专利名称：长链芳香哌嗪修饰的2－(芳硫基)苄胺衍生物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗抑郁活性的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％-5％，几乎见于各个年龄阶段，其患病率在普通人群中约为3％，在综合医院保健服务的病人群体中约10％左右；而在慢性躯体疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障碍的可高达20％，不过，只有非常少比例的病人被识别出来。通过药物治疗，其中约2/3的患者可取得不同疗效，如末及时识别和治疗它们将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。世界卫生组织预测到2020年，抑郁症将成为导致残疾的第2大起因。
1950年代出现了三环类抗抑郁药(TCA，Anticholinergic)，1980年代出现了5-HT选择性再摄取抑制剂类SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，Fluvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐渐取代了TCA而成为抗抑郁药市场上的主导产品，然而由于SSRI间接作用于所有5-HT受体而有恶心，焦虑，失眠，性功能退减等副作用，而且在临床使用上最大的弱点是滞后效应，即一般在开始服药的第2-6周后才能出现抗抑郁作用，因此为了寻找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁药，药物学家们进行了各种各样的尝试。
1990年代至今出现了一些新作用机制的抗抑郁药如NE/5-HT再摄取抑制剂SNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)，选择性单胺氧化酶抑制剂MAOI(Moclobe mide，Toloxtone)，选择性NE再摄取抑制剂NARI(Reboxetine)，NE能及特异性5-HT能抗抑郁剂NaSSa(Mirtazapine)，这些药物虽然与SSRI类相比，在疗效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滞后期，因此对更加快速起效的药物研究刻不容缓。
1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIS的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIS联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。
在此基础上，目前的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIS的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物及制备方法和应用，该类化合物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 或 R1、R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O；Z为羰基或亚甲基；n＝1～4。
上述的R1、R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C或N；R2为氢或甲基；n＝1～3。
上述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物主要包括以下化合物N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(3-氯苯基)哌嗪。
上述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物的制备方法，其制备通式为
(a)R2NH3，CH3OH，r.t.(b)ClCO(CH2)nCl，NEt3，CHCl3，r.t.
(c)arylpiperazines，NEt3，CH3CN，reflux(d)LAH，THF，reflux其特征在于包括以下过程以1摩尔的2-(芳硫基)苄氯与5～10摩尔的脂肪胺的醇溶液在室温反应12～48小时生成N-烷基-2-(芳硫基)苄胺；以1摩尔的N-烷基-2-(芳硫基)苄胺和1～1.3摩尔的氯代酰氯在氯仿中于室温在三乙胺或吡啶等缚酸剂存在下反应1～10小时生成酰胺；1摩尔的酰胺与1～1.5摩尔的芳香哌嗪发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，反应溶剂为乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶剂；1摩尔的长链芳香哌嗪酰胺用0.5～2摩尔的氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪2-(芳硫基)苄胺衍生物。
上述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物的应用，是以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物，盐为盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐的无机盐，或者为三氟醋酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐的有机盐。
上述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。
本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗议郁症的药物。
具体实施例方式
中间体的制备N-甲基-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲基氯(5.08g，0.019mol)和甲胺醇溶液(150mL)室温下搅拌反应48h，减压蒸出溶剂，过闪柱(乙酸乙脂∶石油醚＝2∶3的溶液首先洗脱除去杂质，再用甲醇冲洗)，得到浅黄色油状物(2.0g，39.1％)。
MS m/z44.00(23)，77.0(8)，137.1(100)，197.0(36)，259.0(M+，76).
N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-氯乙酰胺N-甲基-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺(0.275g，0.00106mol)，溶于乙腈(20ml)中，加入三乙胺(0.17ml，0.00121mol)，室温搅拌下20min滴加氯乙酰氯(0.088ml，0.0011mol)的乙腈溶液(20ml)，室温反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(50ml)，氯仿萃取(30ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到5(0.3243g，91.2％)。
N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-3-氯丙酰胺N-甲基-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺(3.0g，0.01158mol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(2.8mL，0.02mol)，室温下保持搅拌，在5min加入3-氯丙酰氯(1.633g，0.01505mol)，反应9h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，(4.04g，99.91％)。
N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-4-氯丁酰胺N-甲基-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺(1.86g，0.0072mol)，溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(1.15mL，0.0083mol)，室温下保持搅拌，在5min加入4-氯丁酰氯(1.0632g，0.0075mol)，室温反应1h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，(2.47g，94.59％)。
实施例1N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-3-氯丙酰胺(0.36g，0.001mol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，0.00432mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(0.2497g，0.0011mol)，80℃回流反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.1024g，18.96％)。
MS m/z44.0(100)，70.1(33)，162.1(41)，200.0(26)，229.1(93)，299.1(23)，328.1(81)，383.2(20)，555.1(8)，557.1(M+，7).
实施例2N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丙酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-3-氯丙酰胺(0.36g，0.001mol)，溶于乙腈(40mL)，加入三乙胺(0.6mL，0.00432mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(0.2514g，0.0011mol)，80℃回流反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.1507g，29.84％)。
MS m/z42.0(44)，70.1(67)，162.1(66)，191.1(100)，229.0(72)，290.1(20)，328.1(85)，477.1(7)，519.1(M+，8).
实施例3N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丁酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-4-氯丁酰胺(0.4775g，0.0013mol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.4mL，0.00288mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(0.3689g，0.0014mol)，80℃回流反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.2312g，32.14％)。
MS m/z42.0(31)，56.0(28)，150.0(18)，174.0(29)，229.0(100)，314.0(7)，357.0(40)，543.0(M+，6).
