专利名称：一种高纯度的氟罗沙星化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的氟罗沙星化合物，属于医药技术领域。
背景技术：
氟罗沙星(Fleroxacin),其化学名称为6， 8-二氟-l-(2-氟乙基)l， 4-二氢 _7_(4_甲基_1_哌溱基)_4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18F3N303,分子量369.34， 结构式为
氟罗沙星是日本杏林制药抹式会社研制开发的氟喹诺酮类抗感染药物， 为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。1992年首次在瑞士上市，1994 年获美国FDA批准，国内于1995年上市，具有抗菌谱广，生物利用度高和 半衰期长等优点，可用于治疗呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤软组织、骨和关
节感染及伤寒等。
氟罗沙星的合成路线，国内外文献报道的主要有3条(l)以三氟硝基苯 为原料，经还原后与EMME缩合，再与对曱苯磺酸氟乙酯反应生成氟乙基物， 与N-曱基哌。秦缩合后，水解，氨化。本路线有对甲苯磺酸氟乙酯反应，后处 理困难；(2)以三氟苯胺为原料，与EMME缩合后经N位氟乙基化，环合， 水解，再与N-曱基哌溱缩合。本路线环合时需用价高且危险的NaH,收率明 显偏低；(3)以2,3,4，5-四氟苯曱酸为原料，与丙二酸单乙酯的双锂盐缩合，与 原曱酸三乙酯作用，再与氟乙胺盐酸盐缩合，环合，水解，与N-曱基哌溱缩合。本路线的起始原料国内尚无生产，进口价高，且合成难度较大。
上述合成方法得到的氟罗沙星为口服级，纯度较低，不适合作为注射用 原料，而在注射剂的制备中有效减少杂质含量是保证注射剂安全性的一个重
要方面。现有的合成方法中，(1)《中国药学杂志》1999年第34巻第7期《注 射用氟罗沙星的合成工艺改进》中，第4步的精制氨化步骤，经过了2次溶 解和回流，过程复杂，过于耗时并严重影响产品收率；(2)《药学实践杂志》 1999年第17巻第6期《氟罗沙星针剂原料的合成工艺》和《中国医药工业杂 志》1999年第30巻第10期中，第4步的氨化精制步骤需要控制反应温度和 pH值，而这在生产实践中难于精确控制，而且提高了成本，特别是其纯度仅 为96.4%(后者未报道)，对于注射剂而言依然是不安全的；(3)在《氟罗沙星 合成工艺的研究》中的后处理中使用了一种精制方法，但是其作为仅适用于 特定的反应(碱式水解)的方法，不仅加入的物质、顺序与本发明不同，而且其 目的只在于消除该特定反应中的原料和杂质，因此不具有普遍的意义(该文也 未报道该方法的收率)，在其后文中酸式水解的后续处理中也采用了与(2)中两 篇文献类似的方法，而且该文认为碱式水解杂质较多，基本不推荐。
因此，尽管现有技术中在氟罗沙星制备后均提供了某些精制步骤，但是 它们由于存在上述的缺陷，而难于成功地用于注射用氟罗沙星的生产实践。 本领域迫切需要解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟罗沙星化合物的精制方法，方法简便，成本 低廉，极为有效地提高了纯度，得到一种氟罗沙星的注射级原料药。 为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下 一种式(I)所示结构的氟罗沙星化合物的精制方法，
4COOH
包括如下步骤向氟罗沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入 活性炭吸附，过滤脱^ 友，滤液再加入44溶液，析出固体，过滤，洗涤，干燥，
得氟罗沙星精制品。
其中，上述所述的方法，所述的酸选自乳酸、枸橼酸、马来酸、苹果酸、
草酸、酒石酸中的一种或几种，优选为乳酸；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化 钾或氨水。
上述所述的方法，加入活性炭的量占溶液总体积的0.05%-l%(g/ml),优 选为0.1%-0.5%(g/ml)。
上述所述的方法，在析出固体过滤后，用水洗涤，50。C-60。C减压真空干 燥2-5小时。
做为本发明一个优选的实施方案，本发明提供的氟罗沙星化合物的精制 方法，包括如下步骤向氟罗沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加 入相对于溶液总体积0.05%-P/o(g/ml)的活性炭吸附20-30分钟，过滤脱碳， 滤液再加入石威溶液，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，50。C-60。C减压真 空干燥2-5小时，得氟罗沙星精制品。
本发明人发现，将氟罗沙星粗产品加入酸溶解，与现有技术相比大大减 少了水的用量，利于精制；而加入活性炭则可吸附杂质或有色物；然后再过 滤加碱，可以得到纯度达99.8%以上的精制品，从而大大提高了注射制剂的 安全性。同时，本发明的方法无须精确控制温度和pH,降低了企业的生产成 本，这对于生产者和消费者都是极为有利的。
与现有氟罗沙星化合物制备方法相比，本发明方法，可以制得高纯度的 精制品，纯度达99.8%以上，而且收率超过90%。本发明方法获得了一种高纯度注射级的氟罗沙星，从而提供了安全性高的注射剂原料。本发明方法简 单、易于操作，适于大规模工业化生产。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，4旦实施例不应#皮 理解为对本发明保护范围的限制。 实施例l 氟罗沙星的精制
