治疗套细胞淋巴瘤的cci－779的制作方法

专利名称：治疗套细胞淋巴瘤的cci－779的制作方法
背景技术：
本发明涉及与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)在套细胞淋巴瘤的治疗或抑制中的应用。
与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)是瑞帕霉素的酯。瑞帕霉素，也称作西罗莫司，是吸水链霉菌产生的大环内酯三烯抗生素。瑞帕霉素的羟基酯，包括CCI-779的制备和应用公开在美国专利5,362,718和6,277,983。
CCI-779已被认为对多种肿瘤细胞类型具有体外和体内活性。据假设CCI-779延迟重量的经常或肿瘤复发的时间。这种作用剂量比细胞毒性药物更加具有典型的细胞抑制作用并且类似于西罗莫司。
CCI-779与胞质蛋白质FKBP结合并形成复合物，它抑制一种酶mTOR(瑞帕霉素的哺乳动物靶向，也称作FKBP12-瑞帕霉素缔合的蛋白质[FRAP])。mTOR的激酶活性的抑制作用抑制了多种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖，mRNAs翻译为数种调节细胞周期的G1相的关键蛋白质，和IL-2诱导的转录，从而阻止了细胞周期从G1向S的进程。
套细胞淋巴瘤，一种位于淋巴结的套区域内的B-淋巴细胞的癌症，它是一种独特亚型的非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，其特征在于bcl-1基因(t(11；14)(ql3q32))的特异性易位和基因产物细胞周期蛋白D1的后续过渡生成。原癌基因bcl-1(它为B-细胞淋巴瘤/白血病林分)是5个位于染色体11的部分上并且易位在MCL中的基因之一。淋巴细胞的独特性质，和特别是位点bcl-1占据染色体14上说明了MCL细胞的至少某些奇特行为。
MCL占全部NHL的约10％。发作的中段年龄为60岁并且在男性中的发病率较高[Decaudin，D.，等.，Leuk lymphoma 37181-4(2000)]。患者通常在早期表现出来并且常常涉及结节外位置。例如，一些患者表现出突出的淋巴细胞增多并且可能是慢性淋巴细胞白血病的错误[Wong，K.F.等，Cancer 86850-7(1999)]。其他表现为在结肠内多发性息肉，其可能导致胃肠道出血[Hashimoto，Y.等，HumPathol 30581-7(1999)]。另一异常表现是大块脾大和轻微淋巴结病[Molina，T.J.，等，Virchows Arch 437591-8(2000)]。具有MCL的患者已被证实比其他具有3-4年的中等存活率的低级别组织学的患者明显难以预后[Weisenburger，D.D.，等，Am J Hematol 64190-6(2000)；Hiddemann，W.，等，Journal of Clinical Oncology 161922-30(1998)；Samaha，H.，等，Leukemia 121281-7，(1998)；Callea，V.，等Haematologica83993-7(1998)]。
尽管有嘌呤核苷类似物、干细胞移植和利妥希玛的单克隆抗体贴疗法的有效性，MCL的治疗仍然是问题。这些药征分别可以在MCL中产生肿瘤反应，但疾病通常会复发并且需要进一步治疗。没有一种治疗方案可以被认为对于患有新的、未治疗MCL的患者来说是选择的疗法。大多数患者采用利妥希玛与化疗-通常R-CHOP或嘌呤核苷类似物和利妥希玛的联合形式。符合高剂量疗法并且干细胞支持的患者通常在首次缓解中移植。
不到50％的MCL患者达到完全缓解(CR)并且现有疗法和少说患者达到持久的缓解。典型方案是患者对化疗产生反应，但该反应通常部分的且发展的时间缩短[Oinonen，R.，等，European Journal of Cancer34329-36(1998)]。
外膜细胞淋巴瘤一旦复发后仍然是难以治疗的疾病并且患者通常用符合方案治疗并且治疗之间的进程时间较短。
发明概述本发明提供CCI-779在制备用于治疗或抑制对象中的套细胞淋巴瘤的药物中的应用。
一方面，本发明提供治疗或抑制套细胞淋巴瘤的药物组合物，它在单位剂型中含有与药学可接受载体结合的CCI-779。
另一方面，本发明提供含有对于一个个体哺乳动物来说治疗套细胞淋巴瘤的一个疗程的药物包装，包括在动物剂型中具有CCI-779的容器。
本发明的其他方面和优点根据本发明的下列详述来说是清楚的。
