专利名称：乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟喹诺酮类广谱抗菌药，尤其是指一种乳酸氟罗沙星分散片，本发明还涉及该分散片的制备方法。
背景技术：
乳酸氟罗沙星属氟喹诺酮类广谱抗菌药，其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶而起杀菌作用。山东省莒南制药厂生产的乳酸氟罗沙星片已于2001年在我国上市，商品名捷可沙，批准文号国药准字H20010736。规格为每片含氟罗沙星100mg。目前的片剂存在起效慢、服用不方便等不足。
发明内容
本发明地其中一个目的是提供一种服用方便、起效快，尤其适合老人，中风患者及吞服困难的患者服用的一种乳酸氟罗沙星分散片。
本发明的另一目的是提供一种上述分散片的制备方法。
本发明的前一目的是这样实现的一种乳酸氟罗沙星分散片，含有处方量的乳酸氟罗沙星，其中还含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉钠5～40％、交联羧甲基纤维素钠3～15％、交联聚维酮3～15％、硬脂酸镁0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。
本发明的后一目的是这样实现的一种乳酸氟罗沙星分散片的制备方法，包括下述步骤(1)将除聚维酮K30外的其他各原辅料分别过100目筛后备用；(2)取聚维酮K30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分别按处方量称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，备用；(4)在以上混合粉中加入3％聚维酮K30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，取样检测水分小于3％；(5)向以上干颗粒加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，取样检测颗粒含量，计算片重，每片含氟罗沙星0.1g，压片，包装，即得。
上述的乳酸氟罗沙星分散片制备方法中所述的步骤(4)中水分含量采用快速水分测定仪测定。
本发明的乳酸氟罗沙星分散片与传统的乳酸氟罗沙星片相比，在体外试验中5分钟即能达到93％以上的溶出，比现有的普通片剂在5分钟的内溶出(33％)高近三倍，因而可采用吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，使用方便、起效快，尤其适合老人，中风患者及吞服困难的患者服用。
具体实施例方式
在分散片工艺中，评价片剂质量的主要指标有外观、硬度、崩解时限、溶出度等。其中崩解时限及溶出度为影响药效最关键的指标。因此，在配方筛选实验中，我们选取其作为主要的评价指标。
1.实验仪器
ZP35A旋转式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)
ZB-1C智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)
RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)
BL-200S分析天平(1/1000)
Sartorius十万分之一天平(北京赛多利斯有限公司)
UV-1201紫外可见分光光度计(北京瑞丽分析仪器有限公司)
Dionex高效液相色谱仪
101-3型电热鼓风干燥箱(上海阳光实验仪器有限公司)
PYS-20型片剂硬度计(上海黄海药检仪器厂)
标准分析筛(上海平镇分析筛网厂)。
2.主要实验试剂乳酸氟罗沙星，淀粉，乳糖，微晶纤维素(PH101)，交联聚维酮(PVPP)，交联羧甲基纤维素钠(CCMS-Na)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，低取代羟丙纤维素(L-HPC)，硬脂酸镁(MS)，滑石粉，二氧化硅，聚维酮K30(PVPK30)，纯水、乙醇、盐酸等。
3.实验条件及方法
(1)颗粒流动性压片时用肉眼观察判断。
(2)素片外观凭肉眼判断，以外观完整光洁、无花斑缺角、不起粉为佳。
(3)崩解时限用ZB-1C智能崩解仪，按中国药典2000版二部附录崩解时限测定法，水温为20℃，依法测定。
(4)分散均匀性按中国药典2000年版二部附录方法，依法测定。
(5)溶出度按拟定质量标准溶出度测定项下方法，用RCZ-8A智能药物溶出仪测定，溶出度测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀；另取氟罗沙星对照品适量，精密称定，用盐酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5ug的溶液；取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在287nm的波长处分别测定吸收度。计算出每片的溶出量。
快速崩解是分散片最显著的特点。为筛选出具有较快崩解时限的处方，进行处方筛选实验。以所得片剂的崩解时限为指标，初步选择制剂处方。再对所选处方所得的片剂进行外观、硬度、分散均匀度、溶出度及制备工艺等进行考察，进行处方优化，从而筛选出适合制备方法和质量控制的制剂处方和工艺。
实验例1
填充剂的选择
本分散片中主药量较少，需用填充剂增加其重量和体积，利于成型和分剂量。常用的有淀粉、乳糖、微晶纤维素等。预试结果显示，用微晶纤维素或淀粉作填充剂时，所得分散片的崩解时限和分散均匀性虽然符合要求，但其在30分钟内的溶出度均只有80％左右，属于较低水平。为增加分散片的亲水性，提高溶出度，选择水溶性的乳糖作为填充剂进行试验。
实验例2
崩解剂种类的选择
分散片处方常采用优质的崩解剂，交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等是应用较多的高效崩解剂，故采用以上几种崩解剂作预试，筛选合适的崩解剂。预试中，取主药、填充剂、崩解剂直接混合进行压片，每片含主药(以氟罗沙星计)0.1g，每片重0.43g，片芯硬度控制在40～50N。取所得片子进行崩解时限测定，以考查处方中崩解剂的崩解效果。试验结果见表1。
表1 崩解剂筛选结果表
上述结果显示，低取代羟丙纤维素对本分散片的快速崩解作用效果不明显，而交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠效果较好。因此选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠三种崩解剂做试验。
实验例3
粘合剂的选择
