。
本发明的这些及其它方面从本文所含有的教导中可明显看出。
定义本文所用术语“组合物”意欲包括包含具体量的具体组分的产物以及可直接或间接由具体量的具体组分组合产生的任何产物。
本文所用术语“治疗有效量”意即在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生寻找的组织、系统、动物或人类中可引起生物学上或医学上应答的活性化合物或药物的量。
本文所用术语“治疗”疾病包括预防该疾病，即在易患或倾向于该疾病但仍未经历或表现该疾病症状的哺乳动物中使得该疾病的临床症状不再发展；抑制该疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的进展；或减轻该疾病，即使得该疾病或其临床症状消退。
本文所用术语“骨再吸收”是指破骨细胞降解骨的过程。
术语“烷基”意味着概念上通过从直链或支链脂族饱和烃移走一个氢原子派生的取代单价基团(即-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3等等)。
术语“烯基”意味着概念上通过从直链或支链脂族不饱和烃移走一个氢原子派生的取代单价基团(即-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2等等)。
术语“炔基”意味着概念上通过从直链或支链脂族不饱和烃移走一个氢原子派生的取代单价基团(即-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2C≡CH等等)。
术语“酰基”意味着通过用羰基取代如上所述“烷基”所连接的碳原子上的两个氢派生的取代单价基团(即-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2CH2CH2CH3、-COCH2CH(CH3)2、-COC(CH3)3等等)。
术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。
术语“取代的”应认为包括由指定取代基的多取代度。若对多取代部分公开或要求保护，则该取代化合物可独立被一个或多个公开或要求保护的取代基部分单次或多次取代。就独立取代而言，其意即该(两个或更多)取代基可相同或不同。
本发明同样包括式I化合物的N-氧化物衍生物及被保护的衍生物。例如，当式I化合物含有一可氧化氮原子时，则该氮原子可通过本领域所熟知方法转化为N-氧化物。同样当式I化合物含有诸如羟基、羧基、巯基或任何含有氮原子的基团时，这种基团可用合适保护基来保护。可于T.W.Greene，无机合成中的保护性基团(John Wiley& Sons，Inc.1981)一书中发现合适保护基的全面列表，该书内容通过引用整体结合到本文中。受到保护的式I化合物衍生物可通过本领域熟知方法来制备。
本发明化合物可具不对称中心、手性轴和手性面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立体化学，John Wiley & Sons，New York，1994，pages 1119-1190所述)，并可作为外消旋物、外消旋混合物及单独的非对映异构体形式存在，且所有可能的异构体(包括光学异构体)及其混合物皆包括于本发明中。另外，本文所公开的化合物可作为互变异构体的形式存在，且即使仅描绘了一种互变异构结构，互变异构体的两种形式皆意欲包括在本发明范围内。例如，下述化合物A的任何权利要求应理解为包括互变异构结构B以及其混合物，反之亦然。
当在任何组成中任何变量(例如R1、R2、R3等等)出现一次以上时，其每一次出现的定义与所有其它出现的定义是互相独立的。同样，只有当这种组合导致稳定化合物时，取代基和变量的组合才是允许的。从取代基画入到环系统内的线表示所指示的键可连接到任何可取代环碳原子上。若该环系统为多环，则意指该键只能连接到最接近环的任何合适碳原子上。
应该理解本发明化合物上的取代基和取代型式可由本领域一般人员选择以提供化学上稳定的化合物，且该化合物易于用本领域已知技术以及下述方法从易于得到的原料合成。若取代基自身被一个以上的基团取代，则应该理解只要产生稳定结构，这些多个取代基团可在同一或不同碳原子上。短语“任选用一个或多个取代基取代”应理解为等同于短语“任选用至少一个取代基取代”，在这种情形中优选实施方案应具有0-3个取代基。
在选择本发明化合物过程中，本领域一般人员应认识到各种取代基(即R1、R2、R3)应依照著名的化学结构连通性原则来选择。
代表性的本发明化合物通常对α及/或β雌激素受体显示出亚微摩尔的亲合力，且优选能拮抗β雌激素受体。因此，本发明化合物用于治疗患有与雌激素功能有关的疾病的哺乳动物。
可得到外消旋形式或作为单独对映异构体的本发明化合物。为了方便，某些结构图表上描绘为单对映异构体，但除非另外指出，否则其意味着既包括外消旋又包括对映异构体纯形式。除非另外指出，否则若指出本发明化合物的顺式和反式立体化学，则应该注意该立体化学应解释为相对的。例如，(+)或(-)命名应解释为代表该指示化合物具有所示的绝对立体化学。
外消旋混合物可通过许多常规方法中的任一种分为其单独的对映异构体。这些方法包括但不限于手性层析法、用一手性辅助剂衍生接着通过层析或结晶来分离和分步结晶非对映异构体盐。同样可采用去消旋方法，例如前手性中间体阴离子的对映异构体质子化等等。
本发明化合物可与其它药物组合用于治疗雌激素介导的病症。在疗程中可在不同时间分别或同时以分组合形式或单组合形式给予这种组合的单独组分。因此本发明应理解为包含所有这种同时或交互治疗方案，且术语“给予”应由此来解释。应理解用于治疗雌激素介导病症的本发明化合物与其它药物组合的范围原则上包括与用于治疗雌激素功能相关疾病的任意药物组合物的任意组合。
应用本发明化合物的给药方案可根据下列各种因素来选择，其包括患者的类型、种族、年龄、体重、性别和医学状态；拟治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾脏及肝脏功能；及所用具体化合物或其盐。普通的熟练医生、兽医或临床医生可易于确定及开出预防、对抗或阻止该病症进展所需的有效量药物的处方。
在本发明方法中，本文所详述的化合物可构成活性组分，且通常与合适药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中通称为“载体”材料)混合给予，这种稀释剂、赋形剂或载体适宜地根据计划给药形式(即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等等)来选择，与常规药物实践一致。
