专利名称：一种银杏达莫注射液制剂及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于中西药结合的药物制品，特别涉及一种能治疗脑血管，心血管性疾病的银杏达莫注射液的制剂及制备工艺。
背景技术：
脑血管性疾病是危害人类健康的主要疾病之一，也是危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，是中年人致死和致残的主要疾病。由于老年人口的不断增加和生活水平的提高，脑血管病的发病率仍在不断上升。在脑血管性疾病当中又以缺血性血管疾病最为常见，根据脑缺血发生的原因不同可以分为脑血栓形成、脑栓塞及血液动力学障碍引起的脑缺血。在人类各种疾病死因的排序中，脑血管病一直列于前三位之内，缺血性脑血管疾病已经成为人类死亡的主要原因之一。
目前临床应用的化学药物制剂，毒副作用较大，而纯中药制剂，疗效又不够迅速确切，中国专利申请“银杏达莫冻干粉针剂及其制备方法”申请号200310119120.5，“一种注射用银杏达莫粉针剂及其制备方法”申请号200410039123.2公开了一种中西结合的银杏达莫药品，该粉针剂制作工艺复杂，没有根本解决稳定性差、保质期短、内溶物容易析出及缺乏临床应用的问题。
发明内容
本发明的目的是研制一种银杏达莫注射液的制剂及制备工艺，该制剂是将银杏叶提取物与双嘧达莫Dipyridamole，化学式C24H40N8O4相融合，用常规方法工艺制备的中西药结合的药物制品，旨在提供一种能治疗脑血管，心血管性疾病，使用安全，有效，无副作用，制备简单成本低，稳定性好的复方制剂。
本发明的特征在于，银杏达莫注射液制剂由如下主辅料按合理配比合成银杏叶提取物(按银杏总黄酮计)，双嘧达莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亚硫酸氢钠。
银杏达莫注射液工艺处方(1000ml)，按重量百分比国家标准的银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)0.08～0.11％，0.8～1.1g双嘧达莫0.02～0.05％，0.2～0.5g辅料乙醇3～5％，30～50ml山梨醇3～5％，30～50g丙二醇9～11％，90～110ml聚山梨酯80，0.4～0.7％，4～7ml亚硫酸氢钠0.08～0.11％，0.8～1.1g注射用水60～90％，600～900ml制备工艺在经处理好的不锈钢配制容器中加入乙醇30～50ml和银杏叶提取物0.8～1.10g，并加入丙二醇90～110ml充分搅拌，使溶解，得A液。
在另一处理好的容器中加配制用量600～900ml的注射用水，加入双嘧达莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亚硫酸氢钠0.8～1.10g充分搅拌，加入聚山梨酯80(4～7m1)调节PH值3.0～5.0得B液。
在搅拌的条件下，将溶液B缓缓加入A液中，得黄色至棕黄色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附搅拌10～40分钟，用0.2～0.65μm的微孔滤膜过滤至洁净的容器中，补加注射用水至全量1000m1，调PH值3.0～5.0在无菌条件下灌装，封口。100～110℃条件下灭菌30～45分钟。即得银杏达莫注射液。
本处方阐明了银杏叶提取物是含内酯性成分，极性低与双嘧达莫不容易融合，采用加入不同的增溶剂，助溶剂，表面活性剂在不同用量下使融合。
本工艺采用了冷配的方法温度控制在-4～10℃，使药物融合更稳定。
本处方采用的辅料符合国家标准，并在用量上合理化。
本发明的药理作用是，本品中银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度(50μg/ml)可抑制血小板释放。作用机制可能为(1)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度(0.5～1.9μg/dl)时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。
(2)抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。
