专利名称：大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法
背景技术：
芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销售商标为ACTIQ。FDA出版物Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations(以下称之作″黄皮书″)中有三项专利涉及ACTIQ美国专利号4,671,953,4,863,737和5,785,989。还可以获得第二种形式的ACTIQ。这种形式可以是位于棒上的压制片剂。与原始ACTIQ锭剂类似，据信，该第二种形式表现出与原始锭剂相同的崩解速度，Tmax，Cmax和AUC。因此，将对它们进行统一的讨论，除非另有说明，或者在上下文中专门指出。
由Cephalon，Inc.，145Brandy Wine Parkway West，Chester，PA 19380出售的ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician′s DeskReference，57th ed.2003中获得，第1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ″的适应症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患者的突破性癌性疼痛″(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。
在ACTIQ临床实验中，突破性癌性疼痛被定义为出现在癌症患者中的中度至重度疼痛的瞬时发作，所述患者经历持续性的癌性疼痛，用维持剂量的鸦片制剂药物治疗进行控制，包括至少60mg吗啡/天，50μg经皮芬太尼/小时或等止痛剂量的另一种鸦片制剂，持续一周或更长时间。因此，接受ACTIQ的患者是具有突发不能忍受的疼痛的患者，尽管在进行长期止痛治疗，仍然突发加剧。对这种突破性疼痛提供疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解可能是医学科学能够提供的唯一的事情。
与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。芬太尼是一种昂贵的药物，其生产成本高达$100/克或以上。尽管成本不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是要考虑的问题。能够减少芬太尼用量的制剂可以降低患者护理的总成本。
更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对癌症患者的突破性疼痛的有效控制，在患者的总体护理方面具有非常深远并且理想的后果。阿片制剂mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。因此，用于治疗突破性癌症患者发作的ACTIQ的初始剂量应当为200μg，并且每一位患者应当分别调整，以提供适当的止痛作用，同时将副作用将到最低。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能是重要的。
另外，芬太尼作为mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于这些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，芬太尼还可用于治疗其它类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通常接受繁重的药物治疗，可提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。
于2001年3月13日授予CIMA LABS INC.，10000Valley ViewRoad，Eden Prairie，MN 55344的美国专利6,200,604例举了两种芬太尼制剂，各自含有36％的泡腾剂和1.57毫克的芬太尼盐。参见该专利的第5栏第60行至第6栏第30行的实施例I。′604号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可参见美国专利6,759,059和6,680,071。还可参见Brendenberg，S.，2003 New Concepts in Administration of Drugs in TabletsFormFormulation and Evaluation of a Sublingual Tablets forRapid Absorption，and Presentation of an IndiVidualized DoseAdministration System，Acta Universitiatis Upsaliensis.Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from theFaculty of Pharmacy，287，83pp.Uppsala ISBN 91-554-5600-6。
如果可以实现较低剂量的芬太尼而提供类似的疼痛缓解作用，患者用少得多的药物以较低的成本可以获得相当的裨益，并且具有降低的副作用风险。因此，仍然希望改进芬太尼的施用。
发明概述本发明涉及可在口中崩解/溶解的剂型，制备所述剂型的方法，利用所述剂型治疗疼痛的方法，以及用于生产药品的用途，其中，芬太尼，或它的一种或多种可药用盐(其中，在本文中提到″芬太尼″时，应当认为包括所有可药用盐，除非上下文中指出了其它含义)是经口施用的，与现有的非泡腾棒糖制剂(锭剂和压制片剂)相比，其剂量含有至少约45％更少的芬太尼。尽管剂量较低，本发明的这些可在口中崩解的剂型的Cmax与包含多得多例如大约两倍那么多药物的其它剂型的Cmax相当。在本文中，″相当的″表示本发明的剂型的Cmax为具有约2倍那么多芬太尼的ACTIQ的至少大约75％。因此，如果400μg本发明的片剂与400μgACTIQ棒糖比较，并且将这两者与800μg ACTIQ棒糖比较，则本发明片剂的Cmax为800μg ACTIQ制剂的Cmax的至少大约75％-大约125％。400μg ACTIQ制剂具有低得多的Cmax。对于基于游离形式芬太尼的重量的高达大约800μg的剂量来说也是如此。注意，在该上下文(剂量)中″大约″表示±10％。因此，大约100-大约800μg是90-880μg。更优选的是，本发明上下文中的″相当的″还可以表示本发明剂型的Cmax为的ACTIQ的Cmax的大约80-大约120％。这也可以被称作″高度相当的″。更优选的是，本发明上下文中的″相当的″还可以表示本发明剂型的Cmax为具有大约2倍重量芬太尼的ACTIQ的Cmax的大约5-大约115％。这也可以被称作″非常高度相当的″。
本发明上下文中的″口服剂型″优选排除棒糖-样锭剂如ACTIQ，取而代之包括可在口中崩解溶解的片剂，胶囊，囊片，凝胶，乳膏和薄膜等。所述剂型优选是泡腾片剂。另外，它们可以包括pH调节物质和崩解剂。一般，将所述剂型应用或者放置在口腔中的特定部位，并且在它们崩解和/或溶解期间保持在那儿，通常大约10-30分钟时间。
在本发明的另一个优选方面，提供了可在口中崩解的泡腾剂型，它是为了通过口腔施用芬太尼和/或其可药用盐而设计的，如通过含服，齿龈施用或舌下施用途径，而不是被吞咽。该制剂优选不包括棒或其它这类使其容易抓在患者手中或一旦剂型在口腔中湿润之后从口中取出的装置。另外，与相应的ACTIQ产品相比，所述剂型包括至少大约45％更少的芬太尼(基于它以游离碱材料的形式计算的重量)，更优选大约45％-大约55％更少的芬太尼。然而，它们在Cmax方面是相当的，优选高度相当的，更优选非常高度相当的，以及大体上相等效力的。
因此，如果在ACTIQ制剂中提供1600μg的芬太尼的话，本发明相应的剂型将包括大约880μg的芬太尼或更少。更优选的是，它将包括大约800μg的芬太尼。尽管药物量显著减少，所测定的各种药物的至少一种或多种传统药物动力学特性，如Cmax，将是相似的，如果不是更好的话。例如，与含有至少80％更多重量芬太尼的相应ACTIQ产品相比，根据本发明，制剂可以具有更短的Tmax(达到最大浓度所需要的时间)和/或相当(如果不是更好的话)的Cmax(在施用之后在患者血液中观察到的最高浓度)。对于在预计的剂量范围内的芬太尼含量增加的剂型，AUC或曲线下面积将大体上是线性的。
在本发明的特别优选的方面，业已发现所生产的制剂在芬太尼的剂量(通过游离碱的重量衡量)和Cmax之间具有大致线性的关系，特别是在大约100-800μg/剂量的剂量范围内。″线性″应当被理解成表示，当作为一系列至少3个具有90-880μg芬太尼不同剂量的剂型的一部分配制时，在90-880μg(更优选100-810μg)的剂量范围内，剂量标准化Cmax没有显著差异，使用ANOVA，p在0.15范围内(p小于或等于0.15)。这是确定本发明线性的优选方法。换句话说，1n(Cmax)vs.ln(剂量)的斜率应当为1±15％(0.85-1.15)。正如在本文讨论的研究中所注意到的，200，500和810μg的剂量根据本发明是″线性的″。1080μg的剂量尽管远远好于现有技术，但是，与其它剂量相比在Cmax与剂量方面不是本文所定义的″线性的″。
在该剂量范围内，Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg。即每mL血清的芬太尼碱的皮克数或成比例量(如果在血液或其它液体中测定的话)相对于每μg剂量进行标准化。本发明所说的″之间/-″包括端点。更优选的是，所述比例为大约2.5-大约3.5，更优选为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。该范围是根据合适临床实验中至少10名患者计算的平均值。相比之下，实验业已确定了ACTIQ提供的比例为大约1.4皮克/mL/μg。因此，对于含有相同量的芬太尼的剂型来说，本发明可以提供大约两倍的Cmax(如果不是更多的话)，直至880μg的剂量，例如，大约800μg，采用本发明。在另一种实施方案中，在大约100-大约800μg的芬太尼(游离碱)或成比例量的盐的范围内配制时，所述剂型还将提供剂量和Cmax之间的线性关系。当然，对于单一剂量强度来说，这意味着该剂量的剂量与Cmax之比将与通过仅仅在上述范围内改变相同的制剂以包括更多或更少的芬太尼产生的系列具有线性关系。
同样优选作为本发明一个方面的是芬太尼的泡腾剂型，它是为了含服，齿龈施用或舌下施用而设计的，含有重量为880μg或更少的芬太尼(基于游离碱材料的重量)，并且它的Tmax小于大约1.5小时，最优选小于大约1小时。然而这些剂型将如上所述具有理想的Cmax，为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg。还涉及施用所述剂型以治疗疼痛的方法。
在本发明的特别优选的实施方案中，所述制剂包括泡腾剂，起着穿透增强剂的作用，有或没有但优选含有附加的pH调节物质。最优选的是，所述pH调节物质是与用于生成泡腾剂的成分，化合物或分子之一不同的物质。特别优选的剂型还包括崩解剂，它允许实现本文所述的剂量降低，线性和/或Cmax和剂量的比例。崩解剂的一种特别优选的例子是羟乙酸淀粉。同样优选的是包括促进与上文所述崩解剂相同的性能的填料的剂型。最优选的是，所述填料是甘露糖醇。
