专利名称：5－ht受体激动剂的口服制剂、使用其的治疗用途及方法
技术领域：
本发明涉及包含5-HT受体激动剂，特别是舒马普坦的药学可接受的口服制剂、制备该制剂的方法、其治疗用途和使用其治疗的方法，以及一种或多种蜡或一种或多种蜡衍生物在抑制5-HT受体激动剂的降解中的用途。
5-羟色胺激动剂，还称为5-HT受体激动剂或5-HT1D受体选择性激动剂，具有导致颅内血管收缩的独特性质。舒马普坦是现有的用于治疗急性偏头痛发作的新的5-羟色胺受体激动剂系列中的第一个。其它用于治疗急性偏头痛的药物(agent)还包括佐米曲普坦、那拉曲坦和利扎曲普坦。
10％至20％的人群受到偏头痛的折磨。偏头痛的发作频率变异很大，但是通常在每年一至两次至每月一至四次范围内。抗偏头痛药物的效能随不确定的环境和遗传因素而变化。偏头痛的一个相当不清楚且不一致的病理生理特征是神经冲动从血管收缩焦点(focal point)的扩布性抑制，然后血管舒张。文献报道5-HT是偏头痛发病机制中的关键介质，因此5-HT受体激动剂已成为治疗急性偏头痛的主要手段。
在治疗偏头痛中引入5-HT受体激动剂，例如也通称为曲坦类(triptans)的舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦等已在偏头痛的临床前和临床研究中取得重大进展。在科学水平上，称作曲坦类的这些药物对5-HT受体的选择性药理学效应已经导致对偏头痛的病理生理学产生新的了解。在临床水平上，这些药物是有效的急性偏头痛药物。它们减轻而不是加剧偏头痛的恶心和呕吐的能力也是治疗该病症中的重要进步。
曲坦类是3和5位取代的吲哚衍生物。广泛使用舒马普坦，3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的琥珀酸盐的形式，即3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸盐。舒马普坦具有以下结构式 舒马普坦是5-HT1D家族一员的血管5-HT1受体亚型的激动剂。舒马普坦激活的血管5-HT1受体亚型存在于人的基底动脉上及人硬脑膜的脉管系统内，并介导血管收缩。对人的这一作用与减轻偏头痛相关。
一些5-HT受体激动剂制剂已经在文献中报道，其中许多涉及舒马普坦制剂。例如，已经报道了关于舒马普坦的泡腾组合物、口服组合物、经粘膜组合物、快速分散组合物、崩解组合物、控释组合物和脉冲释放组合物的制剂。下面为描述这些制剂的专利实例。
GB 2262445B报导一种脉冲释放剂型，其提供舒马普坦的速释剂量，然后在延时1至6小时后的另一剂量。GB 2262445B还描述了片剂的制备方法，其中片芯进一步通过压制而包以干粉包衣。
GB 2162522B也描述了舒马普坦琥珀酸盐的薄膜包衣片剂制剂。
WO 02/083219描述了一种特别是用于鼻内给药的分配舒马普坦单位剂量单元的分配装置。该单位剂量装于筒(cylinder)中，所述筒相对于活塞移动以经活塞内的通道将其内容物排出并使之离开喷嘴口。
US 2003/0021755描述了抗偏头痛化合物通过吸入途径的递送。更具体而言，该申请涉及用于吸入的压缩气雾剂制剂，并且所述制剂包含舒马普坦、夫罗曲坦、那拉曲坦等。
GB 2254784B描述了一种包含薄膜包衣固体剂型的用于口服给药的舒马普坦药物组合物。该薄膜包衣固体剂型用于治疗与头痛，特别是偏头痛有关的病症。GB 2254784B还描述了通过其文中所描述的制剂，更特别地是通过薄膜包衣可基本上消除与口服给予舒马普坦相关的令人不愉快的味感。此外，该薄膜包衣使该制剂更易于处理并降低了在包装或给予药物过程中发生的具有潜在危险的粉尘的形成。该薄膜包衣包含适合的聚合物。
US 5807571描述了一种用于全身给予舒马普坦的经皮治疗系统。所述系统可能是有利的，因为舒马普坦经皮下和口服施用后舒马普坦的半衰期仅为约2小时。由于循环前代谢，口服给药情况下的生物利用度仅达到14％，而当经皮下注射时达到96％。由于舒马普坦的半衰期短，所以偏头痛症状很快复发，需要重新施用。此外，当注射舒马普坦时，穿刺点处可能出现灼烧和发红的副作用。另外，施用舒马普坦后通常会观察到暂时性的发热、压迫、狭隘(narrowness)或疲乏(heaviness)感觉。
WO 94/26270也描述了一种全身给予舒马普坦的经皮治疗系统。
从以上讨论的现有技术应理解，现有技术中已经描述了多种用于口服和全身给药的抗偏头痛化合物的不同制剂。由于与其应用相关的益处，例如使用方便、费用低、易于获得，至今抗偏头痛化合物的口服制剂已经非常受欢迎。
然而，存在某些与抗偏头痛药的已知口服剂型相关的缺点，具体而言，期望提供减少或基本上防止在水分(moisture)存在下抗偏头痛化合物降解可能性的药学可接受的固体口服制剂。更具体地，提供能减轻环境空气和潮湿环境对已知抗偏头痛化合物的影响的制剂将是有利的。目前我们令人惊奇地发现，使用防水包衣对减轻这些问题是有益，所述防水包衣可与现有技术的制剂结合。
更具体地，本发明现提供含有芯材的药学可接受的口服制剂，所述芯材包含治疗有效剂量的5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物，所述芯材被提供有包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
如本文所用，术语“治疗有效剂量”是指能够治疗人患者中的基本上如本文之后更详细描述的病症的5-HT受体激动剂的量。更具体而言，术语“治疗有效剂量”是指能够治疗偏头痛及相关病症的5-HT受体激动剂的量。适合用于根据本发明的制剂的5-HT受体激动剂包括舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦及利扎曲普坦及其药学可接受的盐、溶剂合物和衍生物。特别地，优选根据本发明的制剂中使用的5-HT受体激动剂包括舒马普坦或其药学可接受的盐或溶剂合物，特别优选的是舒马普坦琥珀酸盐。
如本文所用，术语“基本上防水的材料”可包括例如蜡，通常是指可在芯材周围提供水及湿气基本上不透过的屏障的包衣材料。因此，本发明的制剂可基本上防止或至少减少存在于所述制剂的芯材中的5-HT受体激动剂可能的降解。