发明详述所以，本发明提供抑制用于治疗或抑制套细胞淋巴瘤的方法和套盒。
按照本发明所用的，术语″治疗″是指通过给该哺乳动物提供有效量的CCI-779治疗患有套细胞淋巴瘤的哺乳动物，并且目的在于抑制该哺乳动物中的淋巴瘤的生长，根除淋巴瘤，或减轻淋巴瘤。
按照本发明所用的，术语″抑制″是指通过给哺乳动物提供有效量的CCI-779抑制患有或倾向于发展为该疾病的哺乳动物中的套细胞淋巴瘤的发作或进程。
按照本发明所用的，术语″提供″是指直接施用CCI-779或施用CCI-779的在体内形成有效量的CCI-779的前药、衍生物、药学盐或类似物。在整个说明书和权利要求书中，术语″CCI-779″包括CCI-779，和其前药、衍生物、药学盐或类似物，它给对象提供有效量的CCI-779。
CCI-779的制备公开在美国专利5,362,718中，其在此引入作为参考。CCI-779的区域特异性合成公开在美国专利6,277,983中，其在此引入作为参考。另一CCI-779的区域特异性合成方法公开在美国专利申请10/903,062中，提交于2004年6月30日，和其同族国际专利申请PCT/US2004/22860，提交于2004年7月15日。
虽然本发明举例说明了CCI-779的应用，应推定其他瑞帕霉素类化合物可以在本发明中代替CCI-779使用。术语″瑞帕霉素″定义了一类免疫抑制化合物，其含有基本瑞帕霉素核。本发明的瑞帕霉素类化合物包括化学上和生物学上改性为瑞帕霉素核的衍生物同时仍然保持免疫抑制性质的化合物。所以，术语″瑞帕霉素″包括瑞帕霉素的酯，醚，污，腙和羟胺，以及瑞帕霉素核上的官能团已被修饰的瑞帕霉素，例如通过还原或氧化反应。术语″瑞帕霉素″也包括瑞帕霉素类的药学可接受盐，它能够形成盐，由于含有酸性或碱性部分。
优选瑞帕霉素化合物选自瑞帕霉素，[RapamuneTMbrand西罗莫司，Wyeth，Madison，NJ]，或42-O-(2-羟基)乙基瑞帕霉素。其他适合的瑞帕霉素类包括，例如AP23573[Ariad]，FK-506，RAD001(everolimus)和TAFA-93，瑞帕霉素的一种前药[Isotechnika Inc]。
CCI-779治疗或抑制套细胞淋巴瘤的性能在临床试验中进行评估。简单而言，18患者(平均年龄72岁，38-89岁间)用250mg CCI-779的静脉内剂量在为期四周治疗期的第1、8、15和22天时给药，最多12个周期。这些患者中，15人是处于IV期，2人处于III期，并且1人处于II期。这个患者组中总反应率为44.4％(95％CI；24％-68％)并且由此满足了作为功效的早期证据的标准。一名患者具有完全反应(CR)，和7名患者出现部分反应(PR)。只有3名患者在周期结束之前发展。基于该临床试验中得到的结果，CCI-779有效治疗或抑制套细胞淋巴瘤。
当利用CCI-779治疗或抑制套细胞淋巴瘤时，应给对象提供10-250mg的CCI-779/周的周剂量。治疗通常由月周期组成，该月周期由每周剂量给药方案组成，虽然可以选择每周或每两周周期。对象可以接受1-12个连续月周期。或者，对象可以进行1个周期，停止治疗，并且随后进行另一个周期。
口服或静脉内输注是优选的给药途径，并且静脉内更加优选。初始静脉内剂量通常推荐为比口服剂量小10倍。例如，静脉内剂量可以是10mg/周-175mg/周的范围，或20mg/周-150mg/周，或更希望25mg/周-75mg/周；然而，口服剂量可以是100mg/周-250mg/周的范围，125mg/周-225mg/周，或150mg/周-200mg/周。口服、非肠道、鼻内或支气管内给药的精确剂量应由给药的医生基于经验和被治疗个体对象来判断。
治疗一般应由小于化合物的最佳剂量的剂量开始。此后增加剂量直至在该情况下达到最佳效果。任选地，剂量随后根据希望或需要在1周、2周或周期内减少。
优选地，该药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊或再填充瓶剂或注射剂。以这种形式，该组合物以单位剂量分次给药，该单位剂量含有适量的活性成分；该单位剂型可以是包装的组合物，例如，包装的散剂、瓶剂、安瓿、预填充注射剂或含液体的小药囊。单位剂型可以是，例如，胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的该组合物的包装形式。