在本发明的特别优选的实施方案中，提供了适合含服，齿龈施用或舌下施用的口服剂型，含有至多1毫克，更优选100，200，300，400，600或800μg的芬太尼，重量是作为游离碱的测定的，并且还包括至少一种泡腾剂对，至少一种pH调节物质和合适的赋形剂。优选的是，所述制剂将能够提供1.5小时或以下的Tmax和/或大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg的Cmax。换句话说，本发明剂型的Cmax与含有至少大约80％更多重量芬太尼的ACTIQ制剂的Cmax相当。在另一种优选实施方案中，所述剂型的Cmax为具有至少大约80％更多重量芬太尼游离碱的ACTIQ的大约25％以内，优选大约20％以内，更优选其大约15％以内。
在本发明的另一种特别优选的实施方案中，提供了适合含服，齿龈施用或舌下施用的可在口中崩解的片剂，含有大约100，200，300，400，600或800μg的芬太尼(以游离碱的形式测定)，至少一种泡腾剂对，和至少一种pH调节物质，以及合适的赋形剂，所述剂型能够提供大约1.5小时或以下的Tmax和/或大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg的Cmax。
在本发明的另一种实施方案中，本文前面所提到的任何制剂可以基本上由以下成分组成芬太尼，优选用量为大约800μg或以下(即，至多880μg)，泡腾剂对，至少一种pH调节物质和合适的赋形剂，其能够提供大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg的Cmax，更优选为大约2.5-大约3.5皮克/mL/μg，最优选为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg，并且比提供相当Cmax的ACTIQ剂型含有至少大约45％更少的芬太尼。在本文中，″基本上由...组成/基本组成″表示排除了任何赋形剂或赋形剂的组合，或如何合适的话，任意量的任何赋形剂或赋形剂的组合，以及任何pH调节物质或任意量的pH调节物质，所述赋形剂和pH调节物质会改变本发明的基本和新的特征。因此，将排除会将Tmax增加到2.5小时或以上的特定的赋形剂或赋形剂的混合物。类似地，并且同样仅仅是用于举例目的，会将Cmax改变到不期望水平的以特定量提供的赋形剂的组合将被排除在外。少量的交联PVP和/或乳糖一水合物尽管一般是不希望，只要它不会显著改变本发明剂型的Tmax或Cmax，仍然可以使用。不过，如果一起使用，并且分别以5％和20％的水平使用的话，它们可对上述特性带来不利改变。因此，将排除组合的所述量的上述赋形剂。
在本发明这一方面的特别优选的实施方案中，提供的剂型的基本组成为90-880μg的芬太尼(是以芬太尼游离碱计算的)或其盐，羟乙酸淀粉钠，甘露糖醇，至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对。优选的是，所述剂型的Tmax为大约1.5小时或以下，Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，与剂量呈线性的Cmax，和/或如本文所限定的相当的Cmax，所述剂型适合含服，舌下施用或齿龈施用。更优选的是，以游离碱的形式测定芬太尼的量为100-800μg。
本发明的另一方面还涉及给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，一般包括但不局限于背痛，下背部疼痛，关节痛，任何形式的关节炎疼痛，由于创伤或事故造成的疼痛，神经性疼痛，手术或手术后疼痛，由癌症以外的疾病或病症导致的疼痛，癌性疼痛，以及特别是由于癌症造成的突破性疼痛。优选的方法包括以下步骤给有此需要的患者施用本文所披露的用于含服，齿龈施用或舌下施用的任何可在口中崩解的泡腾片剂，它包括剂量为大约100-800μg(以游离碱的形式测定)的芬太尼，并且将所述剂型保持在患者口中足够长的时间，以使得所述剂量(或其治疗有意义和/或有效部分)从口腔转运入血流。优选的是，对所述患者进行指导，训练或观察，以确保所述剂量不被吞下，而是在可行的程度内，芬太尼通过口和口腔内的一个或多个表面进入体内。该方法还优选包括将所述剂型保持在口中，大体上不在口腔内移动它的步骤。在另一个优选方面，所述剂量溶解/崩解或平均停留时间为5-30分钟。
一种这样的方法是治疗突破性癌性疼痛发作的方法，包括以下步骤提供大约100μg起始剂量的的芬太尼(以芬太尼游离碱计算的)或其等同量的盐，在一种剂型中，其包括泡腾剂对，用量为该剂型重量的大约5-大约85％；pH调节物质，用量为该剂型重量的大约0.5-大约25％；和羟乙酸淀粉，用量为该剂型重量的0.25-大约20％。所述剂型适合输送所述芬太尼通过患者的口腔粘膜。″提供″被理解成包括将剂型从包装中取出或者有人分发或分配所述剂型。所述方法还包括将所述剂型放入患者口中，位于面颊和上齿龈或下齿龈之间，保持足以输送治疗有效量的所述芬太尼通过所述口腔粘膜的时间。可以用相同的方法治疗其它类型的疼痛，包括任何类型的背痛，手术或手术后疼痛和神经性疼痛。
出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的片剂，这种片剂是为了在口腔中施用芬太尼而设计的，它能提供1.5小时或以下的Tmax，其中包含880μg的芬太尼或更少(以游离碱测定的)，优选具有理想的Cmax。尽管有关ACTIQ锭剂的某些文献提示了其Tmax为约45分钟，测试业已表明，这一时间更可能为两小时。
出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的剂型，它是为了通过含服，舌下施用或齿龈施用途径在口腔中施用芬太尼而设计的，该剂型与提供相当的Cmax数据的ACTIQ剂型相比，包含至少大约45％更少的芬太尼。
同样出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的剂型，并且用它治疗疼痛，特别是治疗癌症患者所经历的突破性疼痛，其中，治疗有效量(能够提供某种程度的疼痛缓解的量)，通常超过75％，更优选超过80％，最优选90％或以上的芬太尼剂量被从口腔通过口腔粘膜吸收到血流中。
同样出乎意料的是，与目前市场上出售的产品相比具有如此少的活性药物的剂型的Cmax在Cmax与剂量关系方面可以呈线性，例如，在大约100-大约800μg(90-880μg)的范围内±15％的置信区间。
根据本发明的另一方面，提供了制备含服，齿龈施用或舌下施用的泡腾芬太尼剂型的方法，所述剂型能够提供一种或多种下列特征在大约100-大约800μg的范围内剂量与Cmax之间的线性关系；与相同剂量的非泡腾制剂如ACTIQ相比，在至少大约45％更少的芬太尼的剂量下相当的Cmax；和2.0-4.0皮克/mL/μg的Cmax与剂量之比。这是通过将以下物质混合而完成的大约100-大约800μg/剂型的量的芬太尼(根据游离碱的重量计算)与有效量的泡腾剂对，能使一旦置于患者口中所述剂型与口腔粘膜表面接触区域的微环境中的局部pH(″局部pH″)发生改变(如本文所述测定，与没有pH调节物质的相同制剂相比，改变至少0.5个pH单位)的有效量的pH调节物质，和崩解剂，其允许实现以上所述的剂量降低，线性关系以及Cmax和剂量之比。将这些材料压制成片剂或采用常规技术以其它方式制成剂型。该过程优选不采用造粒而实现，尽管所使用的各种材料在混合之前可以粒化。因此，潮湿的颗粒化糖可以作为填料用于除此之外干燥和直接的压制工艺中。
更优选的是，所述方法被用于制备剂型，优选片剂，它在大约100-大约800μg的范围内在剂量和Cmax之间产生线性关系，与相同剂量的ACTIQ相比，在至少大约50％更少的芬太尼剂量下具有高度相当的Cmax和/或Cmax与剂量之比为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。这是通过混合以下成分而实现的适合提供预定数量的各自具有大约100-大约800μg芬太尼的剂型的芬太尼或其盐；泡腾剂对，用量为成品剂型重量的大约5-大约85％(w/w)；pH调节物质，用量为大约0.5-大约25％w/w；羟乙酸淀粉，用量为大约0.25-大约20％w/w；有或没有甘露糖醇；并且将所述混合物压制成干燥状态的片剂。优选的是，与不含调节物质的相同制剂相比，所述pH调节物质将提供至少大约1个pH单位的局部pH变化。
详细说明在包括权利要求书在内的整个说明书中，单词″包括/包含(comprise)″以及该单词的变形，如″comprising″和″comprises″，以及″具有/含有(have)″，″having″，″包括(includes)″，″include″和″including″以及它们的变化形式，表示所提到的步骤，元素或材料是必需的，不过可以增加其它步骤，元素或材料，并且仍然构成权利要求书或公开的范围内的方案。当在描述本发明和权利要求书中引述时，它表示本发明和权利要求要求保护的被认为是以下并且有可能包括更多。这些术语，特别是在用于权利要求书中时，是包含性质的或开放式的，并且不排除其它的未提到的元素或方法步骤。
对于本发明的目的来说，除非结合特定性质，特征或变量另有限定，术语″实质上/大体上″在用于任何标准如特性，特征或变量时，表示满足这种衡量的所指出的标准，这样，本领域技术人员可以理解的是，满足了要获得的益处，或期望的条件或特性值。
一方面，本发明包括一种剂型，它包含大约100-大约800μg(微克)的芬太尼(以芬太尼游离碱计算的)或其盐，适合含服，舌下施用或齿龈施用。所述剂型在通过与口腔粘膜接触足够的时间而适当地施用时，能够提供1.5小时或以下的Tmax。此外或取而代之的是，可以实现Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0，更优选为大约2.3-大约3.5，最优选为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。最优选的是，与以相同方式配制的其它剂量相比，对于大约100-大约800μg的剂量，剂量与Cmax之间的关系是线性的。
所述剂型优选还包含至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对。它们分别是以足以提供所需要的Tmax和/或Cmax的量提供的。所述剂型还优选包含至少一种赋形剂，它的选择和用量使得与所述至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对组合能够提供需要的Tmax和/或Cmax。
本发明的另一方面是给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，该方法可包括以下步骤让有此需要的患者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触。该剂型包括剂量为大约100-800(90-880)μg(以游离碱的形式测定)/剂型的芬太尼，或其盐。所述剂型能够提供1.5小时或以下的Tmax，和/或Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0，更优选为大约2.3-大约3.5，最优选为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg，和/或Cmax与剂量之间的线性关系，优选为与使用商业上已知的输送形式处方的相比包括至少45％更少芬太尼的剂型。让所述剂型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时间，使得治疗有意义或有效部分的芬太尼，优选超过75％，更优选超过80％，最优选90％或以上的剂量，通过口腔粘膜从口腔转运入血流。
本发明的另一方面提供了一种剂型，其包含大约100-大约800μg的芬太尼/剂型，以芬太尼游离碱的形式计算。在使用时，芬太尼盐是以提供等量重量的芬太尼游离碱的量使用的。所述剂型适合含服，舌下施用或齿龈施用。所述剂型在通过与口腔粘膜接触足够的时间适当地施用时，能够提供的Cmax为ACTIQ制剂的Cmax的至少大约75-大约125％，更优选为大约80-大约120％，最优选为大约85％-大约115％，其中，所述后者包括重量至少80％更多的芬太尼。优选的是，该剂型还包括至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对，其用量足以提供所述Cmax。更优选的是，所述剂型还包含一定量的至少一种赋形剂，与所述至少一种pH调节物质和/或至少一种泡腾剂对相组合足以提供理想的Cmax。
