专利名称：：一种加替沙星胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，具体的说涉及一种加替沙星胶囊及其制备方法。加替沙星(Gatifloxacin)分子式C19H22FN3041.5H20，分子量402.42，化学名称l-环丙基-6-氟-l，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-l-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸倍半水合物。化学结构式如下加替沙星(Gatifioxacin)是日本杏林制药公司继诺氟沙星、氟罗沙星之后研制的第四代喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，不但对革兰阴性菌作用强，而且因为其化学结构上的不同，对革兰阳性菌、非典型和厌氧菌感染其抗菌作用也等于、甚至优于其它同类药物。加替沙星主要通过抑制DNA旋转酶及IV型拓扑异构酶，阻碍细菌DNA复制、转录，修复及细胞分裂时染色体的分配。因其具有6位氟及8位甲氧基的结构，所以它既有其它氟喹诺酮类抗菌药相似的抗菌作用，同时又降低了光毒性，提高了用药的安全性。其药物动力学特性优越，吸收迅速、绝对生物利用度高。其肝脏代谢少，对肝酶作用小，药物间相互作用较少，不良反应少，患者耐受良好。加替沙星可用于由敏感病原体所致的多种呼吸道、生殖泌尿系感染性疾病及软组织感染，特别是对其它抗生素耐药的慢性支气管炎急性发作(AECB)、社区获得性肺炎(CAP)等均有良好疗效。目前美国布迈-施贵宝(Bristol-MyersSquibb)公司已获得该药在加拿大、巴西、墨西哥、阿根廷等国家的销售权，1999年6月向美国FDA提出本品口服和静脉注射制剂的上市申请，1999年12月获得批准。临床用于治疗呼吸系统、泌尿系统和妇科等疾病细菌性感染。临床使用剂量为口服或静注400mg/d。其结构与环丙沙星、氧氟沙星等喹诺酮抗菌药的结构不同，C7位为2-甲基哌嗪基，C8位甲氧基，因此抗菌谱增加，对革兰氏阳性菌和肠道杆菌、衣原体、支原体等的抗
背景技术：
：菌活性增强。申请号为200510026312.0的中国专利申请公开了一种加替沙星胶囊及其干法制备工艺，由加替沙星、填充剂、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，作为主要成分。通过将加替沙星与填充剂、崩解剂混合后干法制粒，加入润滑剂混合填充胶囊，然后铝塑包装获得成品。其工艺步骤较湿法工艺简捷，同时由于避免加替沙星在加热时分解，提高了产品产出率，降低了分解产物对产品的影响，提高了该产品的质量。使用本发明的工艺生产的胶囊能够在体内外快速崩解，迅速发挥疗效，临床上很有推广价值。但是本发明人发现采用该申请公开的处方和干法制备方法制备的加替沙星胶囊的溶出度较低，流动性差，装量差异明显。现有技术表明，加热会对加替沙星造成降解。另外，合适的制备方法与工艺条件、填充剂与崩解剂的种类及用量以及填充剂与崩解剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等。但是，如何通过所述加替沙星的溶出度调整，配方以及工艺调整得到更加优良的溶出率，如何通过合适的工艺方法改善其流动性、装量差异，如何选用合适的工艺条件以避免加替沙星的降解等问题，现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出此发明。
发明内容本发明旨在克服已有加替沙星胶囊的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等问题，改变了加替沙星胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点，提高了疗效，且所提供的加替沙星胶囊的流动性良好，装量差异小。因此，本发明的目的在于提供一种加替沙星胶囊，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下加替沙星180-220g淀粉20-25g微晶纤维素20-25g硬脂酸镁1-3g8%淀粉浆适量。优选的，本发明加替沙星胶囊制成1000粒的配方组成如下加替沙星200g淀粉23g微晶纤维素23g硬脂酸镁2gQ(v.W似\、，」rp8w疋粉^c胆里。本发明中，淀粉作填充剂，微晶纤维素起着填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，受压时，多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使其遇水后，水分子进入胶囊内部，破坏微晶之间的氢键，促使胶囊崩解。200510026312.0公开的加替沙星胶囊处方中采用磷酸氢钙、微晶纤维素和乳糖作填充剂，羧甲淀粉钠作崩解剂，本发明人发现采用微晶纤维素与乳糖、淀粉组配应用时，溶出度不好。本发明通过处方筛选确定微晶纤维素与淀粉组配应用，所制备的加替沙星胶囊的溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验及结果见表l:表l.处方筛选试验结果…入口享L,试验号_(g)15263040淀粉(g)35402346微晶纤维素(g)60230装量差异X(RSD%)0.255(6.4)0.252(8.7)0.253(2.4)0.258U2.8)溶出度(45min，％)83.794.8本发明的另一目的在于提供本发明所述的加替沙星胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎、过筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，过筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分《4.0y。，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。上述制备方法中，步骤l)和步骤2)中的过筛均为过80目筛。优选的，步骤2)中的过筛为反复过三次80目筛。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、装量差异等都有明显的影响。本发明中先将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使原、辅料分布均匀，混合得更加均匀，且本发明中淀粉与微晶纤维素粉末混合后，反复过三次80目筛，可使混合度、粒子的流动性、充填性和装量差异都得到明显的改善，从而使药物更好地发挥药效。200510026312.0公开了一种干法制备加替沙星胶囊的工艺，即将加替沙星与填充剂、崩解剂混合后干法制粒，加入润滑剂混合填充胶囊，然后铝塑包装获得成品。该工艺步骤虽较湿法工艺简捷，但本发明人发现其流动性较差。本发明人采用本发明的处方及干法制粒工艺，但流动性也不好。而采用本发明所提供的制备方法和处方所制备的加替沙星胶囊流动性良好。此外，加热会造成加替沙星的降解，因此，确定合适的干燥温度是很重要的。本发明中将加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分《4.0%，得到加替沙星干颗粒，不仅避免了加热对加替沙星造成的降解，而且干燥效果良好。优选的，本发明所述的制备方法如下1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，反复过三次80目筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分《4.