含有本发明活性化合物的口服制剂包括常用的口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、糖锭、锭剂和口服液体、混悬液或溶液。胶囊可以含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混和物，例如药学可接受淀粉(例如玉米、土豆或木薯淀粉)，糖，人工甜味剂，粉末纤维素，例如晶体和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶等。适用的片剂可以提供常规压缩、湿法制粒或干法制粒法并且利用药学可接受稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂制备，包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，滑石粉，干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表实例包括，但不限于，聚氧乙烯烷基醚188，苯扎氯铵，硬脂酸钙，鲸蜡基硬脂基醇，鲸蜡基聚乙二醇乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸镁铝和三乙醇胺。此处的口服制剂可以采用标准延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂还可以包括再水或果汁中施用活性成分，根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯的优选口服制剂公开在美国专利申请US 2004-0077677A1(即USSN 10/663,506)中，其在此引入作为参考。
在某些情况中可能希望直接将所述的化合物以气雾剂的形式施用到呼吸道。
化合物还可以经非肠道或腹膜内给药。这些活性化合物作为游离碱或药学可接受盐的溶液或混悬剂可以在适当混和有表面活性剂例如羟丙基纤维素的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙烯醇和其在油中的混和物中制成。在储存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合注射使用的药物形式包括灭菌水溶液或分散体以及用于制备灭菌可注射溶液或分散体的临时制备的灭菌粉末。在所有情形中，剂型必须灭菌并且必须流动达到容易可以注射的程度。它在制造和储存的条件下必须稳定，并且必须放置微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，其适当混和物，和植物油。与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯的优选可注射制剂公开在US 2004-0167152(即USSN 10/626,943)中，其在此引入作为参考。
在此实施方式中，本发明使用的可注射制剂提供含有非肠道可接受溶剂和上述抗氧剂的CCI-779助溶剂浓缩物以及含有CCI-779的非肠道制剂，由CCI-779、非肠道可接受助溶剂、抗氧剂、稀释溶剂和表面活性剂组成。本发明所用的指定制剂可以含有各类组分的多种成分。例如，非肠道可接受溶剂可以包括非醇溶剂，醇溶剂或其混和物。适当非醇溶剂的实例包括，例如，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或乙腈，或其混和物。″醇溶剂″可以含有一种或多种醇作为制剂的醇溶剂组成。本发明制剂所用的溶剂实例包括，不限于，乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000，或其混和物。这些助溶剂特别理想，因为这些助溶剂在氧化降解和内酯裂解的发生程度很低。此外，乙醇和丙醇可以混和产生低可燃性产物，但混和物中较大量的乙醇一般产生较良好的化学稳定性。优选混和物中达到30-100％v/v的乙醇浓度。
在此实施方式中，CCI-779在非肠道可接受醇助溶剂中的稳定性可以通过在该制剂中加入抗氧剂来提高。可接受抗氧剂包括，但不限于，柠檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，一硫代甘油，抗坏血酸，没食子酸丙酯，和其混和物。通常，本发明实施方式中所用的非肠道制剂含有抗氧剂组分，其浓度范围为0.001％-1％w/v，或0.01％-0.5％w/v的助溶剂浓缩物，不论可能需要较低或较高的浓度。对于抗氧剂，特别需要d，l-α-生育酚并且在采用0.01-0.1％w/v的浓度，优选助溶剂浓度为0.075％w/v。