本发明化合物的药学上可接受盐包括本发明化合物与无机或有机酸形成的传统无毒盐。例如，传统的无毒盐包括源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐，以及由下列有机酸制备的盐例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、延胡索酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等等。上述药学上可接受盐及其它典型药学上可接受盐的制备更完全地阐述于Berg等人，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977661-19中，其通过引用结合到本文中。本发明化合物的药学上可接受盐可通过常规化学方法从含有碱或酸部分的本发明化合物合成。通常碱性化合物盐通过离子交换层析制备，或通过使游离碱与化学计量的或过剩量的所期望成盐无机或有机酸于合适溶剂或各种溶剂组合中反应来制备。同样地，酸性化合物盐通过与合适无机或有机碱反应来形成。
本发明化合物可使用合适材料按下列常规方案制备，且通过随后的具体实施例进一步作为例示。然而，实施例中阐明的化合物并不能解释为仅形成被认为是本发明的类别。本领域技术人员应易于理解，下列制备方法的条件及过程的已知变化可用于制备这些化合物。除非另外指出，否则所有温度都是摄氏度。
尽管本发明化合物可通过全合成来制备，但通常改进市售类固醇更为可行。尽管其它市购类固醇类同样可用，但脱氢表雄酮和雄甾烯二醇为尤其方便的起始物质。通过许多为本领域技术人员所熟知的方法在C-19位达到功能化。一种在下面方案中阐明的方便方法采用雄甾烯二醇的5，6-烯作为出发点，以使C-19位氧化成为可能。用本领域技术人员所熟知的标准方法，首先将雄甾烯二醇的C-3和C-17羟基保护为乙酸酯、甲硅烷基醚、THP醚或其它合适保护基。在酸水溶液如高氯酸等存在下，通过用溴源如N-溴乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺等等处理保护的二醇中间体，可达到5，6-烯的功能化。该反应产物在类固醇核的C-6位具有一轴向羟基，其用作C-19甲基氧化的出发点。一种通过其可达到此目的的方法为，将溶于烃溶剂如环己烷中的醇、二乙酸碘苯和碘混合物进行光分解。用活化的锌粉还原所得环醚再生5，6-双键，且得到19-羟基类固醇。通过激活羟基接着进行亲核取代，可将该19-羟基类固醇用作19-取代类似物的起始物质。可通过在合适溶剂如四氢呋喃中，在碱如三乙胺、吡啶或类似物存在下，将甲磺酰氯或类似物与醇反应，并用亲核试剂如氰化物或氟化物或类似物与所得甲磺酸反应，达到此目的。或者，19-羟基类固醇可通过许多为本领域技术人员所熟知的氧化方法转化为关键醛中间体A。一种实现该转化的有用方法包括在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在分子筛存在下，将醇与过钌酸四丙基胺(TPAP)及N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)反应。该醛可用作很多本领域技术人员熟知的烯烃化反应如Wittig反应、Peterson反应或Tebbe反应等的底物。然后用标准条件进一步处理该烯烃并除去羟基保护基，得到如图所示的终产物。例如，在C-5存在更有阻碍力的内部烯烃时选择性氢化19-烯，然后除去该羟基保护基，得到本发明化合物。或者，醛A作为底物，亲核试剂如Grignard或烷基锂试剂与醛羰基加成，然后将所得醇脱氧并用标准条件除去羟基保护基，以得到如方案中所示的终产物。
可如下图所阐明，通过前一方案产物的进一步反应在C-17引入碳取代基(R17)。用合适的保护基如甲硅烷基醚、THP醚等等在C-3位选择性保护阻碍力较小的羟基，接着用本领域技术人员所熟知的许多有用氧化试剂之一氧化C-17羟基，得到C-17酮中间体。C-17酮与合适的碳亲核试剂如Grignard或烷锂试剂等反应，引入该R17基团。随后用标准技术除去C-3羟基保护基，得到C-17取代类似物。
实施例制备1二乙酸3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯 第一步.3β，17β-雄甾-5-烯二醇将硼氢化钠(3.28克，0.0867摩尔)以四等分(约隔开2分钟)加入至冷(0℃)的脱氢表雄酮(25.0克，0.0867摩尔)的甲醇溶液(870毫升)中。移走冷浴，于室温将浑浊白色混合物搅拌90分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，同时逐滴加入2N HCl(173毫升，0.346摩尔)。将所得混合物在真空下浓缩为白色湿固体。加入水(500毫升)，超声处理该混合物并过滤。用水(100毫升)洗涤所收集的固体，在真空干燥器里过夜干燥，得到标题化合物，为白色固体。
第二步.二乙酸3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将乙酸酐(19.5毫升，0.2摩尔)加入到3β，17β-雄甾-5-烯二醇(15.0克，0.05165摩尔)的吡啶溶液(200毫升)中(注意该加入过程略微产热)，然后加入4-二甲基氨基-吡啶(0.63克，0.00516摩尔)。于室温将所得黄色溶液搅拌5.5小时，然后在真空下移走大部分溶剂。在乙酸乙酯(450毫升)与1N HCl(450毫升)之间分配残留的黄白色泥。用5％碳酸氢钠水溶液(200毫升)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发为米白色固体。从己烷(500毫升)中重结晶该粗产物，得到标题化合物，为白色结晶固体。浓缩来自重结晶的母液，得到米白色固体，其可重结晶以得到第二次收获产物。
制备23，17-二乙酸3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇酯 第一步.二乙酸5α-溴-6β-羟基-3β，17β-雄甾烷二醇酯将溶于水(6.8毫升)的70％高氯酸(0.79毫升)溶液在5℃加入到二乙酸3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(4.17克，0.011摩尔)的二氧杂环己烷(56毫升)和水(3.4毫升)溶液中。经20分钟分小部分加入N-溴乙酰胺(2.25克，0.016摩尔)。在5℃将所得混合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌30分钟，然后倒入含有0.5毫升1％硫代硫酸钠溶液的水中。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液调节该悬浮液至pH 8，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到白色泡沫。将残留物与0.296克来自前一批的粗产物合并，通过从丙酮/己烷中重结晶纯化来得到标题化合物，为白色固体，其含有约20％的异构体5β，6α副产物。