还涉及给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，包括以下步骤让有此需要的患者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触，该剂型包含的芬太尼剂量为每个剂型大约100-800μg(以游离碱的形式测定)，或等量的其盐。所述剂型表现出的Cmax为包括重量至少80％更多芬太尼的ACTIQ制剂的至少大约75％-大约125％，更优选为大约80-大约120％，最优选为大约85％-大约115％。所述剂型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时间，以转运治疗有意义或有效部分的芬太尼，优选超过所述剂量的75％，更优选超过80％，最优选90％或以上，通过口腔粘膜从口腔进入血流。
现在业已发现，利用泡腾剂和pH调节物质，特别是在与羟乙酸淀粉组合时，能够提供显著优点，特别是用药需要的芬太尼量方面。还已发现，某些赋形剂与泡腾剂对和pH调节物质组合，可提供甚至更好的并且非常出人预料的结果。
确定特定制剂是否能够获得本文所披露的结果，人们只需要在至少十名患者中对该制剂进行常规人类临床研究。合适的临床研究可以使用任何传统模型。合适研究的例子如下
临床研究设计和操作本研究和知情同意书(ICF)得到了Institutional Review Board(IRB)的认可。在研究开始之前，所有对象都阅读并且在IRB-认可的I CF上签字。对签字的和公正过的ICF进行存档。
对前两个阶段来说，所述研究采用指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放标记，双向交叉设计，并且对象在第3阶段期间随机接受三种额外测试制剂之一。对所有对象进行随机化，并且在禁食10小时过夜之后处在禁食状态。在三次施用剂量之间有7天的洗出间隔时间。将所述对象限制在诊所直至施用芬太尼之后36小时。
在加入研究之前21天之内对所述对象进行筛选。筛选程序包括病史，身体检查(身高，体重，体形，生命体征，和ECG)，和临床实验室检测(血液学，血清化学，尿分析，HIV抗体筛选，乙型肝炎表面抗原筛选，丙型肝炎抗体筛选，血清妊娠试验[仅适用于女性])，和对大麻素和鸦片样物质的筛选。
所有加入本研究的对象都满足在方案中所列举的入选/排除标准。本研究涉及总共42名对象，17名男性和25名女性，有39名对象，17名男性和22名女性，完成了本研究。
对象在每次用药之前的清晨向诊所报道，并且在用药之前19小时用午餐，在用药之前14小时用晚餐，并且在用药之前11个小时吃零食。然后所述对象遵循10小时过夜禁食。在第1天，开始标准化用餐方案，在用药之后4.5小时用午餐，在用药后9.5小时用晚餐，并且在用药后13小时吃零食。在第2天，在用药之后24.5小时用早餐，用药后28.5小时用午餐，并且在用药后33小时用晚餐。
在每一阶段封闭之前48小时和期间所述对象不能消费任何含有酒精，花茎甘蓝，柑橘类，咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料。在参加研究之前，对象不接触尼古丁和烟草至少6个月时间。另外，在用药之前7天和本研究期间，禁止非处方药药物治疗。在用药之前14天和本研究期间，不允许处方药物治疗(除外女性激素避孕药)。
在本研究期间，所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持就座4小时。在用药之后0小时到4小时限制饮水。在用药之前10小时到用药之后4小时限制进食。在本研究期间，所述对象不允许从事任何剧烈运动。
对象在每一阶段接受的纳曲酮详述如下Adm1ReVia50mg(盐酸纳曲酮片剂)由Bristol-Myers Squibb公司生产批号5C269A产品有效期2004年4月批号TB1798产品有效期2005年3月分配至处理A，B，C，和D的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用芬太尼剂量之前15小时和3小时以及在施用之后12小时与240mL的水一起服用的。
分配至处理E的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用芬太尼剂量之前15小时和3小时与240mL的水一起服用的。
对象在三个阶段的每一个阶段接受下列芬太尼治疗之一AOraVescent柠檬酸芬太尼片剂1080μg(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930502随机化到处理A的对象接受单一口服剂量的一个1080μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。注意，″OraVescent″表示本发明的制剂和剂型。
BActiq(口服经粘膜柠檬酸芬太尼)相当于1600μg由Cephalon公司或Anesta生产批号02 689 W3随机化到处理B的对象接受单一口服剂量的一个1600μg Actiq单位，放置在面颊和下齿龈之间。用手柄使所述单位从一边移动到另一边，并且让它溶解15分钟。
COraVescent柠檬酸芬太尼片剂1300μg(作为芬太尼碱)
由CIMA LABS公司生产批号930503随机化到处理C的对象接受单一口服剂量的一个1300μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
DOraVescent柠檬酸芬太尼片剂810μg(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930501随机化到处理D的对象接受单一口服剂量的一个810μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
EOraVescent柠檬酸芬太尼片剂270μg(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930500随机化到处理E的对象接受单一口服剂量的一个270μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
在实施例1-4中披露了上述每一种柠檬酸芬太尼片剂的组成。
每天清晨在用药之前(0小时)和用药之后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75，3，3.25，3.5，3.75，4，5，6，8，10，24，和36小时评估静坐时的生命体征(血压，脉搏，和呼吸)。在用药之后前8个小时进行连续脉搏血氧定量。在本研究结束时进行12-导联心电图，临床实验室评估(血液学，血清化学，和尿分析)，和含全面生命体征的身体检查。在用药之后4小时进行口腔刺激评估。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良事件通知本研究的医生和/或护士。
在以下时间采集分配至处理A-D的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，和用药后10，20，30和45分钟；和用药后1，2，4，6，8，10，12，16，20，24，28，32，和36小时。在以下时间采集分配至处理E的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，和用药后10，20，30和45分钟；以及用药后1，2，4，6，8，9，10，11，12，14，16，20，和24小时。在本研究期间一共抽取了54个血样(378mL)用于药物分析。在室温下在荧光照射下采集样品并且进行加工。让血清样品凝固，通过离心分离，在-20℃下冷冻，并且保持冷冻状态直到分析。
分析方法人血清中的芬太尼的LC-MS/MS(液相层析-质谱分析/质谱分析)。
药物动力学和统计学方法药物动力学和统计学分析是基于食品和药物管理署，药物评估和研究中心(CDER)，2001年1月颁布的行业指南，标题为″StatisticalApproaches to Establishing Bioequivalence″，和2003年3月颁布的行业指南，标题为″Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered Drug Products-GeneralConsiderations″。
根据每一种处理的芬太尼浓度-时间数据，利用WinNonlinStandard Edition version 2.1计算以下非房室药物动力学参数。实际(而不是标称的)取样时间用于所述分析。
AUC(0-t) 利用线性梯形求和计算从零时间到t时间位于芬太尼浓度-时间曲线下面的面积，其中，t是最后可测定浓度(Ct)的时间。
AUC(0-inf) 从零时间到无限位于芬太尼浓度-时间曲线下面的面积，AUC(0-inf)＝AUC(0-t)+Ct/Kel，其中Kel是终末消除速度常数。
AUC(0-t)/AUC AUC(0-t)与AUC(0-inf)之比。又被称作AUCR。
(0-inf)AUC(0-tmax) 从零时间到参考制剂的中值Tmax的部分面积，是利用线性梯形求和计算的。
Kel 通过对数浓度的末端线性部分vs.时间曲线的线性回归计算的终末消除速度常数，其中Kel＝-斜率。末端线性部分是通过肉眼检查确定的。
T1/2以ln(2)/Kel计算的消除半衰期。
Cmax观察到的最大芬太尼浓度。
Tmax最大芬太尼浓度的时间(在没有插值的条件下获得)。
本研究是指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放标记的双向交叉(处理A和处理B，第1和2阶段)，对象在第三阶段随机化接受三种其它试验制剂之一(处理C，处理D，或处理E)。由于具有较大数目的对象，本研究分两组进行。本研究的首要比较是处理A相对处理B。为了比较以上两种处理的方差分析，仅考虑两种顺序(AB，BA)，两个阶段(1，2)，和两种处理(A，B)。
将参数(正常-理论)一般线性模型用于来自处理A和B的对数转换的AUC(0-inf)，AUC(0-t)，和Cmax值5-7。完整方差分析(ANOVA)模型考虑所述模型中的组，并且包括以下因素组，组内的阶段，处理，顺序，顺序/组，顺序中的对象/组，和处理/组。由于处理/组相互作用不明显，将所述模型减为顺序，顺序内的对象，阶段，和处理。利用顺序内的对象均方检验顺序效应，利用残差(误差均方)检验所有其它的主要效应。两种单向假设在5％的水平上对AUC(0-t)，AUC(O-inf)，和Cmax进行检验，对试验和参考平均值之比构建90％置信区间(处理A vs.处理B)。
通过Wilcoxon Signed Ranks Test评估处理A和处理B的Tmax的差异(α＝0.05)。
在处理C，处理D，和处理E(分别为1300μg，810μg，和270μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂)之后，还测定了血清芬太尼浓度和药物动力学参数。为了评估OraVescent柠檬酸芬太尼制剂的剂量比例性(proportionality)，将混合线性模型用于来自处理A，C，D，和E的剂量标准化Cmax和AUC参数5-7。完整的模型考虑分组并且包括以下事项组，组内阶段，处理，顺序，顺序/分组，顺序内的对象/分组，和处理/分组。对于三种参数中的两种[Cmax和AUC(0-t)]来说，处理/分组相互作用不显著，并且将模型减为具有处理因素的单向ANOVA。如果发现了总的处理效果，用处理A作对照进行成对比较。