实施例4N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丁酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-4-氯丁酰胺(0.23875g，0.0006566mol)，溶于乙腈(40mL)，加入三乙胺(0.2mL，0.00144mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(0.1645g，0.00072mol)，80℃回流反应4h，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.0964g，28.27％)。
MS m/z42.0(27)，55.0(38)，150.0(100)，174.0(67)，258.0(43)，313.0(15)，343.1(12)，490.1(14)，505.1(M+，10).
实施例5N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-氯乙酰胺(0.1622g，0.000483mol)，溶于乙腈(30ml)中，加入三乙胺(0.16ml，0.001116mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入3-氟甲基哌嗪盐酸盐(0.09g，0.00055mol)回流反应3.5h，减压蒸除溶剂，加入水(50ml)，氯仿萃取(30ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.097g，37.9％)。
MS m/z42.0(22)，70.1(44)，150.0(8)，200.1(18)，243.1(100)，316.1(12)，329.2(14)，529.2(M+，4).
实施例6N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)]-氯乙酰胺(0.1727g，0.00051mol)，溶于乙腈(30ml)中，加入三乙胺(0.17ml，0.00121mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入2-甲氧基哌嗪氢溴酸盐(0.164g，0.0006mol)回流反应2h，减压蒸除溶剂，加入水(50ml)，氯仿萃取(30ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.1565g，62.5％)。
MS m/z42.0(62)，70.1(95)，150.1(43)，204.9(100)，229.1(54)，342.0(25)，449.0(10)，491.1(M+，33).
实施例74-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪将氢化铝锂(0.0044mol，0.167g)溶于四氢呋喃(20ml)中，回流温度下(64℃)于30min内滴加N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0.002mol，1.06g)的四氢呋喃(10ml)溶液，滴毕回流反应5h，冷至0℃，依次加入蒸馏水(0.2ml)，15％氢氧化钠(0.2ml)，蒸馏水(0.6ml)，混合物激烈搅拌30min，过滤，滤液加入蒸馏水(12ml)，氯仿萃取(100ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得到黄色粘稠油状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.7211g，70％)MS m/z42.0(15)，64.0(21)，145.0(8)，188.0(32)，272.0(100)，515.1(M+.3).
实施例84-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-甲氧基)哌嗪将氢化铝锂(0.0044mol，0.167g)溶于四氢呋喃(20ml)中，回流温度下(64℃)于30min内滴加N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0.002mol，0.9827g)的四氢呋喃(10ml)溶液，滴毕回流反应5h，冷至0℃，依次加入蒸馏水(0.2ml)，15％氢氧化钠(0.2ml)，蒸馏水(0.6ml)，混合物激烈搅拌30min，过滤，滤液加入蒸馏水(12ml)，氯仿萃取(100ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得到黄色粘稠油状物，PTLC分离(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得到浅黄色胶状物(0.6489g，68％)MS m/z28.0(76)，70.0(32)，120.0(12)，205.1(43)，229.0(95)，272.0(100)，329.0(8)，477.1(M+，4).
权利要求
1.一种长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 R1、R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O；Z为羰基或亚甲基；n＝1～4。
2.按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于R1、R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C或N；R2为氢或甲基；；n＝1～3。
3.按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪丁酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-氯苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪乙酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-4-氨基-n-丁基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-3-氨基-n-丙基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(3-三氟甲基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(4-甲氧基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-苯基哌嗪；4-[N-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯硫基)苄基]-2-氨基乙基]-1-(3-氯苯基)哌嗪。
4.一种按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的2-(芳硫基)苄胺衍生物的制备方法，其特征在于制备通式为 (a)R2NH3，CH3OH，r.t.(b)ClCO(CH2)nCl，NEt3，CHCl3，r.t.(c)arylpiperazines，NEt3，CH3CN，reflux(d)LAH，THF，reflux制备过程包括以1摩尔的2-(芳硫基)苄氯与5～10摩尔的脂肪胺的醇溶液在室温反应12～48小时生成N-烷基-2-(芳硫基)苄胺；以1摩尔的N-烷基-2-(芳硫基)苄胺和1～1.3摩尔的氯代酰氯在氯仿中于室温在三乙胺或吡啶等缚酸剂存在下反应1～10小时生成酰胺；1摩尔的酰胺与1～1.5摩尔的芳香哌嗪发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，反应溶剂为乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶剂；1摩尔的长链芳香哌嗪酰胺用0.5～2摩尔的氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪2-(芳硫基)苄胺衍生物。
5.权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的应用，其特征在于该化合物是以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物，盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
6.按权利要求5所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的应用，其特征在于盐为盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗抑郁活性的长链芳香哌嗪修饰的2－(芳硫基)苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。所述化合物特征在于结构式如式Ⅰ其中Ar为式Ⅱ该类化合物的制备过程包括2－(芳硫基)苄氯与脂肪胺的醇溶液在室温反应生成N－烷基－2－(芳硫基)苄胺，其与氯代酰氯在氯仿中于室温在缚酸剂存在下反应生成酰胺，然后与芳香哌嗪发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，最后长链芳香哌嗪酰胺用氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪2－(芳硫基)苄胺衍生物。该类化合物以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物。本发明的优点在于其制备过程简单、易于操作。
文档编号A61P25/00GK1724523SQ200510014379
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月5日 优先权日2005年7月5日
发明者李爱军, 刘东志, 周雪琴 申请人:天津大学