在某些实施方式中，本发明制剂的抗氧剂组分还具有鳌合活性。此类鳌合剂的实例包括，例如柠檬酸，乙酸和抗坏血酸(其可以在该制剂中同时发挥典型抗氧剂和螯合剂的作用)。其他螯合剂包括例如这样的物质，如能够结合溶液中金属离子的物质，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，其盐或氨基酸，例如甘氨酸能够提高CCI-779的稳定性。在某些实施方式中，具有鳌合活性的组分含在本发明制剂中作为唯一的″抗氧剂组分″。通常，此类金属结合组分，当作为螯合剂起作用时，采用在此提供的抗氧剂组分的浓度范围的下限。在一实例中，当采用低于0.01％w/v的浓度时，柠檬酸提高CCI-779的稳定性。较高浓度是不稳定溶液，由此，在长时间以液体洗过你是储存产物时不希望。此外，此类螯合剂可以与其他抗氧剂联合使用，作为本发明抗氧剂组分的组成部分。例如，可接受制剂可以含有柠檬酸和d，l-α-生育酚两者。本领域技术人员很容易基于在此提供的信息测定所选抗氧剂的最佳浓度。
适宜地，在本发明所用非肠道制剂的某些实施方式中，提供在稀释溶液中使用表面活性剂防止CCI-779在用水输注液或血液稀释时的沉淀现象。大多数重要的稀释组分是非肠道可接受表面活性剂。一种特别离心的表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。然而，本领域的技术人员可以很容易地从胆酸盐(牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸等)中选择其他适当表面活性剂，任选地与卵磷脂结合。另外，乙氧基化植物油，例如pegylated蓖麻油[例如PEG-35蓖麻油，由例如商品名Cremophor EL，BASF下出售]，维生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)，和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可以在稀释剂中使用作为表面活性剂，以及聚山梨酯家族的其他成员例如聚山梨酯20或60。稀释剂的其他组分可以包括水，乙醇，聚乙二醇300，聚乙烯400，聚乙烯600，聚乙烯1000，或含有一种或多种这些聚乙二醇的混和物，丙二醇和其他非肠道可接受助溶剂或试剂来调节溶液摩尔渗透压浓度，例如氯化钠、乳糖、甘露醇或其他非肠道可接受糖，多元醇和电解质。希望该表面活性剂含有2-100％w/v的稀释溶液，5-80％w/v，10-75％w/v，15-60％w/v，和优选至少5％w/v，或至少10％w/v的稀释溶液。
本发明所用的非肠道制剂可以制成单一溶液，或优选可以制成助溶剂浓缩物，其中含有CCI-779、醇溶剂和抗氧剂，它随后用含有稀释溶剂和适当表面活性剂的稀释剂混和。使用之前，该助溶剂浓缩物与含有稀释溶剂和表面活性剂的稀释剂混和。当CCI-779按照本发明制成助溶剂浓缩物时，该浓缩物可以含有浓度为自0.05mg/mL、自2.5mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL或自25mg/mL至约50mg/ml的CCI-779。该浓缩物可以与稀释剂混和至多达到约1份浓缩物1份稀释剂，得到CCI-779浓度自1mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL、自20mg/mL至约25mg/ml的非肠道制剂。例如CCI-779在非肠道制剂中的浓度可以是约2.5-10mg/mL。本发明还涉及较低浓度的CCI-779的制剂在助溶剂浓缩物中的应用，和制剂，其中一份的浓缩物与大于1份的稀释剂混和，例如浓缩物∶稀释剂的比例为约1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，或1∶9v/v等，和CCI-779浓度小于检测最低限的CCI-779非肠道制剂。
通常抗氧剂可以含有约0.0005-0.5％w/v的制剂。表面活性剂可以例如含有约0.5％-约10％w/v的制剂。醇溶剂可以例如含有约10％-约90％w/v的制剂。本发明所用的非肠道制剂可以用于制备适合提供直接注射给药的剂型或者通过加入灭菌输注液用于静脉内输注的剂型。
鉴于本申请的目的，透皮给药应理解为包括所有经体表和机体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)给药。此类给药可以利用本发明化合物或其药学可接受盐的乳液、霜剂、泡沫、贴剂、混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)来完成。