通过从感觉到和证实的制剂消失的时间中扣除处理施用时间计算停留时间值(所述制剂存在在口腔中的时间长度)。对以上值进行作表，并且呈现归纳的统计数字。
结果对象的人口统计学和配置一个有42名对象(17名男性和25名女性)参与了本研究，并且有39名对象(17名男性和22名女性)完成了本研究。
有三名对象从本研究中终止/退出。一名对象在第二阶段之前退出，因为该对象不希望继续本研究。第二名对象在第三阶段之前退出，因为该对象不希望继续本研究。第三名对象在第二阶段之前退出，因为该对象服用了抗生素。
所述对象的平均年龄为27岁(年龄范围为19-55岁)，所述对象的平均身高为68英寸(在62-74英寸范围内)，所述对象的平均体重为152.1磅(在109.0-197.0磅范围内)。
方案偏差和不良事件在进行本研究期间出现了以下方案偏差。
根据所述方案，对象在3.5-小时的生命体征时间点测定呼吸。一名对象在第二阶段未在3.5-小时时间点测定呼吸。有两名对象在第二阶段的3-小时时间点未进行生命体征的再检查。一名对象在第三阶段的2.25-小时时间点未进行生命体征再检查。这两名对象的血样在第一阶段(处理A)的.33-小时时间点没有进行正确的标记。未分析上述样品。根据该方案，对象在3.5-小时生命体征时间点测定脉搏。一名对象在第一阶段未在3.5-小时时间点测定脉搏。没有一名对象暴露于超过一种以上的上述偏差。没有报道严重的不良事件。
来自本研究有总共15批需要处理临床样品。在这15批中，有14批是可接受的。用于本研究的14批可接受的人类血清的Back计算的标准浓度覆盖了50.0-5000.0pg/mL(皮克/mL)的范围，定量限为50.0pg/mL。随每一批可接受的样品分析的质控样品的变异系数小于或等于7.89％。
停留时间停留时间数据归纳在下面的表中。
片剂/锭剂停留时间的概述
处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂试验处理B＝1×1600mcg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq)对照处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂试验处理D＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂试验处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂试验SD＝标准偏差；CV＝变异系数；SEM＝平均值的标准误差；N＝(观察的)数目一名对象报导在处理C之后出现了轻微的口腔刺激(在1-10的等级中属于2级)。所述刺激位于口腔右侧，是在第三阶段施用试验产品之后出现的。研究人员肉眼检查该区域报道一例发红，这是在处理E之后发生的。所述发红是在第三阶段施用试验产品之后在右上颊出现的。
在42名加入对象中，有40名对象完成了第1和2阶段，并且包括在归纳的统计数字，ANOVA分析，以及处理A和B的平均数字中。有39名对象完成了第1，2和3阶段，并且包括在剂量比例性的统计学分析中。
在处理A和处理B之后的血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差以及统计学比较归纳在以下表格中。
处理A和B的血清芬太尼的药物动力学参数概述----------血清芬太尼----------
*＝基于来自表13的LS平均值。
处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂试验处理B＝1×1600mcg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq)对照Wilcoxon Signed Rank Test的结果显示，处理A的中值Tmax(0.998小时)与处理B(1.999小时)相比明显更早(p＜0.0001)。
计算了处理C，D，和E的个体和平均血清芬太尼药物动力学参数。处理E中5名对象的Kel未能计算。因此，在这些案例中不能计算AUC(0-inf)，AUCR，和T1/2。
在处理C，D，和E之后血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差归纳在以下表格中。处理C，D，和E的血清芬太尼的药物动力学参数概述----------血清芬太尼----------
处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理D＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂AUCR是AUC0-t/AUC0-infinity之比剂量比例性评估包括处理A，C，D，和E的p-值归纳在以下表格中。
处理A，C，D和E的血清芬太尼剂量标准化参数的概述-------------------血清芬太尼--------------------
处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理D＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂确定了超过Kel值的时间间隔。
本研究的主要目的是在禁食条件下评估1080μg剂量的CIMALABS公司的OraVescent柠檬酸芬太尼片剂(处理A，试验)与市场上销售的1600μg口服经粘膜柠檬酸芬太尼，Actiq(处理B，对照)相比的生物等效性。本研究是第1和2阶段的单一剂量随机化，开放标记，双向交叉设计。所有对象同样回到第三阶段，施用三种OraVescent柠檬酸芬太尼测试制剂之一1300μg(处理C)，810μg(处理D)，或270μg(处理E)。评估了OraVescent柠檬酸芬太尼片剂制剂(处理A，C，D，和E)的剂量比例性。
最初有总共42名健康对象参与了本研究。39名对象完成了本研究的所有三个阶段。并且有40名对象完成了处理A和B(第1和2阶段)。完成了处理A和B的40名对象的数据纳入药物动力学和统计学分析。
对于处理A和处理B来说，芬太尼Cmax，AUC(0-t)，和AUC(0-inf)的几何最小二乘方平均值(试验/对照)的比值分别为123.4％，101.4％，和101.1％。以上数据表明，平均芬太尼暴露类似，但是与处理B相比处理A的峰暴露更高。处理A的Tmax(0.998小时)出现的比处理B(2.00小时)早1个小时，并且Cmax高出23％，这表明与处理B相比，处理A的芬太尼吸收速度明显更快。
Cmax的90％置信区间为111.82％-136.20％，AUC(0-t)为94.42％-108.86％，而AUC(0-inf)为93.60％-109.23％，表明处理A和处理B对于AUC(但不对Cmax)满足了生物等效性要求。实际上，处理A的Cmax表明了通过实施例1所例示的OraVescent制剂提供的重量百分比少大约30-35％的芬太尼的剂量与1600μgACTIQ制剂相比产生了统计学上明显更高的Cmax。为了获得在Cmax方面的生物等效结果，实际上为获得相当的结果，人们需要使用OraVescent芬太尼制剂，它包括相当于参照物Actiq片剂中的用量而言至少大约45％，更优选大约47.5％，更优选大约50％更少的芬太尼(是以游离芬太尼的重量计算的)。在这种场合下，大约800-880μg与1600μg ACTIQ相当。
因此发现了，采用本发明，对于1毫克或以下的剂型，可以以比最初认为更少的芬太尼获得相当的Cmax。实现了快速Tmax。这使得能够进一步降低预期的剂量，具有本文前面所披露的优点，所述优点是由不伴随效力下降的剂量减少产生的。
在施用OraVescent柠檬酸芬太尼片剂制剂之后，芬太尼AUC在270-1300μg的范围随着剂量成比例地增加(在这里被定义为线性增加)。4种OraVescent剂量在剂量标准化AUC(0-t)或AUC(0-inf)方面没有显著差异。在比较剂量标准化Cmax时发现了显著的总体处理效果。用处理A作对照进行成对比较，因为所有对象都接受了处理A。通过成对比较没有发现任何模式。发现了处理D(810μg)和处理A(1080μg)之间的显著差异。
1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间(21分钟)比Actiq(34分钟)短13分钟。其它3种剂量的OraVescent柠檬酸芬太尼片剂制剂的平均停留时间(19，25，和22分钟)与1080μg OraVescent制剂的平均停留时间类似。
在服用OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后，一名对象报导了口腔粘膜的轻微刺激，一名对象经历了发红。在服用Actiq之后没有报导刺激或发红。
在施用1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂和1600μg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq)之后，比较血清芬太尼药物动力学发现，平均芬太尼暴露类似，但是这两种产品的吸收速度不同。AUC(0-t)和AUC(0-inf)的几何最小二乘方(″LS″)平均值比例接近100％，并且90％置信区间在80％-125％以内。几何LS平均Cmax对于1080μgOraVescent柠檬酸芬太尼高23％，并且处理/对照比例的90％置信区间的上限超过125％，这表明该参数不满足生物等效标准。因此，可实现进一步的剂量降低。OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的Tmax明显更早(早1小时)。
对于OraVescent柠檬酸芬太尼制剂，在270-1300μg范围内，芬太尼AUC随剂量成比例地增加，但在整个剂量范围内不完全线性。1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间(21分钟)比Actiq的平均停留时间(34分钟)短13分钟。根据本发明的“停留时间”是开始使用剂型(插入口中)到所有肉眼可识别的剂型消失的时间数量。
在本研究期间没有出现严重的或出乎预料的不良事件。这两种制剂均为口腔粘膜很好地耐受。
参考文献1.Physician′s Desk Reference.56th ed.Montvale，NJMedicalEconomics Company，Inc.；2002.Actiq；p.405-409.
2.Fentanyl.Micromedex [online]Vol.107Health SeriesIntegrated Index；2002[Date Accessed2003/Jun/371.http//www.tomescps.com3.Streisand YB，et al.Dose Proportionality andPharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate.Anesthesiology 88305-309，19984.Naltrexone.Micromedex.[online]Vol.107Health SeriesIntegrated Index；2002[Date Accessed2003/JunI6].http//www.tomescps.com5.SAS Institute，Inc.，SAS/STAT User′s guide，Ver.6.4thed.Vol.1.Cary，NCSAS Institute；1989.
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7.SAS Institute，Inc.，SASProcedures guide，Ver.6，3rded.Cary，NCSAS Institute；1990.