第二步.二乙酸5α-溴-6β，19-环氧-3β，17β-雄甾烷二醇酯将二乙酸碘苯(1.23克，0.0057摩尔)加入至第一步产物(1.8克，0.0038摩尔)的环己烷悬浮液(250毫升)中，然后加入碘(0.97克，0.0038摩尔)。用200W日光灯将所得混合物照射45分钟(注意在此期间混合物温度上升到约80℃)。将反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。用醚提取所得混合物。用2％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩。从己烷中重结晶该残留物，得到米白色固体。
第三步.3，17-二乙酸3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇酯将活化锌粉(11.1克，0.17摩尔；在使用前通过用HCl水溶液简单处理接着依次用水及丙酮洗涤并在真空下干燥来活化)和四氢呋喃(75毫升)及水(7.5毫升)中的第二步产物(1.50克，0.0032摩尔)的混合物于65℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。用醚洗涤所收集的固体，然后用水洗涤所合并的过滤物，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到淡黄色泡沫。从丙酮/己烷中重结晶该残留物，得到标题化合物，为淡黄色固体。浓缩并重结晶该母液，得到纯度较低的第二次收获产物，为淡黄色固体。
制备3二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯
二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将活化的4A分子筛(4.2克)加入至冷(0℃)的制备2产物(0.500克，0.00128摩尔)及N-甲基吗啉N-氧化物(NMO，2.43克，0.0207摩尔)的二氯甲烷溶液(10毫升)中。于0℃将所得混合物搅拌15分钟，然后加入过钌酸四丙基铵(0.030克，0.0000854摩尔)。于0℃将所得混合物搅拌90分钟。然后用醚稀释并过滤。用醚洗涤所收集的固体。依次用亚硫酸钠水溶液和硫酸铜水溶液洗涤所合并的过滤物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到一白色固体。通过用95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析来纯化残留物，得到标题化合物，为淡黄色固体。
制备419-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步.二乙酸19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将正丁基锂(0.80毫升1.63M己烷溶液，0.0013毫摩尔)加入至冷(0℃)的溴化甲基三苯基(0.503克，0.0014摩尔)的四氢呋喃悬浮液(5毫升)中。于0℃将所得混合物搅拌1小时，然后加入二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(0.182克，0.000469摩尔)的四氢呋喃溶液(2毫升)。于0℃将该混合物搅拌4小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液来猝灭该反应。用乙酸乙酯(2X)提取所得混合物，经硫酸镁干燥所合并的提取物，过滤并真空下浓缩，得到粘性棕色固体。NMR分析指出为该产物及去乙酰基产物的混合物。为了便于纯化，将该粗产物混合物重新乙酰化(溶于二氯甲烷(2毫升)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(少数晶体)、吡啶(0.020毫升)及乙酸酐(0.074毫升、0.00074摩尔))；于室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，依次用稀HCl水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到粘性琥珀色固体。通过用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为无色油状物。
第二步.19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将第一步产物(0.193克，0.0005摩尔，几批合并的产物)和1N氢氧化钠(2毫升，0.002摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物搅拌3小时，然后通过加入1N HCl来中和。真空下除去大部分溶剂，用水稀释残留物并过滤。用水洗涤所收集的固体，然后溶于甲醇中并过滤以除去不溶性物质。真空下除去甲醇，从丙酮/己烷中重结晶残留物，得到标题化合物，为白色固体。浓缩并重结晶母液，得到标题化合物第二次收获，为白色固体。
制备519-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚 第一步19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(0.40克，0.00103摩尔)及甲醇(20毫升)中10％氢氧化钾的混合物搅拌6小时。真空下除去大部分溶剂，在水与溶于二氯甲烷的5％甲醇之间分配该残留物。用二氯甲烷(2X)提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到标题化合物，为米白色固体。
第二步19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚于室温将四氢呋喃(12毫升)中的19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(0.292克，0.00096摩尔)、二氢吡喃(1.0毫升，0.011摩尔)及甲苯磺酸吡啶(0.061克，0.00024摩尔)的混合物搅拌过夜。真空下除去大部分溶剂，在水和二氯甲烷之间分配该残留物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下浓缩。从甲醇/水中重结晶残留物，得到标题化合物，为黄色固体。NMR分析显示为非对映异构体的混合物。
制备619-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚 第一步19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚于室温将二甲基甲酰胺(9毫升)中的19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(280毫克，0.9毫摩尔)、氯代叔丁基二甲基甲硅烷(683毫克，4.5毫摩尔)及咪唑(373毫克，5.5毫摩尔)的混合物搅拌过夜。然后用水稀释该反应混合物，并用醚(2x)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩。从甲醇中重结晶该残留物，得到标题化合物，为白色固体。