考虑到生产设备的兼容性，本分散片采用湿法制粒工艺。本分散片的主药及所选择的填充剂、崩解剂都是易于成粒、成型性良好的物料，因此粘合剂(湿润剂)可选择水或适当浓度的乙醇。试验证明，用水作湿润剂，所得软材较硬，较难过筛制粒，所得颗粒亦较硬。因此选择用稀乙醇作湿润剂，经试验其浓度为30％时所得软材的软硬度较适宜，故选择30％乙醇作试验。为增加其粘合力，往其中加3％亲水性强的PVPK30，以便控制好颗粒的粒度，同时达到增加颗粒亲水性的目的。方法是将各物料先过100目筛处理后备用；PVPK30用30％乙醇溶解，配制成3％的溶液。取处方量的主药、填充剂、崩解剂，充分混合均匀，加入适量3％聚维酮K30/30％乙醇溶液，搅拌均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，60℃下干燥，过20目整粒，加入处方量PVPP，混合均匀，压片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。取片重、硬度符合要求的片子进行分散均匀度、溶出度等项目检查。不同的试验处方及结果见表2。
表2 处方筛选及结果表
上述结果表明各个处方所得分散片的溶出度均较高，分散均匀度方面，以处方4最快，但该处方中PVPP和CCMS-Na用量较大，此二种辅料价较贵。处方5的分散均匀性与处方4相差不大，而其PVPP和CCMS-Na的用量较后者低，从节约生产成本、满足制备方法及质量控制要求的角度考虑，以处方5较为适宜些。
实验例4
润滑剂的选择
压片过程中，应向颗粒中加入一定量的润滑剂，以使颗粒具有良好的流动性，同时使片子片面光洁、压片时不粘冲，保证生产能连续进行。因此，我们对润滑剂的种类和用量进行筛选。方法是取处方5的处方和工艺制备干颗粒，加入不同的润滑剂混合均匀，压片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。结果见表3。
表3 润滑剂筛选结果表
上述结果表明不加润滑剂，颗粒流动性不佳，且粘冲；单用硬脂酸镁，颗粒流动性稍差；而硬脂酸镁用量较高(1％)时，会使本分散片的崩解时限延长，容易超出限度要求；用滑石粉或二氧化硅与较低用量的硬脂酸镁(0.7％)混合使用时，颗粒流动性及所得片子的各指标均符合要求。滑石粉质重，用量稍大，二氧化硅用量较少，助流效果良好。因此，润滑剂选择硬脂酸镁，用量为0.7％，助流剂选择二氧化硅，用量为1.5％。
实施例1
乳酸氟罗沙星分散片的制备
配方乳酸氟罗沙星100g(以氟罗沙星计)、乳糖加至总量为430g，羧甲基淀粉钠64.5g、交联羧甲基纤维素钠30g、3％PVPK30乙醇溶液适量、交联聚维酮30g、硬脂酸镁3.0g(0.7％)、二氧化硅6.4g(1.5％)。
制备工艺方法原辅料分别过100目筛后备用。取聚维酮K30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液。按处方量分别称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，加入3％聚维酮K30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，压制成1000片，每片含氟罗沙星0.1g，分装，包装，即得。
实验例5
溶出度对比实验
取三批供试品(批号040401、040402、040403)及对照制剂〔乳酸氟罗沙星片，商品名捷可沙，国药准字H200010736，批号040401，生产厂家山东省莒南制药厂；规格均为每片含乳酸氟罗沙星(以氟罗沙星计)100mg〕，照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2，5，10，20，30，45分钟时，取溶液10ml滤过，并及时补充37℃溶剂10ml，精密移取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取氟罗沙星对照品适量，用盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(《中国药典》2000年版二部附录IVA)，在287nm的波长处测定吸收度，计算出每片在各时间点的平均累计溶出量，结果见表4。
表4 三批供试品及对照制剂的累积溶出量
实验例6
溶出均一性试验
取三批供试品(批号040401、040402、040403)及对照制剂，照溶出曲线绘制的方法测定，结果见表5。
表5 三批供试品及对照制剂的溶出均一性
从表4、表5可以看出，本发明的乳酸氟罗沙星分散片在5分钟内溶出已达93％以上，接近普通片剂溶出量的3倍，而且溶出的均一性好，因而可采用多种服用方法，服用更方便，药效更快。
权利要求
1.一种乳酸氟罗沙星分散片，含有处方量的乳酸氟罗沙星，其特征是还含有下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉钠5～40％、交联羧甲基纤维素钠3～15％、交联聚维酮3～15％、硬脂酸镁0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30乙醇溶液0.2～2％。
2.权利要求1所述乳酸氟罗沙星分散片的制备方法，其特征是包括下述步骤(1)将除聚维酮K30外的其他各原辅料分别过100目筛后备用；(2)取聚维酮K30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分别按处方量称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，备用；(4)在以上混合粉中加入3％聚维酮K30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，取样检测水分小于3％；(5)向以上干颗粒加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，取样检测颗粒含量，计算片重，每片含氟罗沙星0.1g，压片，包装，即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤(4)中水分含量采用快速水分测定仪测定。
全文摘要
本发明公开了一种乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法，分散片含有处方量的乳酸氟罗沙星和下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉钠5～40％、交联羧甲基纤维素钠3～15％、交联聚维酮3～15％、硬脂酸镁0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。制备方法是(1)除聚维酮K30外的其他原辅料过100目筛；(2)聚维酮K30用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)将乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；(4)加入3％聚维酮K30溶液制成适宜的软材并过20目筛制成湿颗粒，干燥后过筛检测水分小于3％；(5)加入交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀、检测含量后压片、包装即得。本发明的分散片具有服用方便、起效快的优点。
文档编号A61K9/20GK1723901SQ200510035639
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月4日 优先权日2005年7月4日
发明者吴智南, 黄能章, 钟瑜, 朱岁华 申请人:广州固志医药科技有限公司