本发明还提供含有芯材的药学可接受的口服制剂，所述芯材包含治疗有效量的5-HT受体激动剂或者其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物，所述芯材被提供有包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣，且其中所述5-HT受体激动剂基本上不含与5-HT受体激动剂接触环境水分有关的降解产物。因此，本发明的制剂是稳定的，可易于吞服并在给药后快速崩解。如本文所用，术语“基本上不含降解产物”是指如本文之后更详细描述的微量杂质，特别是[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺，其在5-HT受体激动剂降解后产生。
更具体地，对于含有25mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，可见在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.6重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.5重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
此外，对于含有25mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，还优选可见在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
对于含有100mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，还可见在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
此外，对于含有100mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，还优选可见在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
适合用于根据本发明采用的包衣的蜡是由各种物质构成的防水材料，所述物质包括具有长碳链(12-38个碳原子)的烃(n-烷)、酮、二酮、伯及仲醇、醛、链烷酸、萜(鲨烯)和单酯，其在宽温度范围内(熔点在60-100℃之间)为固体。更通常地，蜡为一元醇和长链酸的酯。
优选适合用于本发明的制剂的蜡可选自蜂蜡、紫胶、巴西棕榈蜡、鲸蜡、羊毛脂、霍霍巴油、小烛树蜡、地蜡、opaglos 6000P等。更优选的用于本发明的制剂的包衣的蜡是巴西棕榈蜡、蜂蜡或opaglos6000P。
因此，在本发明的第一优选实施方案中，提供一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约25mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
此外，对于如上所述的含有25mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，还优选可见在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
在本发明的第二优选实施方案中，提供一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约100mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
此外，对于含有100mg舒马普坦琥珀酸盐的本发明的片剂制剂，还优选可见在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。更优选地，在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
本发明还提供一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物抑制当接触环境水分时易于降解的5-HT受体激动剂的降解的用途，其中所述一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物给药学可接受的口服制剂的芯材提供基本上防水的包衣，所述芯材包含5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物。具体地，一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的这一使用抑制本发明提供的口服制剂中[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺的形成。
还提供一种基本上防止药学可接受的口服制剂中与5-HT受体激动剂接触环境水分有关的降解产物，特别是[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺形成的方法，所述方法包括提供给含有5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物的芯材包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
对于本发明提供的上述用途和方法，还优选由此提供的制剂的纯度特征(profile)基本上如上文所述。
优选将基本上防水的包衣直接施用于所述芯材，这在提供物理稳定性和所需的防潮方面可能是期望的。存在于本发明的制剂中的芯材通常为片剂的形式，但是或者可以以颗粒剂的形式提供。
合适地，本发明的制剂的防水包衣还可包含一种或多种包衣赋形材料、用于所述蜡的溶剂及增塑剂以包衣固体制剂。
因此，合适地，本发明提供的制剂的芯材还可包含选择的赋形剂或填充剂以提供药学使用所要求的性质，如所要求的硬度、脆性、崩解时间等。优选的赋形剂可选自以无水或水合形式或喷雾干燥存在的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠，优选碳酸钙)、甘露糖醇、磷酸氢钙、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇及赤藓醇。最优选的赋形剂可以是无水或含水的或喷雾干燥的甘露糖醇或者典型为无水的磷酸氢钙或者碳酸钙。本发明的制剂中采用的甘露糖醇的所期望形式通常应根据如上提及的所期望的药物性质如溶出度、含量、均匀性、硬度、脆性、崩解时间等进行选择。为获得本发明的药物制剂的所期望的药物性质，选择适当的甘露糖醇对于本领域技术人员而言应是熟知的。