实施例119-甲酰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇
第一步.19-去甲-10β-(顺-2-甲氧基-乙烯基)-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-四氢吡喃基醚和19-去甲-10β-(反-2-甲氧基-乙烯基)-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-四氢吡喃基醚将溴化甲氧基甲基三苯基(0.768克，0.0022摩尔)加入至冷(-60℃)的正丁基锂(1.40毫升1.6M己烷溶液，0.0022毫摩尔)的四氢呋喃基溶液(1毫升)中。于0℃将所得混合物搅拌45分钟，然后加入19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃醚(0.20克，0.00042摩尔)。将该混合物回流搅拌2小时，然后冷却至室温。然后通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭该反应。用二氯甲烷(2X)提取所得混合物，经硫酸镁干燥所合并的提取物，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色胶。通过用95∶5的己烷∶乙酸乙酯逐渐变为9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱)的硅胶快速层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为黄色胶，其为顺式和反式烯烃异构体的混合物。
第二步.19-甲酰基-3β，17β雄甾-5-烯二醇于室温将第一步产物(0.086克.0.00017摩尔)、1N HCl(0.2毫升)水溶液及四氢呋喃(0.4毫升)的混合物搅拌过夜。TLC分析显示该反应不完全，因此将温度提高至60℃，且于60℃将该混合物搅拌过夜。然后将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到一清澈的薄膜。通过用3∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CDCl3，600MHz)δ9.76(1H，dd，J＝1.6Hz)，0.70(3H，s)。
实施例219-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇和19-异丙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步19-甲酰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚于室温将四氢呋喃(1.5毫升)中的19-甲酰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(0.025克，0.00008摩尔)、二氢吡喃(1.0毫升，0.011摩尔)及甲苯磺酸吡啶(0.008克，0.00003摩尔)的混合物搅拌3小时。真空下除去大部分溶剂，在水和二氯甲烷之间分配该残留物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下浓缩。将残留物与另一批粗产物合并，通过最初用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱逐渐改为85∶15的己烷∶乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱)的硅胶快速层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为棕色胶。
第二步19-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚和19-异丙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚将Tebbe试剂(0.40毫升0.5M甲苯溶液，0.00020摩尔)溶液加入至冷(0℃)的第一步产物(0.084克，0.00017摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升)中。于0℃将所得混合物搅拌2小时，然后加入另外的Tebbe试剂溶液(0.40毫升0.5M甲苯溶液，0.00020摩尔)。于0℃再过2小时后，用醚稀释反应混合物，且加入几滴0.1N氢氧化钠水溶液猝灭该反应。经硫酸镁干燥所得混合物，过滤并真空下浓缩。通过用95∶5的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析来纯化该残留物，得到标题化合物，为不可分离的混合物。
第三步19-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇和19-异丙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将第二步产物(0.049克，0.00010摩尔)、甲苯磺酸吡啶(0.036克，0.00014摩尔)及甲醇(1毫升)的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释并用水洗涤所得混合物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下浓缩。通过用95∶5的己烷∶丙酮洗脱的硅胶快速层析来纯化该残留物，得到19-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(为无色油状物)[经选择的1HNMR数据(CDCl3，600MHz)δ5.78(1H，m)，3.63(1H，t，J＝9Hz)，0.72(3H，s)]及19-异丙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(为白色固体)[经选择的1HNMR数据(CDCl3，600MHz)δ3.64(1H，t，J＝9Hz)，0.90(6H，d，J＝7Hz)，0.80(3H，s)]。