还进行了第二项研究。该研究证实了在100-800μg剂量范围内剂量与Cmax之间的大体线性关系。
进行本研究，以评估在可治疗应用的范围内配制成根据本发明片剂(在本文中被称作OraVescent片剂)的柠檬酸芬太尼的剂量比例性(AUC和Cmax)，并且证实上文所述研究的Cmax观察结果。
Institutional Review Board(IRB)批准了实验方案和知情同意书。所有对象在研究开始之前都阅读并且签署了IRB-批准的ICF。本研究具有单一剂量，随机化，开放标记，4-处理，4-阶段，交叉设计。
在加入研究之前21天之内对所述对象进行筛选。筛选程序包括病史，身体检查(身高，体重，体形，生命体征，和心电图[ECG])，和临床实验室检测(血液学，血清化学，尿分析，HIV抗体筛选，甲型肝炎抗体筛选，乙型肝炎表面抗原筛选，丙型肝炎抗体筛选，和血清妊娠试验[仅适用于女性])，以及对大麻素和鸦片样物质的筛选。
参与本研究的所有对象都满足了在所述方案中列举的入选/排除标准，并且主要研究人员查看了病史，临床实验室评估，并且在对象参与本研究之前进行体检。本研究涉及总共28名对象，16名男性和12名女性，并且有25名对象，14名男性和11名女性，完成了本研究。
对象在每次用药之前的午后向诊所报道，并且在14点用午餐，在19点用晚餐，并且在22点吃零食。然后所述对象遵循10小时过夜禁食。在第1天，开始标准化用餐方案，在13点30分用午餐，在18点30分用晚餐，并且在22点吃零食。在第2天，开始标准化用餐方案(包括早餐)。
在每一阶段封闭之前48小时和期间所述对象不能摄取任何含有酒精，花茎甘蓝，咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料。在用药之前10天和本研究期间，限制对象食用葡萄柚。在参加研究之前至少6个月至完成本研究，对象不接触尼古丁和烟草。另外，在用药之前7天和本研究期间，禁止非处方药物治疗(包括草药添加剂)。在用药之前14天和本研究期间，不允许处方药物治疗(包括MAO抑制剂)。
在本研究期间，所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持直位就座4小时。从用药时直至用药后4小时限制饮水。从用药之前10小时到用药之后4小时限制食品。在本研究期间，所述对象不允许从事任何剧烈运动。
让对象随机化地接受以下处理AdmlReVia(盐酸纳曲酮片剂)50mg由Duramed Pharmaceuticals公司生产批号402753001T产品有效期2006年6月对象接受口服剂量的一个ReVia50mg片剂，在处理A的用药之前15小时和3小时用240mL的水服用。
对象接受口服剂量的一个ReVia50mg片剂，在处理B，C，和D的用药之前15小时和3小时以及在用药之后12.17小时用240ml的水服用。
AOravescent柠檬酸芬太尼200μg片剂由CIMA LABS公司生产批号930859随机化到处理A的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼200μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
BOravescent柠檬酸芬太尼500μg片剂由CIMA LABS公司生产批号930860随机化到处理B的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼500μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
COraVescen t柠檬酸芬太尼810μg片剂由CIMA LABS公司生产批号930501
随机化到处理C的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼810μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
DOravescent柠檬酸芬太尼1080μg片剂由CIMA LABS公司生产批号930502随机化到处理D的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼1080μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。
每天清晨在用药之前和用药之后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75，3，3.25，3.5，3.75，4，5，6，8，10，24，和36小时评估静坐时的生命体征(血压，脉搏，和呼吸)。在用药之后前8个小时和在用药之后前12小时期间对象试图睡觉时进行连续脉搏血氧含量测定。在本研究结束时进行12-导联心电图，临床实验室评估(血液学，血清化学，和尿分析)，和含全面生命体征的简要身体检查。在用药之后4小时进行口腔刺激评估。在每次签到时，检查口腔，以确保所述对象在用药部位没有口疮性溃疡。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良事件通知本研究的医生或护士。
在以下时间采集属于处理A的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，用药后10，20，30，和45分钟；和用药后1，2，4，6，8，9，10，11，12，14，16，20和24小时。在以下时间采集属于处理B，C和D的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，用药后10，20，30和45分钟；以及用药后1，2，4，6，8，10，12，16，20，24，28，32，和36小时。
通过灵敏和特异性的LC-MS/MS方法分析人血清样品的芬太尼浓度。
根据每种处理的芬太尼浓度-时间数据利用WinNonlin StandardEdition version 2.1计算以下非房室药物动力学参数。在本分析中使用了实际(而不是标称)采样时间。
AUC(0-t)从零时间到t时间利用线性梯形求和计算的位于芬太尼浓度-时间曲线下面的面积，其中，t是最后可测定浓度(Ct)的时间。
AUC(0-inf)从零时间到无限位于芬太尼浓度-时间曲线下面的面积，AUC(0-inf)＝AUC(0-t)±Ct/Kel，其中，Kel是终末消除速度常数。
AUC(0-t) AUC(0-t)与AUC(0-inf)之比。又被称作AUCR。Kel/AUC(0-inf) 是通过对数浓度vs.时间曲线的末端线性部分的线性回归计算的终末消除速度常数，其中，Kel＝-效率。所述末端线性部分是通过肉眼检查确定的。
T1/2 作为ln(2)/Kel计算的消除半衰期。
Cmax观察到的最大芬太尼浓度。
Tmax达到最大芬太尼浓度的时间(在没有插值的条件下获得的)。
列举了芬太尼的血浆浓度值，并且通过处理和时间点进行归纳，采用了描述统计学(平均值，标准偏差[SD]，变异系数[CV]，平均值的标准误差[SEM]，样本大小，最小值，最大值，和中值)9-11。将低于定量低限(LOQ)的值设定为零。提供了平均和个体的浓度-时间曲线图。通过处理对芬太尼药物动力学参数和剂量标准化药物动力学参数进行作表，并且计算归纳统计学。
通过Smith等8所披露的方法评估200μg-1080μg的剂量比例性。首先，利用混合作用模型分析对数转换参数，包括剂量的对数转换以及截距的固定和随机效应。利用SAS Proc Mixed拟合该模型9-11。
计算斜率(β1)的固定效应的90％置信区间(CI)，并且与所述范围(0.8677，1.1323)进行比较，它是对于本研究中所探讨的剂量范围的合适的临界范围。
结论基于以下1)如果β1的90％CI完全包含在该范围(0.8677，1.1323)内，就认为具备剂量比例性。
2)如果β1的90％CI完全位于该范围之外，就认为缺乏剂量比例性。
3)如果β1的90％CI部分位于该范围内，部分位于该范围外，这样的结果被认为是″不确定的″。在这种情况下，β1的值可以作为对偏离理想比例性的最佳估计，并且90％CI的下界和上界可以在药物安全性，效力，或药理学效果数据方面加以考虑8。
在观察到不确定结果的情况下，计算了使β1的90％CI完全处在所述临界范围内的最大剂量比和使β1的90％CI完全处在所述临界范围以外的剂量比。Smith等将这些剂量比分别称为ρ1和ρ2。
ρ1＝θH＾[1/max(1-L，U-1)]，其中，θH＝1.25，L＝90％CI的下限U＝90％CI的上限。
ρ2＝θH＾[1/max(L-1，1-U)]，其中，θH，L，和U的定义与上文相同。
进行了第二种分析，以检查三种最低剂量水平(200μg，500μg，和810μg)之间剂量标准化Cmax的差异。在对数转换之后将参数的(正规理论)GLM应用于来自处理A，B，和C的剂量标准化Cmax值。方差分析(ANOVA)模型包括以下因素处理，顺序，顺序内的对象和阶段。小于0.05的p-值被认为在统计学上是显著的。
通过从感知和证实的制剂消失时间中扣除药物治疗施用时间，计算停留时间值(所述制剂存在在口腔中的时间长度)。对以上值进行作表，并且提供归纳统计学。
有三名对象终止/退出了本研究。其中的两个在第三阶段之前退出，因为他们不希望继续本研究。一名对象在第二阶段用药之后退出，因为出现不良事件。所述对象的平均年龄为33岁(年龄范围为19-55岁)。所述对象的平均身高为68.6英寸(在60-76英寸范围内)，所述对象的平均体重为160.9磅(在110-215磅范围内)。
在进行本研究期间出现了以下方案偏差。一名对象在第二阶段的0.5小时未进行生命体征再检查。一名对象在第三阶段的2.5小时未进行生命体征再检查。一名对象在第三阶段-15-小时纳曲酮给药之前未得到她的血清妊娠检验结果。在-3-小时纳曲酮剂量之前获得了该结果。一名对象在第四阶段的36小时的ECG错置。一名对象没有完成早期终止程序。该对象被认为失访。并且，在第三阶段所有对象本应在用药之后3.83小时进行口腔刺激评估。负责有关事项的护士回忆起进行了所述评估，但是声明在有关事件的当时没有完成口腔刺激评估表。因此，所述评估信息无法验证，并且应当被视为没有进行。
在下面的表格中归纳了停留时间数据。
处理A＝200μg处理B＝500μg处理C＝810μg处理D＝1080μg在签到时进行的口腔评估期间注意到，一名对象在第四阶段开始时在面颊内右下部具有口疮性溃疡，不过在第三阶段的试验产品用药是在面颊的右上部。主要研究人员确认该口疮性溃疡不是阿弗他溃疡，并且批准所述对象在第四阶段用药。
有两名对象报道在进行处理A之后出现的轻微的口腔刺激(在1-10的等级上属于2和3级)。这两名对象的刺激都是在第二阶段施用试验产品之后出现在口腔的左侧；在研究人员肉眼检查有关部位时这两名对象中的一个还表现出发红。还有一名对象在进行处理C之后11分钟报遭了在左上颊区域齿龈线的疼痛。没有报导严重的或出乎预料的不良事件。
在参加研究的28名对象中，25名对象完成了处理A，26名对象完成了处理B，和27名对象完成了处理C和D。所有对象都进行药物动力学数据的统计学分析。处理A中的一名对象未能进行消除速度常数计算，因为在终末阶段只有有限的数据点。因此，无法计算该对象的AUC(0-inf)，AUCR，和T1/2。
在所有处理之后血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差归纳在以下表格中。
血清芬太尼的药物动力学参数概述--------------------血清芬太尼--------------------
*报导了Tmax的中值和min-max处理A＝1×200mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理B＝1×500mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理C＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂处理D＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂ln[AUC(0-t)]vs.ln(剂量)和ln[AUC(0-inf)]vs.ln(剂量)的斜率分别为1.0574和0.9983，1，每一种参数的90％CI完全包含在200μg-1080μg剂量比例性所需要的临界范围内。ln(Cmax)vs.ln(剂量)的斜率为0.8746，小于1，并且90％CI(0.8145-0.9347)不完全包含在得出剂量比例性结论所需要的临界范围内。使β1的90％CI完全处在所述临界范围内的最大剂量比为3.33。使β1的90％CI完全处在临界范围之外的最大剂量比为30.48。处理A，B，和C的剂量标准化Cmax的ANOVA结果表明了在200μg-810μg的剂量范围内不存在剂量标准化Cmax的统计学显著差异(p＝0.13)。
本研究的主要目的是评估在施用以下芬太尼剂量的OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后芬太尼AUC和Cmax的剂量比例性存在程度200μg(处理A)，500μg(处理B)，810μg(处理C)，和1080μg(处理D)。另外，进行本研究是为了证实先前在施用810μg和1080μg剂量的OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后有关Cmax的观察结果。本研究是单一剂量，随机化，开放标记，4-阶段交叉设计。
在参与研究的28名对象中，25名对象完成了处理A，26名对象完成了处理B，和27名对象完成了处理C和D。对所有对象的药物动力学数据进行统计学分析。
ln[AUC(0-t)]vs.ln(剂量)和ln[AUC(0-inf)]vs.ln(剂量)的斜率分别为1.0574和0.9983，接近1，并且每一种参数的90％CI完全包含在剂量比例性所需要的临界范围之内。以上结果表明，芬太尼AUC在本研究的剂量200μg-1080μg之间随着OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的每一增加剂量水平而成比例地增加。
ln(Cmax)vs.ln(剂量)的斜率为0.8746，小于1，表明芬太尼Cmax的增加小于与剂量成比例的增加。90％CI(0.8145-0.9347)不完全包含在所述临界范围内。这种小于成比例的增加在最高剂量(1080μg)观察到，并且以较低的程度(±11％置信区间)出现在次最高剂量(810μg)。从200μg到500μg，Cmax成比例地增加。ρ1(使β1的90％CI完全处于临界范围的最大剂量比)的值为3.33，而810μg∶200μg的比值为4.05。这表明所述制剂根据本发明是线性的，直至大约800μg的剂量。
第二种分析利用ANOVA比较来自200μg，500μg和810μg剂量的剂量标准化Cmac，表明在这些剂量水平之间没有统计学上显著的差异(p＝0.13)。ln(Cmax/剂量)的LS均值为1.06(200μg)，1.06(500μg)，和0.94(810μg)，显示出在200和500μg的剂量之间没有显著差异，并且810μg的剂量与较低的剂量相比只有很小的(小于15％)的差异。ANOVA中缺乏显著差异，加上810μg剂量和两个较低剂量之间的小幅度差异表明，在200μg-810μg的Cmax的剂量比例性方面没有临床上重要的偏差。因此，它们是如本文所定义的“线性的”。200μg，500μg，810μg和1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间是类似的，分别为14分钟，14分钟，17分钟，和15分钟。
在服用OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后，有2名对象报导了口腔粘膜的微弱刺激，有1名对象经历了发红。
芬太尼AUC在200μg-1080μg的范围内随剂量的增加而成比例地增加。在两个最高剂量水平芬太尼Cmax的增加小于与剂量成比例的增加。但是，在所有(但除外大于1mg)的剂量，这种增加是如本文所定义的线性的。810μg剂量的平均1n(Cmax/剂量)比200μg和500μg剂量低10-11％。1080μg剂量的平均1n(Cmax/剂量)比200μg和500μg低20-21％。在200μg-810μg的Cmax的剂量比例性方面不存在临床上重要的偏差。200μg，500μg，810μg，和1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间是相似的，分别为14分钟，14分钟，17分钟，和15分钟。
在本研究期间没有出现严重的或出乎预料的不良事件。每种制剂都为口腔粘膜很好耐受。
参考文献8.Smith BP等，Confidence Interval Criteria for Assessmentof Dose Proportionality.Pharmaceutical Research 171278-1283，2000.