合适地，本发明的制剂的芯材还包含崩解剂。可获得各种级别的崩解剂，级别可基于可接受的批次变异来选择。优选的崩解剂包括羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠及其它已知的崩解剂。
还可用已知的方法使用合适的干燥粘合剂。应选择以提供满意的脆性的粘合剂。特别优选的干燥粘合剂包括羟丙基纤维素和/或微晶纤维素。还可选择其它本领域技术人员已知的干燥粘合剂。
还可使用适宜的润滑剂，例如以防止药片粘着压制模具。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
5-HT受体激动剂，特别是舒马普坦及其盐、溶剂合物和衍生物具有用于治疗偏头痛及相关病症，如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病相关的头痛、紧张性头痛及儿科偏头痛(paediatric migraine)的治疗应用性。因此，本发明还提供治疗通过给予5-HT受体激动剂而预防、缓解或消除的病症的方法，所述方法包括给予患有或易患此病症的人患者治疗有效量的基本上如上文所述的本发明的制剂。具体而言，本发明提供治疗偏头痛及相关症状的方法，所述方法包括给予患有或易患偏头痛和/或相关症状的人患者治疗有效量的基本上如上文所述的本发明的制剂。如本文所用，术语“治疗”涵盖预防及治疗已有病症。“治疗”还可包括为对抗例如如上文所提及的偏头痛症状的目的而对患者的照管和护理，并且可包括给予本发明的制剂以防止这些症状或与这些症状相关的并发症的发生或者减轻或缓解这些症状或与这些症状相关的并发症。
基本上如上文所述，舒马普坦是优选用于本发明的用途的抗偏头痛化合物，并且在宽剂量范围内有效，实际给药剂量取决于要治疗的症状以及患者。已证明舒马普坦琥珀酸盐片剂的25、50或100mg单次剂量对于治疗成人的急性偏头痛有效。如果头痛再发或患者对首次剂量有部分反应，则可以在2小时后重复该剂量，但总的日剂量不应超过200mg。
本发明的优选制剂是包含含有约20至100mg作为活性成分的舒马普坦琥珀酸盐的芯材的口服制剂，其中所述芯材包以包含一种或多种基本上防水的材料如一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣。更特别地，存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含舒马普坦琥珀酸盐、甘露糖醇或磷酸氢钙或碳酸钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。在某些实施方案中，优选所述芯材包含舒马普坦琥珀酸盐、甘露糖醇、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。或者，可优选存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含舒马普坦琥珀酸盐、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。或者，.可优选存在于本发明的优选制剂中的的芯材通常包含舒马普坦琥珀酸盐、碳酸钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。尤其优选地，存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w甘露糖醇或磷酸氢钙或碳酸钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。在某些实施方案中，存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w甘露糖醇、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。在另外的实施方案中，存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w磷酸氢钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。在另外的实施方案中，存在于本发明的优选制剂中的芯材通常包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w碳酸钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。
本发明还提供基本上如上文所述的药学可接受的口服制剂的制备方法，所述方法包括提供含有治疗有效量的5-HT受体激动剂或其药物学可接收的盐、溶剂合物或衍生物的芯材，并且提供给所述芯材包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
直接压制方法、干法制粒方法、湿法制粒方法或流化床生产技术可提供用于制备本发明的药物口服制剂适宜的合适方法。因此，本发明还提供制备基本上如上文所述的药物制剂的方法，所述方法可包括湿法制粒或直接压制技术。
现在将通过下面的实施例对本发明进行例示，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1将舒马普坦琥珀酸盐与填充剂和干燥粘合剂即甘露糖醇、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠掺合，然后与硬脂酸镁混合并压制。用适合用于根据本发明使用的防水材料，即溶于溶剂混合物中的蜡，更具体而言是溶于异丙醇和二氯甲烷混合物中的巴西棕榈蜡对这样获得的片芯包衣。
实施例2将舒马普坦琥珀酸盐与填充剂和干燥粘合剂即碳酸钙、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠掺合，然后与硬脂酸镁混合并压制。用适合用于根据本发明使用的防水材料，即溶于溶剂混合物中的蜡，更具体而言是溶于异丙醇和二氯甲烷混合物中的巴西棕榈蜡对这样获得的片芯包衣。
实施例3用下列成分重复实施例1所描述的步骤。
实施例4用下列成分重复实施例1所描述的步骤。
实施例5将舒马普坦琥珀酸盐与无水DCP混合。将剩余的赋形剂加入所得的药物混合物中，然后用硬脂酸镁润滑并在适宜模具中压制。将所得的片芯用opaglos 6000P包衣。