实施例319-甲基-19-羟基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 将碘化甲基镁(0.86毫升3M醚溶液，0.0026摩尔)加入至冷(0℃)的二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(0.049克，0.00013摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升)中。将冰浴除去，加入另外的四氢呋喃(2毫升)，于室温将所得混合物搅拌1小时。通过加入0.1N HCl水溶液(20毫升)来猝灭该反应。通过过滤收集所得沉淀。用水洗涤所收集的固体，然后部分溶于甲醇/乙腈。在过滤除去不溶性物质后，真空下浓缩该过滤物，得到粗产物，为固体。通过用2∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱的硅胶快速层析纯化该粗产物。将所得物质通过从乙腈中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体，其为非对映异构体的混合物。经选择的1H NMR数据(CDCl3+CD3OD，600MHz)δ1.31(3H，d，J＝7Hz，少部分非对映异构体)，1.28(3H，d，J＝7Hz，大部分非对映异构体)，0.87(3H，s，少部分非对映异构体)，0.86(3H，s，大部分非对映异构体)。
实施例419-甲基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步19-甲基-19-羟基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚将碘化甲基镁(0.8毫升3M乙醚溶液，2.4毫摩尔)加入至冷(0℃)的19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(250毫克，0.5毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液中。将冰浴除去，于室温将所得混合物搅拌3.5小时。通过加入水来猝灭该反应，用乙酸乙酯(2x)提取所得混合物。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为亮黄色固体，其为非对映异构体的混合物。该粗产物无需纯化用于下一步骤。
第二步19-甲基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚将新鲜活化的4A分子筛加入第一步产物(210毫克，0.38毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液(6毫升)中。然后加入N-甲基-吗啉-N-氧化物(670毫克，5.7毫摩尔)，于冰浴中冷却该混合物。加入过钌酸四丙基铵(10毫克，0.029毫摩尔)，且于0℃将所得混合物搅拌30分钟，然后让其升至室温并于室温搅拌过夜。用醚稀释该反应混合物，过滤，用醚漂洗所收集的固体。依次用硫代硫酸钠水溶液、硫酸铜水溶液和饱和氯化钠洗涤所合并的过滤物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为棕色固体。通过硅胶层析纯化该粗产物得到标题化合物，为白色固体。
第三步19-甲基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇将氟化四丁基铵(0.22毫升1M四氢呋喃溶液，0.22毫摩尔)加入至第二步产物(26毫克，0.048毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(0.4毫升)中。于室温将所得到溶液搅拌过夜。将反应混合物倒入冷水中，并用溶于二氯甲烷的5％甲醇(2x)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的提取物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到该粗产物。通过硅胶层析纯化该粗产物，得到标题化合物。经选择的1H NMR数据(CDCl3，600MHz)δ2.18(3H，s)，0.72(3H，s)。
实施例519-甲氧基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步二乙酸19-甲氧基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将铬酸(0.1毫升2.67M铬酸水溶液，0.267毫摩尔)加入至二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(105毫克，0.27毫摩尔)的丙酮溶液(2毫升)中。于室温将所得混合物搅拌过夜。加入另外的铬酸(0.2毫升，0.534毫摩尔)，于室温将该反应物搅拌4小时。通过加入乙醇猝灭该反应，让所得悬浮液在室温静置过夜。通过硅藻土过滤所得混合物，用丙酮洗涤该硅藻土。将所合并的过滤物在真空下浓缩，将该残留物用挥发性重氮甲烷处理至黄色终点。通过加入乙酸破坏过剩的重氮甲烷。依次用水、稀碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤该反应混合物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为棕色胶。通过硅胶层析纯化该粗产物，得到标题化合物，为透明的胶。
第二步19-甲氧基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇通过将正丁基锂(0.1毫升1.6M己烷溶液，0.16毫摩尔)加入至甲醇(1毫升)中，制备甲醇锂的甲醇溶液。将第一步产物(22毫克，0.053毫摩尔)溶于所得溶液中。于室温将所得混合物搅拌7小时，然后通过加入挥发性氯化氢(0.08毫升2M乙醚溶液，0.16毫摩尔)来猝灭该反应。真空下除去溶剂，通过硅胶层析纯化该残留物，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CDCl3，600MHz)δ3.72(3H，s)，0.69(3H，s)。
实施例619-甲氧基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步二乙酸19-甲氧基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将氢化钠(40毫克60％油状物分散剂，1.0毫摩尔)加入至二乙酸19-羟基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(195毫克，0.5毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液(5毫升)中。然后加入甲基碘(0.31毫升，5毫摩尔)，于55℃将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。在二氯甲烷与0.2N盐酸水溶液之间分配该残留物。用二氯甲烷提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。通过硅胶层析纯化该粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