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12.Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq)。Approvaldate November 4，1998，Clinical Pharmacology andBiopharmaceutics Review pp 6.
可以使用包含足够的泡腾材料和pH调节物质的任何制剂，优选含有合适的崩解剂，其能提供可用于芬太尼的含服，齿龈施用或舌下施用的剂型，剂量水平如本文预期，并且提供剂量减少和/或本文所披露的剂量与Cmax的关系。最优选的是，对于含有大约100-800μg芬太尼(根据游离碱计算)的剂型来说，可以使用产生以下剂型的用量的任何泡腾剂对和/或pH调节物质，该剂型的Tmax为1.5小时或以下和/或Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，更优选为大约2.5-大约3.5，更优选为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。优选的是，所述剂型还表现出本文所披露的Cmax与剂量之间的线性关系。这意味着，Cmax与剂量之比将落在本发明100-800μg芬太尼之间一系列至少三种不同剂量生成的曲线上(p≤0.15)，所述剂型具有相同的组成，只是芬太尼的量不同。
类似地，预期任意量的泡腾剂对和pH调节物质，与具有至少大约80％更多的芬太尼的ACTIQ制剂相比，其能提供具有相当的Cmax的剂型。就是说，它的Cmax为这种ACTIQ制剂的Cmax的至少75％-125％，更优选为ACTIQ制剂的大约80％-大约125％(p小于或等于0.15)，最优选为ACTIQ制剂的大约85％-大约115％，尽管具有至少45％更少的芬太尼(以游离碱形式计算)。在特别优选的实施方案中，这些制剂将不包含会干扰这种性能特征的显著量的任何崩解剂或赋形剂或赋形剂组合。喷雾干燥的甘露糖醇是优选的填料。另一种优选的赋形剂是崩解剂，它是羟乙酸淀粉，特别是羟乙酸淀粉钠。前者通常被表征为填料，而后者为崩解剂。不过，所述表征并非是控制性的。
′604号专利中的制剂包括用量为超过20％的乳糖一水合物和/或用量为至少大约20％的微晶纤维素和用量为5％或以上的交联PVP两者，该制剂被认为不能提供具有本文所讨论水平的剂量与Cmax的理想线性行为的制剂，尽管存在pH调节物质和泡腾剂对。′604号专利中的制剂还具有超过880μg的芬太尼。
根据本发明一种优选的泡腾的可在口中崩解的剂型是这样一种剂型，以游离碱材料的重量为基础，它包括大约100-800μg的芬太尼(90-880)，或成比例重量的它的一种可药用盐。另外，以上数字意在包括正常处理变异性，如含量一致性等。特别优选的剂量分别为大约100μg，大约200μg，大约300μg，大约400μg，大约600μg和大约800μg。
优选的是，通过激光衍射技术测定的用于本发明制剂中的芬太尼的平均粒度为大约0.2-大约150微米，更优选为大约0.5-大约100微米，最优选为大约1-大约20微米。
作为泡腾剂或泡腾剂对，可以使用任何已知的组合。其中包括在美国专利5,178,878和美国专利5,503,846中所披露的那些，以上文献以它们讨论各种泡腾剂对和泡腾剂对的构建的程度收作本文参考。泡腾剂对通常是水-或唾液-激活的材料，通常保存在无水状态下，少有或没有吸收的水分或者以稳定的水合形式存在。通常，这些泡腾剂对包含至少一种酸源和至少一种活性碱来源，后者通常是碳酸盐或碳酸氢盐。泡腾剂对的每一种成分均可以是对人体消费来说安全的任何成分。
所述酸通常包括食物酸，酸酐和酸式盐。食物酸包括柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，抗坏血酸和琥珀酸。可以使用上述酸的酸酐或盐，这里所说的盐可以包括任何已知的盐，但特别是磷酸二氢钠，磷酸二氢二钠，酸式柠檬酸盐和酸式硫酸钠。可用于本发明的碱通常包括碳酸氢钠和碳酸氢钾等。碳酸钠，碳酸钾，和碳酸镁等也可以以用作泡腾剂对一部分的程度使用。不过，更优选的是将它们用作pH调节物质。优选的是，使用化学计量上等量的酸、酸酐或酸式盐和碱。不过，可以使用一些过量的酸或碱。不过，在这样配制制剂时要加以小心，特别是鉴于这种成分的总体pH调节作用(如果有的话)。过量可能影响吸收。
可用于本发明中的泡腾材料的量是有效量，并且是根据除了实现所述片剂在口腔中崩解所必需以外的其它特性确定的。取而代之的是，泡腾剂被用作增强芬太尼在口腔中经由含服，齿龈施用或舌下施用通过口腔粘膜传输的基础。因此，根据总制剂的重量计算，泡腾剂对的用量应当为大约5-大约85％，更优选为大约15-60％，更优选为大约30-45％，最优选为大约35-大约40％。当然，酸碱的相对比例取决于特定成分(例如，酸是一元，二元或三元的)相对分子量等。不过，优选提供化学计量用量的每一种，当然，过量是可以接受的。
优选的是，本发明的制剂包括至少一种pH调节物质。不希望受任何特定理论的约束，这允许对离子化状态改变敏感的药物通过确保它溶解以及在口腔内通过一种或多种膜或组织如通过口腔粘膜传递的适当条件而能够施用。如果特定药物的理想传递条件是碱性的，添加充分过量的适当强酸作为泡腾剂对生产的一部分或作为pH调节物质可能是不适宜的。选择另一种pH调节物质例如无水碳酸钠会是优选的，它能够单独地并且远离泡腾剂起作用。
本发明的pH调节物质可用于提供进一步的穿透增强作用。合适的pH调节物质的选择取决于要施用的药物，和特别是药物离子化或非离子化的pH，以及离子化或非离子化形式是否促进通过口腔粘膜传递。对于芬太尼及其盐来说，碱性物质优选用于递送芬太尼。本发明的pH调节物质可以包括但不局限于能够调节局部pH以促进口腔中跨膜转运的任何物质，其量将导致pH的大体范围为大约3-10，更优选为大约4-大约9。所述pH为在患者口中口腔粘膜与剂型或其任何部分(如当其崩解时)的表面接触区域的微环境中的“局部pH”。为了本发明的目的，可以如下确定局部pH为了表征由相关片剂表现出来的动态pH变化，采用了体外pH测定。该方法包括在合适大小的试管或类似容器中使用0.5-10mL的磷酸盐缓冲盐水。介质的用量取决于片剂大小和剂量。例如，在测定芬太尼片剂的pH特征时，将1mL体积用于重量为100mg的片剂。在片剂与所述介质接触之后，马上监测所述溶液的pH曲线，作为时间的函数，使用微型组合pH电极。优选的是，可用作本发明的pH调节物质的材料包括碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，或者磷酸盐，如磷酸钙或磷酸钠。最优选的是碳酸钠。可用于本发明中的pH调节物质的量可以随着所使用的pH调节物质的类型，来自泡腾剂的任何过量的酸或碱的量，其余成分的性质，当然还有药物(在这里药物是芬太尼)而改变。
最优选的是，pH调节物质的用量将占总制剂重量的大约0.5-大约25wt％，更优选为大约2-大约20wt％，更优选为大约5-大约15wt％，最优选为大约7-大约12wt％。最优选的pH调节物质是碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。还优选的是那些pH调节物质当以合适的量提供时，与不含pH调节物质而其它相同的制剂相比，可以使局部pH改变至少大约0.5个pH单位，更优选大约1.0个pH单位，更优选大约2.0个pH单位。
任何填料或任意量的填料都可以使用，只要所得到的剂型可获得本文所述结果。填料中最优选的是糖和糖醇，并且这些可包括非直接压缩和直接压缩的填料，非直接压缩填料通常，至少在配制时，具有使得它们对用于不经强化或调整的高速制片工艺而言是不实用的流动和/或压缩特征。例如，一种制剂可能没有足够好的流动性，因此，可能需要添加助流剂，例如，二氧化硅。
相反，直接压缩的填料不需要类似的宽容性。它们通常具有使得它们可以直接使用的可压缩性和可流动性特征。要指出的是，根据制备制剂的方法，非直接压缩的填料可被赋予直接压缩填料的特性，反之亦然。一般来说，与直接压缩填料相比，非直接压缩填料倾向于具有相对较小的粒度。不过，某些填料如喷雾干燥的甘露糖醇具有较小粒度，而仍然常常是可以直接压缩的，这取决于如何对它们作进一步的加工。也有相对较大的非直接压缩填料。
本发明优选的填料包括甘露糖醇，乳糖，山梨糖醇，右旋糖，蔗糖，木糖醇和葡萄糖，只要它们的使用能够提供本文所披露的结果就行。根据本发明更优选的是，填料不是基于制剂重量用量为20％或以上的乳糖一水合物，并且更优选不使用乳糖一水合物。本发明最优选的是使用喷雾干燥的甘露糖醇。填料的量可以为占制剂重量10-80％，更优选大约25-大约80％，最优选35-大约60％。
还可以将崩解剂用于本发明中，只要它们允许或甚至有利于如本文所述的剂量减小、线性和/或Cmax与剂量之比。崩解剂还可以包括具有崩解特性的粘合剂。根据本发明的崩解剂可以包括微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联羟丙基纤维素等。当然崩解剂的选择取决于在特定系统中是否可获得本文所述结果。更优选的是，所述制剂不含超过大约20％的微晶纤维素和用量为大约5％或以上的交联聚乙烯吡咯烷酮，特别是在包括另外的20％乳糖一水合物的制剂中。用作崩解剂的最优选是羟乙酸淀粉，特别是羟乙酸淀粉钠。实际上，业已发现在本发明的制剂中使用羟乙酸淀粉钠，能够提供剂量减少程度的显著改善，同时仍然能提供与包括pH调节物质和其它崩解剂的泡腾制剂相比相当的Cmax。特别有用的羟乙酸淀粉钠是GLYCOLYS(标准等级)，可以从Roquette of Lestrem France获得。实际上，更优选的是所述制剂既不包括微晶纤维素也不包括交联PVP。
崩解剂的量根据已知因素而改变，如剂型的大小，所使用的其它成分的性质和用量等。不过，一般来说，所述用量应当占最终制剂重量的大约0.25-大约20％，更优选为大约0.5-大约15％w/w，更优选0.5-大约10％w/w，更优选为大约1-大约8重量％。这同样基于成品制剂的重量。