实施例6下表显示由本发明提供的蜡包衣舒马普坦琥珀酸盐片剂(25mg)在贮藏条件(i)25℃及60％相对湿度下1个月和(ii)40℃及75％相对湿度下1个月的杂质特征(profile)，以及与相应未包衣的舒马普坦片剂的比较。
下表显示由本发明提供的蜡包衣舒马普坦琥珀酸盐片剂(100mg)在贮藏条件(i)25℃及60％相对湿度下1个月和(ii)40℃及75％相对湿度下1个月的杂质特征，以及与相应未包衣的舒马普坦片剂的比较。
权利要求
1.一种药学可接受的口服制剂，所述口服制剂含有包含治疗有效量的5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物的芯材，所述芯材被提供有包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
2.根据权利要求1的药学可接受的口服制剂，其中所述5-HT受体激动剂选自舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦和利扎曲普坦及其药学可接受的盐、溶剂合物和衍生物。
3.根据权利要求2的药学可接受的口服制剂，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦或其药学可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求4的药学可接受的口服制剂，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦琥珀酸盐。
5.根据权利要求1至4之任一项的药学可接受的口服制剂，所述口服制剂基本上不含与5-HT受体激动剂接触环境水分有关的降解产物。
6.根据权利要求4和5的药学可接受的口服制剂，所述口服制剂是包含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
7.根据权利要求6的药学可接受的口服制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
8.根据权利要求7的药学可接受的口服制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
9.根据权利要求4和5的药学可接受的口服制剂，所述口服制剂是包含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
10.根据权利要求9的药学可接受的口服制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
11.根据权利要求10的药学可接受的口服制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
12.根据权利要求4和5的药学可接受的口服制剂，所述口服制剂是包含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
13.根据权利要求12的药学可接受的口服制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
14.根据权利要求13的药学可接受的口服制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
15.根据权利要求4和5的药学可接受的口服制剂，所述口服制剂是包含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
16.根据权利要求15的药学可接受的口服制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
17.根据权利要求16的药学可接受的口服制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
18.根据权利要求1至17之任一项的药学可接受的口服制剂，其中所述一种或多种基本上防水的材料包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物。
19.一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约25mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
20.根据权利要求19的片剂制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
21.根据权利要求20的片剂制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
22.一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约25mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
23.根据权利要求22的片剂制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
24.根据权利要求23的片剂制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
25.一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约100mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
26.根据权利要求25的片剂制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
27.根据权利要求26的片剂制剂，其中在25℃及60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
28.一种片剂制剂，所述片剂制剂含有包含治疗有效量的舒马普坦琥珀酸盐的芯材以及提供给所述芯材的且包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物的基本上防水的包衣，其特征在于所述片剂制剂含有约100mg舒马普坦琥珀酸盐，并且在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