取100g氟罗沙星，加入1500ml水和22g马来酸，搅拌全部溶解，加入 0.85g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液再加入O.lmol/L的氬氧化钠溶液 10ml，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水30mlx3洗涤，50。C减压真空干燥5 小时，得氟罗沙星精制品93.7g,收率93.7%, HPLC法检测纯度为99.94%。
实施例2 氟罗沙星的精制
取100g氟罗沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，搅拌全部溶解，加入 17g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液再加入10。/。的氨水溶液30ml，搅拌 析出固体，过滤，滤饼用水30mlx3洗涤，60。C减压真空干燥2小时，得氟 罗沙星精制品91.6g,收率91.6%, HPLC法检测纯度为99.89%。
实施例3 氟罗沙星的精制
取100g氟罗沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，搅拌全部溶解，加入 1.7g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液再加入O.lmol/L的氬氧化钾溶液 15ml，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水30mlx3洗涤，55。C减压真空干燥4 小时，得氟罗沙星精制品92.4g,收率92.4%, HPLC法检测纯度为99.92%。
实施例4 氟罗沙星的精制
取100g氟罗沙星，加入1500ml水和80ml苹果酸，搅拌全部溶解，加入 8.5g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液再加入10。/。的氨水溶液30ml，搅 拌析出固体，过滤，滤饼用水30mlx3洗涤，60。C减压真空干燥3小时，得 氟罗沙星精制品94.1g，收率94.1%, HPLC法检测纯度为99.93%。实施例5 氟罗沙星的精制
取100g氟罗沙星，加入1500ml水和10g枸橼酸，搅拌全部溶解，加入 5.1g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液再加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml, 搅拌析出固体，过滤，滤饼用水30mlx3洗涤，50。C减压真空干燥5小时， 得氟罗沙星精制品90.8g,收率90.8%， HPLC法检测纯度为99.90%。
试验例结构确证
元素分析理论值C:55.28%, H:4.91%, N:11.38%, F:15,43%;
实验值C:55.33%， H:4.96%, N:11.17%, F:15.39%。
IR(KBr)cm": 3420, 2797， 1718, 1626， 1479， 816;
!H-NMR(CDCl3) 5 : 3.32(s， 3H， -CH3); 3.5-4.18(m, 8H, 2-CH2CH2-); 4.96-5.44(m， 4h， -CH2CH2-); 8.38(d， 1H， J=11.02，为苯环上单氢)；9.36(s, 1H,会啉环上3瓜氬)。
MS(m/z): 369为分子离子峰，325, 254, 221均能获得合理的开裂解析。
应当理解，这些实施例〗又仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何 方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下, 在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进， 这些都将落入本发明的范围之内。
权利要求
1.一种式(I)所示结构的氟罗沙星化合物，其特征在于包括如下步骤向氟罗沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入活性炭吸附，过滤脱碳，滤液再加入碱溶液，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得氟罗沙星精制品。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸选自乳酸、枸橼酸、马 来酸、苹果酸、草酸、酒石酸中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸为乳酸。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入活性炭的量占溶液总体积的 0.05%-l%(;g/ml)。
6. 根据权利要求5所迷的方法，其特征在于加入活性炭的量占溶液总体积的 0.1%-0.5%(g/ml)。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于析出固体过滤后，用水洗涤，50 。C-60。C减压真空干燥2-5小时。
8. 根据权利要求1所述的方法，该方法包括向氟罗沙星粗品化合物中加入 酸溶液至完全溶解，加入相对于溶液总体积0.05。/。-l。/。(g/ml)的活性炭吸附 20-30分钟，过滤脱石友，滤液再加入i威溶液，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水 洗涤，50。C-60。C减压真空干燥2-5小时，得氟罗沙星精制品。
全文摘要
本发明的目的是提供一种高纯度的氟罗沙星化合物，依据此方法，提高了纯度，得到一种氟罗沙星的注射级原料药。
文档编号C07D215/54GK101633639SQ200910017958
公开日2010年1月27日 申请日期2009年8月26日 优先权日2009年8月26日
发明者民 邱 申请人:海南美大制药有限公司