(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。
(4)增强内源性PGI2的作用。
本品能减慢麻醉猫和犬心率，对猫冠脉结扎所致心肌缺血有明显防治作用，并能缩小心肌梗死范围。
大鼠长期毒性实验表明，3个剂量组(人用量的125倍、62.5倍及31.25倍)腹腔注射给药30天，未见毒性反应。
药代动力学血浆半衰期(t1/2)为2～3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。
适应症适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。
用法用量静脉滴注。成人一次10～25ml，加入0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
本发明达到的有益效果是，银杏达莫注射液适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。由于其主要成分为银杏黄酮甙，萜类内酯(银杏萜内酯、白果内酯)，双嘧达莫等。萜类内酯是银杏提取物主要有效成分，具有拮抗血小板活化因子，加快神经递质更新，降低血粘度，减少红细胞聚集等作用。银杏黄酮甙是氧自由基的捕捉剂和清除剂，参与清除超氧阴离子，抑制脂质过氧化反应，从而起到保护脑细胞的作用。该药具有疗程短，见效快，无毒副作用及价格适中等诸多优点，值得在临床推广应用。因此，开发本品，必将具有较大社会意义及经济效益。
具体实施例方式
银杏达莫注射液工艺处方(1000ml)
银杏叶提取物(银杏总黄酮含量符合国家标准)0.8g双嘧达莫0.2g辅料乙醇50ml山梨醇50g丙二醇100ml聚山梨酯80，4ml亚硫酸氢钠1g注射用水794ml制备工艺在经处理好的不锈钢配制容器中加入乙醇50ml和银杏叶提取物0.8g，并加入丙二醇100ml充分搅拌，使溶解，得A液。
在另一处理好的容器中加配制用量794ml的注射用水，加入双嘧达莫0.2g山梨醇50g亚硫酸氢钠1g充分搅拌，加入聚山梨酯80(4ml)调节PH值5得B液。
在搅拌的条件下，将溶液B缓缓加入A液中，得黄色至棕黄色溶液，按0.1％加入活性炭吸附搅拌20分钟，用0.5μm的微孔滤膜过滤至洁净的容器中，补加注射用水至全量1000ml，调PH值5在无菌条件下灌装，封口。110℃条件下灭菌40分钟。即得银杏达莫注射液。
采用了冷配的方法温度控制在4℃，使药物融合更稳定。
采用的辅料符合国家标准。
临床应用1.通过75例急性脑梗死患者应用银杏达莫注射液治疗前后对比观察，同时监测脑血流量、血流变、血脂系列水平、凝血常规及不良反应等观察银杏达莫注射液治疗急性脑梗死患者的疗效及不良反应。结果应用银杏达莫注射液有效率可达89.33％，患者的耐受性好，不良反应少。
2.为探索银杏达莫注射液对急性脑梗死的疗效，将62例急性脑梗死患者随机分成治疗组和对照组，每组31例，对照组予低分子右旋糖酐、阿司匹林作治疗，治疗组在此基础上加用银杏达莫注射液。采用脑卒中临床疗效评定标准进行疗效评定，并观察治疗前后血流动力学指标的改变。结果治疗组总有效率87.1％，明显高于对照组(p＜0.05)单位值。治疗组治疗后患者全血黏度、血浆黏度、还原黏度、红细胞聚集指数较治疗前明显降低。结论为银杏达莫注射液对急性脑梗死有较好的疗效。
3.为评价银杏达莫注射液治疗急性心肌梗塞(AMI)的预后及对血液流变学指标的影响。将AMI30例予银杏达莫注射液25ml，每日1次静滴，15天为1疗程，进行疗效评价，并对比观察治疗前后血液流变学的指标变化。结果治疗后全血比粘度、血浆比粘度明显下降，血小板聚集率及红细胞压积下降明显。结论银杏达莫注射液可显著改变血液流变学状态，而这种改变将有利于提高AMI的预后，有效预防再梗塞的发生。
4.将58例确诊2型糖尿病并发冠心病的患者随机分为治疗组30例和对照组28例，治疗组除常规治疗外，加用银杏达莫注射液20ml静脉滴注，每日1次，14天1疗程，用药1个疗程。对照组常规用药。观察两组临床症状、心电图、内皮素、血脂、血糖等指标，观察银杏达莫注射液治疗2型糖尿病并冠心病的临床疗效。结果治疗组在临床症状、心电图等指标的改进方面均优于对照组。银杏达莫注射液治疗2型糖尿病并发冠心病安全可靠，疗效确切。