透皮给药可以采用透皮贴剂来完成，该贴剂含有活性化合物和载体，该载体对活性化合物呈惰性并且对皮肤无毒，并且能够将药物经皮肤转运到血液以供系统吸收。该载体可以采取多种形式例如霜剂和软膏，糊剂，凝胶和封闭装置。
霜剂和软膏可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳液。吸收性粉末分散在含活性组分的石油或亲水性石油中的糊剂也适宜。许多封闭装置可以用于释放活性成分到血液中例如半渗透膜层，该膜覆盖含活性成分和可有可无载体的储库，或含有活性成分的基质。其他封闭装置是文献已知的。
栓剂制剂可以由传统材料制备，包括可可脂，加入或不加入蜡来改变栓剂的熔点，和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，例如标题分子量的聚乙二醇。
本发明的组分可以是多部分套盒的形式。所以本发明包括含有CCI-779的在需要其的哺乳动物对象中用于治疗或抑制套细胞淋巴瘤的产品。本发明还包括含有一个疗程的治疗单个哺乳动物对象的套细胞淋巴瘤的药物包装，其中该包装含有单位剂型的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基瑞帕霉素的单元。在一实施方式中，该产品含有容易给药形式的CCI-779的产品。另外，该产品可以含有作为浓缩物的CCI-779，其与产品任选提供的适当稀释剂混和。在另一实施方式中，产品含有固体形式的CCI-779，并且任选地一个含有适合CCI-779的溶剂或载体的分离容器。套盒的其他组成，例如稀释、混和和/或施用产品的说明书，其他容器、注射器、针头等，对于本领域技术人员来说是很容易理解的。
下列实施例举例说明本发明，但不限于此。
实施例1-单一药物CCI-779对于复发性套细胞淋巴瘤的抗肿瘤活性在North Central癌症治疗组中的II期试验套细胞淋巴瘤(MCL)特征为t(11；14)导致细胞周期蛋白D1的过度表达，它是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途径的一员。该研究测试在瑞帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶向的水平上抑制PI3K途径的CCI-779是否在具有MCL的患者中产生肿瘤反应。
A.患者和方法本研究由North Central Cancer Treatment Group(NCCTG)合作组完成。如果预先接受治疗并且已经复发的患者符合该试验。对在先疗法的数量没有限制。通过中心病理学评价所有组织学证实是套细胞淋巴瘤。细胞周期蛋白-D1确信是免疫组织化学所需要的或通过FISH监测t(l 1；14)。患者需要具有可测量的疾病并且淋巴结或肿瘤块≥2cm或恶性淋巴细胞增多并且ALC≥5,000；预期寿命为≥3个月，ECOG性能状态为0，1或2；绝对嗜中性粒细胞数(ANC)≥1,000；血小板≥75,000；血红蛋白≥8g/dL；血清肌酸酐≤2x正常的上限(UNL)；血清胆红素≤1.5UNL；血清胆固醇≤350mg/dL；和甘油三酯≤400mg/dL。患者不能具有中枢神经系统障碍或HIV感染。
患者用持平剂量的250mgCCI-779治疗，CCI-779在250mL普通盐水中稀释且在30分钟内IV给药。患者用苯海拉明25-50mg IV预处理。治疗每周1此并且周期为4周。完全血计数每周进行1次并且如果血小板计数≥50,000和ANC≥1000并且没有出现3级非血液学毒性时施用全剂量(采用第2版NCI Common毒性标准)。不符合该治疗标准的患者维持剂量直至恢复，随后将剂量调整为175、125，75或50mg的持平剂量。患者不接受预防性白细胞生长因子以维持给药，但在医生辨别出中性白细胞减少时接受它们。可以使用红细胞生成素。
患者在1、3和6个周期时休息并且按照国际研究标准评估反应[B.D.Cheson，等，″Report of an International Workshop to StandardizeResponse Criteria for Non-Hodgkin′s Lymphomas″.Journal of ClinicalOncology，Vol 17，Issue 4(April)，19991244]。任何适合发展的患者或者那些在6个周期后患有稳定疾病的患者离开试验。在6个月时完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者接受2个周期的后续CR或者如果PR接受总共12个月并且在无进一步治疗时观察。