29.根据权利要求28的片剂制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
30.根据权利要求29的片剂制剂，其中在40℃及75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
31.根据权利要求18至30之任一项的制剂，其中所述蜡选自蜂蜡、紫胶、巴西棕榈蜡、鲸蜡、羊毛脂、霍霍巴油、小烛树蜡、地蜡和opaglos 6000P。
32.根据权利要求31的制剂，其中所述蜡选自巴西棕榈蜡、蜂蜡和opaglos 6000P。
33.根据权利要求1至32之任一项的制剂，其中所述基本上防水的包衣还包含一种或多种包衣赋形材料、用于所述蜡的溶剂及增塑剂以包衣固体制剂。
34.根据权利要求1至33之任一项的制剂，其中将所述基本上防水的包衣直接施用于所述芯材。
35.根据权利要求1至34之任一项的制剂，其中所述芯材包含舒马普坦琥珀酸盐、甘露糖醇或磷酸氢钙或碳酸钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
36.根据权利要求35的制剂，其中所述芯材包含舒马普坦琥珀酸盐、甘露糖醇、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
37.根据权利要求35的制剂，其中所述芯材包含舒马普坦琥珀酸盐、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
38.根据权利要求35的制剂，其中所述芯材包含舒马普坦琥珀酸盐、碳酸钙、羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
39.根据权利要求35的制剂，所述制剂包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w甘露糖醇或磷酸氢钙或碳酸钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。
40.根据权利要求39的制剂，所述制剂包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w甘露糖醇、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。
41.根据权利要求39的制剂，所述制剂包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w磷酸氢钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。
42.根据权利要求39的制剂，所述制剂包含约20至55％w/w舒马普坦琥珀酸盐、约20至50％w/w碳酸钙、约1至10％w/w羟丙甲纤维素和/或微晶纤维素、约1至5％w/w交联羧甲纤维素钠和约0.5至2％w/w硬脂酸镁。
43.一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物抑制当接触环境水分时易于降解的5-HT受体激动剂的降解的用途，其中所述一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物给药学可接受的口服制剂的芯材提供基本上防水的包衣，所述芯材包含5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
44.根据权利要求43的用途，其中所述5-HT受体激动剂选自舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦和利扎曲普坦及其药学可接受的盐、溶剂合物和衍生物。
45.根据权利要求44的用途，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦或其药学可接受的盐或溶剂合物。
46.根据权利要求45的用途，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦琥珀酸盐。
47.根据权利要求46的用途，其中所述制剂包括含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
48.根据权利要求47的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
49.根据权利要求47的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
50.根据权利要求46的用途，其中所述制剂包括含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
51.根据权利要求50的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
52.根据权利要求51的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
53.根据权利要求46的用途，其中所述制剂包括含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
54.根据权利要求53的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
55.根据权利要求54的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
56.根据权利要求46的用途，其中所述制剂包括含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
57.根据权利要求56的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
58.根据权利要求57的用途，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
59.根据权利要求43至58之任一项的用途，其中所述蜡选自蜂蜡、紫胶、巴西棕榈蜡、鲸蜡、羊毛脂、霍霍巴油、小烛树蜡、地蜡和opaglos 6000P。
60.根据权利要求59的用途，其中所述蜡选自巴西棕榈蜡、蜂蜡和opaglos 6000P。