第二步19-甲氧基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇将第一步产物(22毫克，0.053毫摩尔)溶于甲醇(4毫升)及四氢呋喃(1毫升)中的10％(w/v)氢氧化钾中，于室温将所得溶液搅拌过夜。真空下除去溶剂，将残留物悬浮于水中。超声短暂处理该混合物。通过过滤收集固体，用水洗涤，在真空干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CD3OD，600MHz)δ3.57(1H，d，J＝10Hz)，3.35(1H，d，J＝10Hz)，3.29(3H，s)，0.77(3H，s)。
实施例719-氨基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步二乙酸19-氨基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将乙酸铵(7.7克，100毫摩尔)和氰基硼氢化钠(1.0克，16毫摩尔)依次加入至二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(389毫克，1.0毫摩尔)的甲醇溶液(100毫升)中。于55℃将所得混合物搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并真空下除去溶剂。在溶于二氯甲烷的5％甲醇与半饱和碳酸钾水溶液之间分配该残留物。用溶于二氯甲烷的5％甲醇提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为亮黄色油状物。通过硅胶层析纯化该粗产物，得到标题化合物，为无色油状物。
第二步19-氨基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇将第一步产物(40毫克，0.103毫摩尔)溶于甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)中的10％(w/v)氢氧化钾中。于室温将所得溶液搅拌过夜。真空下除去溶剂，并将残留物悬浮于水中。超声短暂处理该混合物，通过过滤收集固体，用水洗涤，在真空干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(吡啶-d5，600MHz)δ3.28(1H，d，J＝13Hz)，2.76(1H，d，J＝13Hz)，1.16(3H，s)。
实施例819-乙烯基-3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇 将固体二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(97毫克，0.25毫摩尔)加入至溴化乙烯基镁溶液(2.5毫升1M乙醚溶液，2.5毫摩尔)中，于室温将所得混合物搅拌过夜。真空下除去溶剂，在溶于二氯甲烷的5％甲醇与0.1N盐酸之间分配该残留物。用溶于二氯甲烷的5％甲醇提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到粗产物，为无色油状物。通过用3∶2的己烷∶丙酮洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为无色油状物，其为非对映异构体的混合物。经选择的1H NMR数据(CD3OD，600MHZ)δ4.42(1H，d，J＝7Hz)，0.75(3H，s，大部分非对映异构体)，0.70(3H，s，小部分非对映异构体)。
实施例919-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚将乙酸乙酯(2毫升)中的5％铑碳(1.8毫克)及19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(250毫克，0.5毫摩尔)混合物在氢气(50psi)中于Parr混合器上振摇。2小时后加入乙醇(0.5毫升)及另外的5％铑碳(2毫克)，将该混合物再次置于Parr混合器上。在再2.75小时后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用另外的乙酸乙酯漂洗硅藻土。真空下浓缩所合并的过滤物，得到粗产物，为白色固体。该粗产物无需纯化用于下一步。
第二步19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将氟化四丁基铵溶液(0.5毫升1M四氢呋喃溶液，0.5毫摩尔)及第一步产物(10毫克，0.019毫摩尔)混合物搅拌2.5小时，然后真空下除去溶剂。通过硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CDCl3，600MHZ)δ0.86(3H，t，J＝8Hz)，0.80(3H，s)。
实施例1019-乙炔基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步.19-(2-氯-乙烯基)-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚将正丁基锂(1.1毫升1.63M己烷溶液，1.86毫摩尔)加入至冷(-78℃)的溴化氯甲基三苯基(710毫克，2.04毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)悬浮液中。于-78℃将所得混合物搅拌1小时，然后加入19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃基醚(171毫克，0.35毫摩尔)的四氢呋喃溶液(4毫升)。于-78℃将混合物搅拌1小时，然后使其升至室温。于室温将所得混合物搅拌3小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液来猝灭该反应。用乙酸乙酯(3X)提取所得混合物，经硫酸镁干燥所合并的提取物，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色胶。通过用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为透明的胶，其为顺式与反式烯烃异构体的混合物。
