专利名称：一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用药剂及其制备方法。
背景技术：
阿奇霉素是红霉素新一代衍生物，也是该类药物中唯一的一十五元大环抗生素，具有抗菌谱广、作用强、半衰期长的特点，临床上广泛用于治疗各种敏感菌引起的呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖系统感染，疗效确切，不良反应少。目前已有片剂、胶囊、颗粒、注射用制剂等多种剂型上市。其中注射用阿奇霉素冻干剂由于其起效快、生物利用度高等优点，深受临床欢迎。但由于阿奇霉素的溶解度很低、稳定性差，难于直接制成注射用制剂，且常规方法制备注射用阿奇霉素冻干剂，对设备要求高，能源浪费大，生产效率低，致使注射用阿奇霉素冻干剂成本居高不下，价格高成为临床推广的制约因素。
发明内容
本发明的目的在于提供一钟能提高阿奇霉素溶解度、稳定度，且能降低能耗，提高生产效率的注射用阿奇霉素冻干剂。
本发明的另一个目的是提供这种冻干剂的制备方法。
本发明的第一个目的是由以下技术方案解决的一种注射用阿奇霉素冻干剂，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，对EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。
上述注射用阿奇霉素冻干剂，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。
本发明的另一个目的是这样实现的一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，然后，采用如下述步骤a.配酸液将助溶酸配成水溶液，若助溶酸采用盐酸，则溶液浓度为1-5％，若采用乳糖酸，则浓度为15-20％；b.粗配取上述配好的酸液的50-90％，在搅拌条件下加入阿奇霉素原料，然后把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至所需量的80％(水的量由所要配的产品的规格中可以计算出)，调节pH值至6.0左右，取样测定阿奇霉素含量；c.精配按实际测定含量加注射用水定容至所需量，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，滤去杂质；d.冻干成型将精配好的液体分装入盘，放入冻干机中，先预冻至-45℃，保温3小时，开始缓慢升温至-20℃、0℃、25℃，在25℃时保温3小时，至真空度无明显变化；e.无菌分装，即得成品。
上述注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，在粗配工序溶解阿奇霉素时，加入稳定剂，所述稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入时，若是亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，若是EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，若是聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。
上述注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。
本发明具有以下特点1、阿奇霉素与助溶酸在水溶液中形成了易溶于水的复合酸盐，解决了阿奇霉素水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能；2、助溶酸的作用是保证阿奇霉素的溶解，量少不足以使阿奇霉素全部溶解，过量则会带入不必要的杂质，影响产品质量。从理论上说，主药与酸的配比为1摩尔∶2摩尔时，主药达到完全溶解，但实际中酸的用量同时还与酸的强弱、酸分子量的大小有关，酸性强、分子量小，所需酸的用量要少于理论量；反之，则酸的用量要多于理论量。本发明通过控制酸的加入过程，使酸的用量正好达到所需量；3、稳定剂进一步改善了产品的质量，若不加稳定剂，在室温下放置半年，主药阿奇霉素的含量下降5％左右，有关物(指生产过程中产生的杂质)由1％升高至2％以上，而加入稳定剂的样品，同样条件下放置则各指标基本无变化；4、冻干成型的工艺安排可节省冷冻时间，大大减少能源浪费，提高生产效率。如常规制备方法在预冻至-45℃保温3小时后，缓慢升温至-20℃需22小时，至0℃需22小时，至25℃需12小时；而本发明方法达到同样要求则分别只需18小时、18小时、9小时，每批次生产可节约11小时，提高生产效率19.64％，每批次生产可节电825度。
具体实施例方式
本发明通过与盐酸或乳糖酸结合形成水溶性复盐，解决了阿奇霉素的溶解度问题，而且产品外观均匀一致，质量稳定。根据长期留样观察，两年内含量、有关物指标基本无变化。同时其制备方法能耗低、生产效率高，产品成本大幅降低。
以下给出几个实施例实施例1组分 用量阿奇霉素 250g(0.334mol)亚硫酸钠 6.85g(阿奇霉素重量的2.74％)EDTA-2Na 0.34g(阿奇霉素重量的0.136％)盐酸 60ml(约0.608mol)加注射用水至3000ml分装 1000支制备方法(1)配酸液将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约2000ml；(2)粗配取1200ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节pH值至6.0左右，测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约3000ml(按3ml含阿奇霉素0.25g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；(4)冻干成型将精配好的样品分装入盘，放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃保温3小时，开始缓慢升温至-20℃、0℃、25℃，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可出成品；(5)无菌分装(在无菌室操作)，即得成品。
实施例2组分用量阿奇霉素500g(0.668mol)亚硫酸钠22.5g(阿奇霉素重量的4.5％)EDTA-2Na0.5g(阿奇霉素重量的0.1％)乳糖酸490g(1.368mol)加注射用水至4000ml分装1000支制备方法(1)配酸液将上述乳糖酸配成20％的水溶液约2450ml；(2)粗配取1800ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，冉加入注射用水至3200ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约4000ml(按4ml含阿奇霉素0.5g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；其余工艺同上。