61.一种基本上抑制药学可接受的口服制剂中与5-HT受体激动剂接触环境水分有关的降解产物形成的方法，所述方法包括提供给含5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物的芯材包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
62.根据权利要求61的方法，其中所述5-HT受体激动剂选自舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦和利扎曲普坦及其药学可接受的盐、溶剂合物和衍生物。
63.根据权利要求62的方法，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦或其药学可接受的盐或溶剂合物。
64.根据权利要求63的方法，其中所述5-HT受体激动剂是舒马普坦琥珀酸盐。
65.根据权利要求64的方法，其中所述制剂包括含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
66.根据权利要求65的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
67.根据权利要求66的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
68.根据权利要求64的方法，其中所述制剂包括含25mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
69.根据权利要求68的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
70.根据权利要求69的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
71.根据权利要求64的方法，其中所述制剂包括含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
72.根据权利要求71的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
73.根据权利要求72的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在25℃和60％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.50重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
74.根据权利要求64的方法，其中所述制剂包括含100mg舒马普坦琥珀酸盐的片剂制剂，并且对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.65重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
75.根据权利要求74的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在少于约0.60重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
76.根据权利要求75的方法，其中对所述降解产物的抑制为使得在40℃和75％相对湿度下约1个月的贮存条件下，在所述片剂制剂中存在约0.55重量％的[3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基甲磺酰胺。
77.根据权利要求61至76之任一项的方法，其中所述一种或多种基本上防水的材料包含一种或多种蜡或者一种或多种蜡衍生物。
78.根据权利要求77的方法，其中所述蜡选自蜂蜡、紫胶、巴西棕榈蜡、鲸蜡、羊毛脂、霍霍巴油、小烛树蜡、地蜡和opaglos 6000P。
79.根据权利要求78的制剂，其中所述蜡选自巴西棕榈蜡、蜂蜡和opaglos 6000P。
80.一种治疗通过给予5-HT受体激动剂而预防、缓解或消除的病症的方法，所述方法包括给予患有或易患此病症的人患者治疗有效量的权利要求1至42之任一项的制剂。
81.根据权利要求80的方法，其中所述治疗的病症选自偏头痛、丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病相关的头痛、紧张性头痛及儿科偏头痛。
82.根据权利要求81的方法，其中所述病症是偏头痛。
83.存在于芯材中的治疗有效量的5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物和用于所述芯材的包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣在生产根据权利要求1至42之任一项的制剂中的用途，所述制剂用于治疗通过给予5-HT受体激动剂而预防、缓解或消除的病症。
84.根据权利要求83的用途，其中所述治疗的病症选自偏头痛、丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病相关的头痛、紧张性头痛及儿科偏头痛。
85.根据权利要求84的用途，其中所述病症是偏头痛。
86.根据权利要求1至42之任一项的药学可接受的口服制剂的制备方法，所述方法包括提供包含治疗有效量的5-HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物的芯材，并且提供给所述芯材包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
87.根据权利要求86的方法，所述方法采用湿法制粒或直接压制技术。
全文摘要
本发明涉及一种药学可接受的口服制剂，所述口服制剂含有包含治疗有效量的5－HT受体激动剂或其药学可接受的盐、溶剂合物或衍生物的芯材，所述芯材被提供有包含一种或多种基本上防水的材料的基本上防水的包衣。
文档编号A61K31/403GK1901889SQ200480039662
公开日2007年1月24日 申请日期2004年11月1日 优先权日2003年10月30日
发明者阿妈尔·卢拉, 吉纳·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司