第二步.19-乙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇3，17-双-O-四氢吡喃醚将正丁基锂(0.61毫升1.63M己烷溶液，1.0毫摩尔)加入至冷(0℃)的二-异丙基胺(0.16毫升，1.1毫摩尔)的四氢呋喃溶液(6毫升)中。将所得溶液冷却至-78℃，加入第一步产物的四氢呋喃溶液(4毫升)。于-78℃将所得混合物搅拌15分钟，然后使其升至室温。于室温将所得混合物搅拌4小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液来猝灭该反应。用乙酸乙酯(3X)提取所得混合物，经硫酸镁干燥所合并的提取物，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色胶。通过用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为淡黄色固体。
第三步19-乙基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将第二步产物(58毫克，0.12毫摩尔)、甲苯磺酸吡啶(47毫克，0.19mmol)及甲醇(1毫升)的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释所得混合物，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤和真空下浓缩。通过用4∶1的己烷∶丙酮洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到白色固体，其通过从丙酮/己烷中重结晶进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CDCl3，600MHz)δ2.17(1H，s)，0.83(3H，s)。
实施例1119-氰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 第一步.3，17-二乙酸19-去甲-10β-2-甲氧基-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯将正丁基锂(3.12毫升1.6M己烷溶液，5毫摩尔)加入至冷(0℃)的溴化甲氧基甲基三苯基(1.53克，5毫摩尔)的无水四氢呋喃悬浮液(10毫升)中。然后加入固体二乙酸19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯(390毫克，1.0毫摩尔)。使该混合物升至室温，并于室温搅拌3天。在醚与pH 5的苯二甲酸氢盐/氢氧化物缓冲液溶液之间分配该反应混合物。用醚提取水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色油状物。将残留物溶于吡啶中，加入乙酸酐(0.66毫升，7毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(10毫克)。于室温将所得溶液搅拌过夜。真空下除去溶剂，在醚与pH 5的苯二甲酸氢盐/氢氧化物缓冲液溶液之间分配该残留物。用醚提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色油状物。通过用6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为油状物，其为顺式和反式烯烃异构体的混合物。
第二步.二乙酸19-甲酰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯于室温将第一步产物(130毫克，0.3毫摩尔)、1N HCl水溶液(0.3毫升)及丙酮(2.7毫升)的混合物搅拌过夜。该反应不完全因此于50℃将混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。真空下除去溶剂，在醚与半饱和碳酸氢钠之间分配该残留物。用醚提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下浓缩，得到白色泡沫。TLC和NMR分析提示有部分去乙酰化，因此将残留物溶于吡啶中，加入乙酸酐(0.2毫升)及4-二甲基氨基吡啶(5毫克)。于室温将所得溶液搅拌过夜。真空下除去溶剂，在醚与pH 3的苯二甲酸氢盐/盐酸缓冲液溶液之间分配该残留物。用醚提取水层，用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到标题化合物，为亮黄色固体。该粗产物无需纯化用于下一步中。
第三步.3，17-二乙酸19-肟基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯于室温将第二步产物(52毫克，0.13毫摩尔)、盐酸羟胺(12毫克，0.17毫摩尔)、吡啶(0.1毫升)及乙醇(1毫升)的混合物搅拌过夜。真空下除去溶剂，通过用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为约1∶1的肟异构体混合物。
第四步.3，17-二乙酸19-氰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇酯于100℃将第三步产物(45毫克，0.11毫摩尔)和乙酸酐(1毫升)的混合物搅拌过夜。真空下除去大部分溶剂，用乙酸乙酯稀释该残留物，用水(2x)及饱和碳酸氢钠洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下浓缩，得到琥珀色薄膜。通过用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶层析来纯化该粗产物，得到标题化合物，为亮黄色固体。
第五步.19-氰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇于室温将第四步产物(27毫克，0.068毫摩尔)、1N氢氧化钠水溶液(0.3毫升)及甲醇(2毫升)的混合物搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠洗涤有机提取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空下浓缩，得到淡黄色固体。从二氯甲烷中重结晶该粗产物，得到标题化合物，为白色固体。经选择的1H NMR数据(CD3OD，600MHz)δ2.80(1H，d，J＝9Hz)，2.56(1H，d，J＝9Hz)，0.82(3H，s)。
雌激素受体结合试验雌激素受体配体结合试验设计为采用闪烁亲近检测，使用含氚的雌二醇和重组表达的雌激素受体。在杆状病毒表达系统中生产全长重组人类ER-α及ER-β蛋白。ER-α或ER-β提取物在含有6mMα-单硫代甘油的磷酸缓冲盐水中以1∶400稀释。将200微升等分样的稀释受体制备物加入96孔Flashplate板每一孔中。用Saran Wrap覆盖培养板，于4℃温育过夜。