同样常用于本发明中的是制片或喷射润滑剂。最为公知的润滑剂是硬脂酸镁，并且优选使用硬脂酸镁。一般，制片润滑剂背后的常规知识是越少越好。在大多数场合下，优选的是使用小于约1％的制片润滑剂。通常，所述用量应当为0.5％或以下。不过，硬脂酸镁的用量可以超过1.0％。实际上，优选超过约1.5％，最优选为大约1.5％-大约3％。最优选的是使用大约2％的硬脂酸镁。其它常规制片润滑剂，例如，硬脂酸和硬脂酸钙等也可用于代替部分或全部的硬脂酸镁。
本发明的泡腾片剂可以是相对柔软或坚固的。例如，它们可以按照在美国专利5,178,878中所披露的方法生产，并且硬度通常小于15牛顿。与′878号专利中披露的制剂不同，在此的活性成分将不必用保护性材料包衣。实际上，优选不对芬太尼活性成分进行包衣。当片剂像生产的那样柔软并且柔顺/易碎时，可有利地将它们包装在泡罩包装中，例如，参见美国专利6,155,423。它们还可以是坚固的，硬度超过大约15牛顿，按照美国专利6,024,981中提供的方法生产。在优选实施方案中，本发明的芬太尼剂型是在防止儿童误食的泡罩包装中提供的。例如，参见授予Katzner等的美国专利6,155,423，授权日为2000年12月5日，并且转让给CIMA LABS公司，该专利的内容被收作本文参考。最优选的是，所述包装满足在16U.S.C.§1700.15和.20(2003)中提出的标准。包装还优选包括在本行业中通常被称为所谓的″F1″和″F2″包装的那些包装。″F1″包装是最优选的。
本发明的片剂可以略微不同设计而用于含服，齿龈施用或舌下施用。不过，在每一个例子中，由所述制剂实现的口中崩解时间(平均停留时间)优选小于30分钟。由所述片剂实现的口中崩解时间/溶解(停留时间)优选小于约30分钟，最优选大约20分钟或更短。其通常超过5分钟，最通常10分钟或更长。这是基于患者反应的主观确定。
根据本发明的特别优选的实施方案，提供了泡腾口服可崩解的片剂，设计用于含服，舌下或齿龈施用芬太尼或它的可药用盐，包含大约100-大约800μg的芬太尼(重量基于游离碱的重量)，有效量的泡腾剂对和有效量的pH调节物质以及羟乙酸淀粉钠。所述制剂还可以包括甘露糖醇。
在本发明该实施方案的特别优选方面，上述制剂不包含一定量的乳糖一水合物和/或交联的PVP，所述物质使得制剂不能获得相对ACTIQ而言至少大约45％芬太尼重量的剂量减少。特别是，优选乳糖一水合物或微晶纤维素不超过制剂重量的大约10％，并且交联的PVP不超过大约4％。更优选的是，除了偶然附带量之外，所述制剂不含所有这些赋形剂。根据本发明，最优选的是将羟乙酸淀粉钠用作崩解剂，和将甘露糖醇用作填料。最优选的填料包括喷雾干燥的甘露糖醇。
本发明的制剂可以包括其它常规的赋形剂，使用量为一般公知的用量，只要它们不减损本文所述的优点即可。这些赋形剂可包括但不局限于粘合剂，增甜剂，着色成分，芳香剂，助流剂，润滑剂，防腐剂，和崩解剂等。
片剂，本发明的优选剂型，可以通过任何已知的制片技术生产。不过，优选的是，将所使用的材料干混合和直接压制。尽管所述片剂可以由造粒产生，这不是优选的。当然，用于本发明制剂中的特定的赋形剂和材料可以是湿法或干法粒化的。例如，可以将粒化的甘露糖醇用作填料。在最终的混合和压制之前，可能还希望对所述制剂的某些部分进行造粒或预先混合。预先选择相关的材料，以提供正确的剂量和含量均匀性以及本文所述的剂量减少，Cmax/剂量比和/或剂量线性。因此，选择合适量的泡腾剂对，合适和适当的pH调节物质和合适的崩解剂，以预先确定的用量提供，并且配制成剂型，优选片剂。
优选的pH调节物质是碳酸盐，碳酸氢盐或磷酸盐，优选的崩解剂是羟乙酸淀粉。每一种的量在本文别处披露。不过，优选的是，所述崩解剂的选择和用量使得能够在芬太尼用量方面提供进一步的剂量减少，这是与含有泡腾剂对和pH调节物质但不含崩解剂而其它相同的制剂相比而言的。优选pH调节物质的选择和用量足以能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化，更优选1.0个pH单位，最优选大约2.0个pH单位或以上。尽管可以将片剂压缩到任何硬度和/或脆性，在获得这一结果的同时，不能对停留时间和药物释放和通过口腔粘膜的传送产生负面影响。可能的话，需要以压制片剂的形式提供芬太尼剂型，它的硬度为大约5-大约100牛顿，更优选为大约10-大约50牛顿。
本发明的剂型可用于治疗任何类型的疼痛，特别是通常处方阿片制剂治疗的疼痛。如同所有阿片制剂，芬太尼产品，特别是本发明的产品，应当一直在医生的指导下并且在医生的严格管理和监督下服用。使用所述ACTIQ产品的一般指导可以参见上文所提到的Physician′sDesk Reference中的标签，并且其中的警告和禁忌症广泛适用于本发明剂型的使用。这通常包括在加大剂量之前用较小的剂量滴定患者。
本发明的剂型是通过放入患者口中，优选放在舌下或放置在面颊或齿龈之间施用的，它们保持在那里，直到它们的溶解/崩解大体完全，并且它们不再可被识别为剂型。优选的是，将吞咽减到最少，以有助于促进芬太尼通过相邻口腔粘膜的最大转移。
根据需要使用额外的剂量。正如上文所指出的，单一剂量例如800μg的芬太尼可以以一个本发明的剂型服用，或者可以以多个剂型服用，例如，两个本发明的剂型，各自含有400μg的芬太尼，或4个本发明的剂型，各自含有大约200μg的芬太尼。优选的是，这种多剂型用药涉及在一小时内服用所有剂型，更优选大致同时服用(如果不是同时的话)。
具体地讲，一种用于制备用来含服，齿龈施用或舌下施用的本发明片剂的方法包括提供量为大约100-大约800μg/剂(作为芬太尼碱测定)的芬太尼或其盐，或等量的其盐。还提供用量为该剂型重量的5-大约85％的泡腾剂对，用量为该剂型重量的大约.5-大约25％的至少一种pH调节物质，和至少一种崩解剂，优选羟乙酸淀粉，用量为该剂型重量的大约0.25-大约20％。混合以上成分并且压成片剂。在优选实施方案中，还使用了填料。在特别优选的实施方案中，可以将一部分填料与芬太尼或其它赋形剂例如着色剂预先混合。
另外，常用于本发明中的赋形剂之一是润滑剂，如硬脂酸镁。通常，它是在近乎混合阶段结束时添加的。通常中断混合，然后添加硬脂酸镁，之后再继续混合几分钟时间。
在优选实施方案中，装有本发明剂型的泡罩包装应当在产品使用之前即刻打开。患者应当将所述剂型放在他或她的口中，优选放置在颊与上或下齿龈之间。所述剂型不应当被吸吮或咀嚼。如同很多阿片制剂，芬太尼优选以相对低剂量的起始剂量滴定。本发明芬太尼制剂剂型，特别是用于治疗突破性癌性疼痛发作的那些制剂剂型的起始剂量应当为100μg。应当提供患者100μg剂型的有限起始滴定供给，由此限制在滴定期间在家中使用的单位数。然后，可以在医生的指导下逐渐加大剂量。
实施例生产方法在实施例1-7和9-11中的每一种情况下，材料在使用前过筛，填充到V-混合器中，或者可以用任何合适的低剪切混合器混合，并且混合适当的时间。在从混合器中排出之后，在标准旋转压片机上压制所述材料，以达到13牛顿的目标硬度和正如在每一个实施例中所披露的100或200mg的目标重量。
实施例1-剂型AOraVescent芬太尼，1080mcg，5/16″片剂，红色
*喷雾干燥(SPI Pharma的Mannogem EX)实施例2-剂型COraVescent芬太尼，1300mcg，5/16″片剂，红色
*喷雾干燥实施例3-剂型DOraVescent芬太尼，810mcg，5/16″片剂，黄色
*喷雾干燥实施例4-剂型EOraVescent芬太尼，270mcg，5/16″片剂，白色
*喷雾干燥实施例5OraVescent芬太尼，500mcg，5/16″片剂，橙色
*喷雾干燥实施例6OraVescent芬太尼，200mcg，5/16″片剂，白色
*喷雾干燥实施例7OraVescen t芬太尼，100mcg，1/4″片剂，白色
*喷雾干燥实施例8材料可在使用前过筛，填充到V-混合器或其它合适的低剪切混合器中，并且混合适当的时间。在从混合器中排出之后，可以在标准旋转压片机上将所述材料压制到13牛顿的目标硬度和200mg/片的目标重量。
OraVescent芬太尼，300mcg，5/16″片剂，浅黄色
*喷雾干燥实施例9OraVescent芬太尼，400mcg，5/16″片剂，粉红色
*喷雾干燥实施例10OraVescent芬太尼，600mcg，5/16″片剂，橙色
*喷雾干燥实施例11OraVescent芬太尼，800mcg，5/16″片剂，黄色
*喷雾干燥实施例12称取并且过筛以下材料。
将甘露糖醇EZ(2a.)和黄色10氧化铁转移到V-混合器中，并且混合30分钟。排出并且研磨预混合。将总量的预混合物、柠檬酸芬太尼，碳酸氢钠，柠檬酸，碳酸钠和羟乙酸淀粉钠添加到V-混合器中，并且混合30分钟。将甘露糖醇(2b)填充到V-混合器中，并且混合13分钟。将硬脂酸镁填充到V-混合器中，并且混合5分钟。由这种最终的混合物压制片剂。这些片剂是1/4″圆形，扁平表面，白色，具有斜边。在设备完整的36工位Fette压片机上将所述片剂压制到平均硬度为13牛顿。
权利要求
1.一种剂型，其包含大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；用量为占该剂型重量大约5-大约85％的泡腾剂对；用量为占该剂型重量大约0.5-大约25％的pH调节物质；和用量为占该剂型重量大约0.25-大约20％的羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者口腔粘膜输送所述芬太尼。
2.权利要求1的剂型，其中，所述pH调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化。
3.权利要求2的剂型，其中，所述pH调节物质是碳酸盐或碳酸氢盐。
4.权利要求1的剂型，还包含填料。
5.权利要求4的剂型，其中，所述填料的存在量为大约10-大约80％w/w。
6.权利要求4的剂型，其中，所述填料是甘露糖醇。
7.权利要求1的剂型，是压制片剂。
8.权利要求1的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。
9.权利要求8的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax高度相当。