实施例3组分 用量阿奇霉素 500g(0.668mol)亚硫酸钠 10g(阿奇霉素重量的2％)EDTA-2Na 1g(阿奇霉素重量的0.2％)盐酸 120ml(约1.318mol)加注射用水至6000ml分装 1000支制备方法(1)配酸液将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约4000ml；(2)粗配取2100ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至4800ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约6000ml(按6ml含阿奇霉素0.5g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；其余工艺同上。
实施例4组分用量阿奇霉素250g(0.334mol)聚乙二醇400 500g(阿奇霉素重量的200％)乳糖酸 245g(0.684mol)加注射用水至3000ml分装1000支制备方法(1)配酸液将上述乳糖酸配成15％的水溶液约1633ml；
(2)粗配取1300ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约3000ml(按3ml含阿奇霉素0.25g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；其余工艺同上。
实施例5组分 用量阿奇霉素 125g(0.167mol)聚乙二醇400 187.5g(阿奇霉素重量的150％)乳糖酸 122.5g(0.342mol)加注射用水至 2000ml分装 1000支制备方法(1)酸液将上述乳糖酸配成15％的水溶液约817ml；(2)粗配取700ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至1600ml，调节pH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约2000ml(按2ml含阿奇霉素0.125g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；其余工艺同上。
实施例6
组分用量阿奇霉素250g(0.334mol)聚乙二醇400 625g(阿奇霉素重量的250％)盐酸60ml(约0.608mol)加注射用水至3000ml分装1000支制备方法(1)配酸液将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约2000ml；(2)粗配取1200ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节PH值至6.0左右，测定含量；(3)精配按实际测定含量加注射用水定容至约3000ml(按3ml含阿奇霉素0.25g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；其余工艺同上。
权利要求
1.一种注射用阿奇霉素冻干剂，它以阿奇霉素为主药，其特征在于，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，对EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。
2.根据权利要求1所述的注射用阿奇霉素冻干剂，其特征在于，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。
3.一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，它以阿奇霉素为主药，其特征在于，在所述阿奇霉素中加入助溶酸，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，然后，采用如下述步骤a.配酸液将溶剂酸配成水溶液，若溶剂酸为盐酸，则溶液浓度为1-5％，若是乳糖酸，浓度为15-20％；b.粗配取上述配好的酸掖的50-90％，在搅拌条件下加入阿奇霉素原料，然后把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至所需量的80％，调节PH值至6.0左右，取样测定阿奇霉素含量；c.精配按实际测定含量加注射用水定容至所需量，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，滤去杂质；d.冻干成型将精配好的液体分装入盘，放入冻干机中，先预冻至-45℃，保温3小时，开始缓慢升温至-20℃、0℃、25℃，在25℃时保温3小时，至真空度无明显变化；e.无菌分装，即得成品。
4.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于，在粗配工序溶解阿奇霉素时，加入稳定剂，所述稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入时，若是亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，若是EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，若是聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。
5.根据权利要求4所述的注射用网奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。
全文摘要
一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法，用于解决阿奇霉素的溶解和稳定问题。其技术方案是，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA－2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1－4.5％，对EDTA－2Na，加入量为主药重量的0.1－0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150－250％。本发明解决了阿奇霉素的水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能，加入稳定剂进一步改善了产品的质量，使同样条件下放置产品各指标基本无变化。另外，其工艺安排可以节省冷冻时间、提高生产效率，且节能效果可观。
文档编号A61P31/04GK1723910SQ20051001427
公开日2006年1月25日 申请日期2005年6月30日 优先权日2005年6月30日
发明者魏淑辉, 郭卫芹, 张 育, 孙鹏, 智彩辉 申请人:石家庄制药集团欧意药业有限公司