第二天早上将20微升含有10％牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水等份试样加入至该96孔板的每一孔中，且使其在4℃温育2小时。然后用200微升含有20mM Tris(pH 7.2)、1mM EDTA、10％丙三醇、50mM KCl及6mM α-单硫代甘油的缓冲液洗涤培养板。为在这些受体包被的培养板中进行测试，加入178微升相同缓冲液至96孔板的每一孔中。然后将20微升10nM3H-雌二醇溶液加入至该培养板的每一孔中。
在0.01nM到1000nM的浓度范围内评估测试化合物。测试化合物储液应在100％DMSO中制备为试验中测试所期望终浓度的100X。在96孔板测试孔中的DMSO量不应超过1％。最终加入至测试板中的为配制于100％DMSO中的2微升测试化合物等份试样。密封这种板并使其在室温平衡3小时。在为计数96孔板装备的闪烁计数器中计数板。
实施例1-3的化合物表现出对雌激素受体α亚型的结合亲和力在IC50＝75至＞10000nm的范围内，而对雌激素受体β亚型的结合亲和力在IC50＝5至250nm的范围内。
药物组合物作为本发明的具体实施方案，实施例2的25毫克化合物用细小分散的乳糖调配，提供580至590毫克的总量来填充0号硬明胶胶囊。
权利要求
1.一种下式化合物及其药学上可接受盐和立体异构体 其中R1为氟、OR4、N(R4)2、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基、C(1-3)酰基或氰基；R2为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R3为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基或CR1R2R5；或R2和R3共同表现为羰基；每一个R4独立为氢或C(1-3)烷基；R5为氢、氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基或氰基；R17为氢、C(1-5)烷基、C(1-5)酰基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受盐和立体异构体，其中R1为氟、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R2为氢、甲基或氟；R3为氢、甲基或氟；R17为氢、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受盐和立体异构体，其中R1为氟、甲基、乙烯基或乙炔基；R2为氢或氟；R3为氢或氟；R4为氢或甲基；R17为氢、甲基或乙炔基。
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇；19-甲基-3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇；19-氟-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；19-氰基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；19，19，19-三氟-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；19-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；19-乙炔基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；17α-乙炔基-3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇；17α-乙炔基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；17α-乙炔基-19-甲基-3β-羟基-17β-甲氧基-雄甾-5-烯；17-O-甲基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；17-O-甲基-17α-乙炔基-19-甲基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇；或其药学上可接受盐和立体异构体。
5.权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、由缺乏雌激素引起的抑郁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性或雌激素依赖性癌症。
6.权利要求5的用途，其中所述疾病为潮热。
7.权利要求5的用途，其进一步包含选自下列的另一种药物有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳化酶抑制剂或其药学上可接受盐或混合物。
8.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物与选自下述的其它药物有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、降钙素、维生素D、合成的维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳化酶抑制剂或其药学上可接受盐或混合物。
9.权利要求8的组合物，其中所述药物为有机双膦酸盐。
10.权利要求9的组合物，其中所述有机双膦酸盐为阿仑膦酸盐。
全文摘要
本发明涉及化合物和其衍生物、其合成及其作为雌激素受体调节剂的用途。本发明化合物为雌激素受体的配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的病症，包括骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、Paget氏病、牙周病、软骨退化、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平增高、心血管病、认知机能损伤、脑退行性疾病、再狭窄、男性乳房发育症、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、炎症、炎性肠病、性功能障碍、高血压、视网膜变性和癌症，具体而言为乳癌、子宫癌和前列腺癌。
文档编号A61K31/56GK1882606SQ200480034548
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月24日
发明者T·A·布利扎德, C·古德, J·D·摩甘二世 申请人:默克公司