5.为研究银杏达莫注射液对糖尿病周围神经病变的治疗效果，将糖尿病病人随机分成两组，银杏达莫注射液治疗组(80例应用杏丁注射液20ml配入0.85％生理盐水中)，对照组(40例应用复方丹参注射液10ml配入0.85％生理盐水中)。治疗期为21d。观察病人肢端末梢的感觉变化情况及体感诱发的变化情况。结果银杏达莫注射液治疗组病人总有效74例(92.5％)，有效31例(38.75％)，显效43例(53.7％)，无效6例(7.1％)；对照组总有效16例(40％)，显效7例(11.7％)，有效9例(22.5％)，无效27例(67.5％)；治疗组效果较好，两组有效率比较差异有显著意义(t＝6.25，P＜0.05)单位值。结论为银杏达莫注射液对糖尿病周围神经病变病人有恢复神经传导速度、减轻病人肢端末梢麻木、疼痛等治疗作用。
权利要求
1.一种银杏达莫注射液制剂，其特征在于，该制剂是将银杏叶提取物与双嘧达莫Dipyridamole，化学式C24H40N8O4相融合，用常规方法工艺制备的中西药结合的药物制品；银杏达莫注射液由如下处方按合理重量百分比配制合成银杏叶提取物(银杏总黄酮含量符合国家标准)0.08～0.11％，双嘧达莫0.02～0.05％，辅料乙醇3～5％，山梨醇3～5％，丙二醇9～11％，聚山梨酯80，0.4～0.7％，亚硫酸氢钠0.08～0.11％，注射用水60～90％。
2.一种如权利要求1所述的银杏达莫注射液制剂的制备工艺，其特征在于，配制银杏达莫注射液1000ml，按重量百分比在经处理好的不锈钢配制容器中加入乙醇30～50ml和银杏叶提取物0.8～1.10g，并加入丙二醇90～110ml充分搅拌，使溶解，得A液；在另一处理好的容器中加配制用量60～90％的注射用水，加入双嘧达莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亚硫酸氢钠0.8～1.10g充分搅拌，加入聚山梨酯80，4～7ml，调节PH值3.0～5.0得B液；在搅拌的条件下，将溶液B缓缓加入A液中，得黄色至棕黄色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附搅拌10～40分钟，用0.2～0.65μm的微孔滤膜过滤至洁净的容器中，补加注射用水至全量，调PH值3.0～5.0在无菌条件下灌装，封口，100～110℃条件下灭菌30～45分钟，即得银杏达莫注射液。
3.根据权利要求1所述的银杏达莫注射液制剂，其特征在于，该制剂处方阐明了银杏叶提取物是含内酯性成分，极性低与双嘧达莫不容易融合，采用加入不同的增溶剂，助溶剂，表面活性剂在不同用量下使融合。
4.根据权利要求1所述的银杏达莫注射液制剂，其特征在于，该制剂处方采用的辅料符合国家标准，并在用量上合理化。
5.根据权利要求2所述的银杏达莫注射液制剂的制备工艺，其特征在于，改工艺采用了冷配的方法温度控制在-4～10℃，使药物融合更稳定。
6.根据权利要求1、2所述的银杏达莫注射液制剂及制备工艺，其特征在于，所述的银杏达莫注射液制剂适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，其药理作用是，本品中银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能，双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度(50μg/ml)可抑制血小板释放。
7.根据权利要求1、2所述的银杏达莫注射液制剂及制备工艺，其特征在于，该制剂用法用量静脉滴注，成人一次10～25ml，加入0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
全文摘要
本发明涉及一种能治疗脑血管，心血管性疾病的银杏达莫注射液的制剂及制备工艺。改制剂由银杏叶提取物(按银杏总黄酮计)，双嘧达莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亚硫酸氢钠按合理配比合成。该制剂具有疗程短，见效快，无毒副作用及价格适中等诸多优点，值得在临床推广应用。
文档编号A61P9/10GK1676160SQ200510000138
公开日2005年10月5日 申请日期2005年1月5日 优先权日2005年1月5日
发明者梁起臣, 乔城 申请人:郭鸿旭