具有中期分析的单阶段II期研究用于评估预治疗套细胞淋巴瘤患者的比例，这些患者在用Cci-779治疗后达到PR或更好的结果。该试验设计为测试零假设，也就是真实反应率最大为0.05。指示该方案值得在此患者群进一步研究的最小反应率是0.20。该设计基于两期SimonMinMax设计的参数和假定来产生，但对于中期分析的自然增长并没有中止。此研究的设计需要最多32名可评估患者，其中中期分析是在18名患者已经自然产生后进行并且至少应持续24周。另外3名患者自然产生加入此列(最多时共35患者)，这是由于不被入选的可能性、在给药研究之前退出或研制违反行为。然而，只有最先的32名可评估患者用于评估此设计的判定标准。最先18名可评估患者中的至少一种反应需要在中期分析中评估直至连续自然增长。在最终分析的时刻，总共四个或更多的反应需要显示出此方案能够保证在此患者群中进一步评估。计算反应的比例，并且计算真实反应率的90％精确二项式置信区间(CI)(对于所用可评估患者产生的)，假设反应的数量是二项式分别。
反应的持续时间被定义为自报告反应的日期至发展的日期。由于其他原因(例如副反应、拒绝进一步治疗)离开治疗的患者在此时进行检查。发展的时间被定义为从记录至发展日期的时期。死亡且无疾病发展的患者在期最后评估的日期时检查。如果患者死亡但无疾病发展的报告，该患者被视为在死亡时存在疾病发展，除非有足够的报告证据得出在死亡之前没有出现发展的结论。中断有效治疗的时间被定义为从记录到决定让该患者立刻有效治疗的日期之间的时期。在这些分析期间仍然接受治疗的患者在其末次评估日进行检查。总的存活率定义为从记录到由于任何原因导致的死亡之间的时期。这些时间-时间端点的分布分别用Kaplan-Meier方法评估[JM Bland和DGAltman，″Survivalprobabilities(the Kaplan-Meier method)″，BMJ，317(7172)1572(Dec 51998)]。
B.患者特性总共35名患者参与此试验。一名患者经过病理学评价后被认为不合格，虽然组织学预MCL一致，但细胞周期蛋白D1染色呈阴性。患者倾向于老年人，中间年龄为70岁(范围38-89)。大多数患者(91％)患有IV期疾病并且严重地用中等数量的3个预先疗程预治疗(平均，4；范围，1-11)。绝大多数的患者用利妥希玛、烷化剂例如环磷酰胺和anthracycline例如阿霉素治疗失败了。半数以上的患者接受嘌呤核苷类似物治疗。
C.临床结果对于1CR和12PRs来说总反应率(ORR)是38％(13/34；90％CI24％-54％)。肿瘤反应迅速出现，其中达到反应的中间时间是1个月(范围为1-8)。在首个周期评估后出现8人反应，3人在3个周期后报告，并且1人在4和8个月后评估。13名响应者的反应中间期是5.7个月(95％CI4-13.2个月)。在进行这些分析时，3名患者保持治疗。
存活患者的中间跟踪是11个月(范围6.7-24.6个月)。总共，29名患者操纵疾病进程并且22名患者已经死亡。没有患者被报告无疾病进程而死亡。达到进程的中间时间是6.2个月(95％CI3.8-9.4个月)。中间总存活率是12个月(95％CI不再达到6.7个月)。
D.安全性和耐受性全部35名患者包括在安全性和耐受性的分析中。在30分钟输注的过程中，CCI-779被良好耐受并且没有出现显著的毒性。血小板减少症是大多数减少剂量的原因并且迅速逆转，同时药物延迟通常只有1周。只有三名患者需要血小板输液，并且四名患者需要血红细胞输液。13名患者经历3级感染并且无并发的中性白细胞减少症；两名患者患有发热的中性白细胞减少症并且三名出现感染(3级)和中性白细胞减少症。1名患者恶化为右下位运动神经元面部麻痹(Bell氏麻痹)和精神状态变化，并且在MRI扫描和脑脊液分析下没有揭示出涉及MCL的证据。结论是，这是特发性Bell氏麻痹，并且事实上最后会消散。与CCI-779的可能关系无法建立或者消除。
患有视力模糊的患者被诊断为视网膜炎，这归因于巨细胞病毒(CMV)感染的复能。患者在入选此研究之前具有CMV视网膜炎的病史，但感染没有在整个研究时期内显现。