10.权利要求9的剂型，其Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax非常高度相当。
11.权利要求1的剂型，在剂量与Cmax之间具有线性关系。
12.权利要求1的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg。
13.权利要求12的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.5-大约3.5皮克/mL/μg。
14.权利要求13的剂型，其中，Cmax与剂量之比为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。
15.一种剂型，其包含大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；泡腾剂对；pH调节物质，所述调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化；和羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者的口腔粘膜输送所述芬太尼，并且提供Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，剂量与Cmax之间为线性关系，或Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。
16.权利要求15的剂型，其提供的Cmax与剂量之比为大约2.7-大约3.5皮克/mL/μg。
17.权利要求16的剂型，还提供剂量与Cmax之间的线性关系。
18.权利要求15的剂型，其提供的Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当。
19.权利要求18的剂型，还提供剂量与Cmax之间的线性关系。
20.权利要求15，17和19中任意一项的剂型，其中，所述泡腾剂对的存在量为占所述剂型重量大约5-大约85％，所述pH调节物质的存在量为占所述剂型重量大约0.5-大约25％，而所述羟乙酸淀粉的存在量为占该剂型重量大约0.25-大约20％。
21.权利要求20的剂型，其中，所述泡腾剂对的存在量为占所述剂型重量大约15-大约60％，所述pH调节物质的存在量为占所述剂型重量大约2-大约20％，而所述羟乙酸淀粉的存在量为占该剂型重量大约0.5-大约15％。
22.权利要求20的剂型，还包含填料。
23.权利要求22的剂型，其中，所述填料的存在量为大约10-大约80％w/w。
24.权利要求23的剂型，其中，所述填料是甘露糖醇。
25.权利要求1或15的剂型，包装在F1包装中。
26.一种治疗有此需要的患者的疼痛的方法，包括以下步骤将一种剂型置入患者口中与该患者的口腔粘膜接触，所述剂型包含大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；泡腾剂对；pH调节物质，所述调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化；和羟乙酸淀粉，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用通过患者的口腔粘膜输送所述芬太尼，并且提供Cmax与剂量之比为大约2.0-大约4.0皮克/mL/μg，剂量与Cmax之间为线性关系，或Cmax与具有大约80％更多芬太尼的ACTIQ剂型的Cmax相当；并且保持所述剂型与所述口腔粘膜密切接触足够的时间，以输送治疗有效量的所述芬太尼通过所述口腔粘膜。
27.权利要求26的方法，其中，所述剂型保持与所述口腔粘膜接触的时间为大约10-大约30分钟。
28.权利要求26的方法，其中，所述剂型保持与所述口腔粘膜接触的时间足以使所述芬太尼剂量的至少大约75％吸收到所述患者的血流中。
29.权利要求26的方法，其中，所述疼痛选自下列一组突破性癌性疼痛，背痛，神经性疼痛，手术疼痛，或手术后疼痛。
30.一种治疗突破性癌性疼痛发作的方法，包括以下步骤提供大约100μg起始剂量的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算，在一个剂型中，所述剂型包含用量为占该剂型重量大约5-大约85％的泡腾剂对，用量为占该剂型重量大约0.5-大约25％的pH调节物质，和用量为占该剂型重量大约0.25-大约20％的羟乙酸淀粉，所述剂型适合输送所述芬太尼通过患者的口腔粘膜；将所述剂型放入所述患者口中，位于面颊和上或下齿龈之间，持续时间足以输送治疗有效量的所述芬太尼通过所述口腔粘膜。
31.一种制备用于含服，齿龈施用或舌下施用芬太尼的片剂的方法，包括以下步骤提供芬太尼或其盐，用量为大约100-大约800μg/剂，以芬太尼碱测量的，或等量的其盐；提供用量为该剂型重量的大约5-大约85％的泡腾剂对，用量为该剂型重量的大约0.5-大约25％的pH调节物质，和用量为该剂型重量的大约0.25-大约20％的羟乙酸淀粉；混合所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质和所述羟乙酸淀粉；并且将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
32.权利要求31的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
33.权利要求31的方法，还包括提供用量为该剂型重量的大约10-大约80％的填料，并且将其与所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质和所述羟乙酸淀粉混合，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
34.权利要求33的方法，其中，所述填料是甘露糖醇。
35.权利要求34的方法，其中，所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。
36.权利要求33的方法，还包括在将所得到的混合物压制成至少一个片剂之前将润滑剂添加到所述混合物中的步骤。
37.权利要求36的方法，还包括将所述润滑剂与所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质，羟乙酸淀粉和所述填料混合的步骤，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
38.权利要求37的方法，其中，所述片剂被压制到硬度为大约5-大约100牛顿。
39.权利要求38的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
40.权利要求31的方法，其中，所述片剂被压缩到硬度为大约15-大约100牛顿。
41.权利要求40的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
42.一种制备用于含服，齿龈施用或舌下施用芬太尼的片剂的方法，包括以下步骤提供大约100-大约800μg的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计算；提供泡腾剂对；pH调节物质，所述pH调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单位的局部pH变化；和羟乙酸淀粉；混合所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质和所述羟乙酸淀粉；并且将所得到的混合物压制成至少一个片剂，所述剂型适合通过含服，齿龈施用或舌下施用输送所述芬太尼通过患者的口腔粘膜。
43.权利要求42的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
44.权利要求42的方法，还包括提供用量为该剂型重量的大约10-大约80％的填料的步骤，并且将填料与所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质和所述羟乙酸淀粉混合，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
45.权利要求44的方法，其中，所述填料是甘露糖醇。
46.权利要求45的方法，其中，所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。
47.权利要求44的方法，还包括将润滑剂添加到所述混合物中的步骤，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
48.权利要求47的方法，还包括将所述润滑剂与所述芬太尼，泡腾剂对，pH调节物质，羟乙酸淀粉和所述填料混合的步骤，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
49.权利要求48的方法，其中，所述片剂被压缩到硬度为大约5-大约100牛顿。
50.权利要求49的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
51.权利要求42的方法，其中，所述片剂被压缩到硬度为大约5-大约100牛顿。
52.权利要求51的方法，还包括将所述片剂包装在F1包装中的步骤。
全文摘要
本发明披露了含有芬太尼的剂型和使用该剂型的方法。与已知的口服制剂相比，这些剂型包括重量明显更少的芬太尼，并且在成本和副作用方面具有优势。所述剂型旨在经口施用芬太尼通过口腔粘膜。
文档编号A61K9/20GK1901890SQ200480039484
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月30日 优先权日2003年12月31日
发明者D·莫, V·阿加沃, W·哈比 申请人:奇马实验室公司