所用等级的大多数常规副作用是血小板减少症(100％)，血糖高(91％)，贫血(66％)，中性白细胞减少症(77％)，甘油三酯增高(77％)，粘膜炎(71％)，疲劳(66％)，感染无并发中性白细胞减少症(63％)，皮疹(51％)，恶心(49％)，体重丧失(46％)，AST升高(43％)，异常味觉(43％)，失去食欲(40％)，血胆固醇过多症(40％)，和感觉神经病(37％)。没有报告等级5事件(即治疗时死亡)。
在治疗方案的耐受方面，只有4名患者按照设计完成研究(1CR，2PRs，和1稳定疾病患者完成全部12个周期)。在其余28名中断治疗的患者中，1名患者用其他疗法治疗无恶化，7人由于副反应离开治疗，4人拒绝治疗，1名患者由于其他医学问题被剔除，和15人在治疗中恶化。其中那些拒绝进一步治疗或由于其他医学问题离开的患者中断此治疗，很大程度上是因为低级的副作用和在生活质量中感觉衰退。中断治疗的中间时间是3.7个月(95％CI3-6.2个月)。
在所有但在4名患者中需要减小剂量。9名患者能够每周接受250mg至2.5个周期的中间值(范围，1-8)；其余的在第一个周期内需要减少剂量。其中6名患者接受一个以上的周期，2人最后需要减少剂量。研究中每个月的所接受中间剂量在所有患者中是175mg；在相应的患者中是125mg；和在无响应者中是175mg。
响应并且保持长时间响应CCI-779的患者经历了乙醇味觉，由此导致食欲降低和体重损失。1名具有部分反应的患者出现3级体重损失，这归因于味觉障碍并且不能再启动CCI-779。虽然粘膜炎是常见的，但所有两个情形为1或2级。
已知CCI-779可能引起血小板细胞减少症并且实际上再此研究中这是最常见的副作用。为何血小板细胞减少症在此研究这如此常见的原因有数个。首先，患者可以患有1级血小板细胞减少症加入此方案(≥75,000)并且接受100％的CCI-779剂量，如果血小板计数为≥50,000(2级)的话。其次，如下此研究的患者被重度预治疗，第三大多数患者具有被MCL细胞浸润的骨髓并且导致骨髓储备不良。
单一药物CCI-779在复发性MCL中具有显著的抗肿瘤活性。此研究证实CCI-779产生治疗益处。
实施例2-低剂量的单一药物CCI-779在复发性套细胞淋巴瘤中的抗肿瘤活性11名患有MCL的患者(4人难治，77复发，在55-85岁之间)加入CCI-779的II期研究并且按照上述实施例1治疗，除了它们接受10倍低于实施例1的剂量之外，即，25mg/周。8名患者(73％)处于4期，2名(18％)处于3期，和4人(36％)已经≥2结外位点。患者已经接受3个预疗法的中间值(范围1-7)并且3人在期最后的治疗中仍然难治。
总反应率为64％(7/11)和7PRs(64％)。
实施例3-CCI-779如实施例1或实施例2中所述的剂量包装在容器内为患者提供一个疗程。
所有在此确定的文献引入作为参考。本领域技术人员认识到对本文的具体实施方式
所述条件和技术的微小改进可以在部脱离本发明下进行改变。此类细小改进和变化属于本发明的范围内，如下面的权利要求书所定义的。
权利要求
1.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制套细胞淋巴瘤的方法，它包括给该哺乳动物提供有效量的CCI-779。
2.权利要求1的方法，其中该CCI-779经静脉内给药。
3.权利要求1的方法，其中该CCI-779每周给药至1-12个月。
4.权利要求1的方法，其中该CCI-779以每周10-100mg的剂量给药。
5.权利要求1的方法，其中CCI-779以每周25mg的剂量静脉内给药。
6.权利要求1的方法，其中CCI-779以每周100mg-250mg的剂量口服个月。
7.CCI-779在制备用于在对象至治疗或抑制套细胞淋巴瘤的药物中的应用。
8.按照权利要求7的应用，其中CCI-779配制为静脉内给药。
9.按照权利要求7的应用，其中CCI-779配制为静脉内给药。
10.用于在需要其的哺乳动物中治疗或抑制套细胞淋巴瘤的药物组合物，该组合物含有单位剂型的预药学可接受载体缔合的CCI-779。
11.含有一个疗程的用于治疗个体哺乳动物的套细胞淋巴瘤的药物包装，该包装包括具有单位剂型的CCI-779的单元的容器。
12.权利要求11的药物包装，其中该包装含有1-4个单元的CCI-779。
全文摘要
本发明提供与3－羟基－2－(羟基甲基)－2－甲基丙酸(CCI－779)的瑞帕霉素42－酯在治疗或抑制套细胞淋巴瘤中的应用。
文档编号A61P35/00GK1901906SQ200480039722
公开日2007年1月24日 申请日期2004年10月28日 优先权日2003年11月4日
发明者T·E·维茨格, S·H·考夫曼 申请人:梅奥医学教育和研究基金会