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星千颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检査合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。本发明采用干法制粒，并先将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使原、辅料混合得更加均匀，且本发明中淀粉与微晶纤维素粉末混合后，反复过三次80目筛，可使混合度、粒子的流动性、充填性和片重差异都得到明显的改善，从而使药物更好地发挥药效。此外，本发明中对干燥温度进行了控制，有效地避免了加热对加替沙星造成的降解问题。本发明所提供的方法所制备的加替沙性胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小。本发明加替沙星是一种新型喹诺酮类药品，对革兰阴性菌和阳性菌均具有很好的抗菌活性；毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好。本发明以淀粉为填充剂、微晶纤维素为崩解剂；8%淀粉浆为粘合剂；润滑剂为常用的硬脂酸镁。制成了加替沙星胶囊，有以下优点(1)能掩盖加替沙星原药的气味因药物被包于胶囊中，故可掩盖药物的苦味及臭气；(2)能提高加替沙星的稳定性因药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和湿气的接触，提高药物稳定性；(3)与注射剂等同的生物利用度因胶囊剂的制备一般不加赋形剂，也不加压力，故在胃肠中较丸剂、片剂分散快、吸收好；(4)本发明所提供的加替沙星胶囊的制备方法，不仅很好地克服了加热对加替沙星造成的降解问题，而且采用该方法所制备的加替沙星胶囊流动性好、溶出度好、装量差异不明显。图1为本发明产品加替沙星胶囊的制备工艺流程图。具体实施方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是限制本发明。实施例1处方加替沙星(半水合物)200.0g淀粉23.0g微晶纤维素23.0g8%淀粉浆适量硬脂酸镁_制成2.0g1000粒制备工艺:1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，反复过三次80目筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分2.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。实施例2处方加替沙星(半水合物)180.0g淀粉25.0g微晶纤维素22.0g8%淀粉浆适量硬脂酸镁_LlE_制成1000粒制备工艺1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，反复过三次80目筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分4.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检査合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。实施例3处方加替沙星(半水合物)淀粉微晶纤维素8%淀粉桨220.0g20.0g25.0g适量制成1000粒制备工艺1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，反复过三次80目筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下千燥3小时，水分3.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检査合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。以下通过试验例、比较例来说明本发明产品加替沙星胶囊的有益效果。[试验例1]本发明产品的稳定性考察采用本发明处方和制备方法制得的加替沙星胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果见表l:表l.稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结论经过高温、高湿、强光条件下的影响因素考察，本发明产品外观检査无变化、崩解时间和含量均稳定。[比较例1]本发明产品加替沙星胶囊与现有制剂溶出度的比较按照本发明提供的处方和制备方法制备的加替沙星胶囊的溶出度与现有制剂加替沙星胶囊溶出度的比较见表2:表2.溶出度比较结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明的加替沙星胶囊46.8675.7185.8989.5394.8099.71从上表可以看出，本发明的加替沙星胶囊的溶出度优于现有制剂加替沙星胶囊，溶出率高。[比较例2]本发明产品加替沙星胶囊与现有制剂装量差异的比较测定方法参照《中国药典》2005版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示装量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在土10.0%以内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有l粒超出限度一倍。测定结果见表3:表3.装量差异比较结果本发明加替沙星胶囊现有技术加替沙星胶囊装量差异X(RSD%)0.253(2.4%)0.356(4.3%)从上表可以看出，本发明的加替沙星胶囊的装量差异小，而现有技术的加替沙星胶囊的装量差异明显。权利要求1、一种加替沙星胶囊，其特征在于制成1000粒的配方组成如下加替沙星180-220g淀粉20-25g微晶纤维素20-25g硬脂酸镁1-3g8％淀粉浆适量。2、根据权利要求1所述的加替沙星胶囊，其特征在于制成1000粒的配方组成如下加替沙星200g淀粉23g微晶纤维素23g硬脂酸镁2g8%淀粉桨适量。3、权利要求1或2所述的加替沙星胶囊的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎、过筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，过筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分《4.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤l)和步骤2)中的过筛均为过80目筛。5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)中的过筛为反复过三次80目筛。6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤1)分别将加替沙星、微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到加替沙星粉末和微晶纤维素粉末；2)取处方量的淀粉和微晶纤维素粉末混合，反复过三次80目筛，得到辅料混合物；3)向上述辅料混合物中加入处方量的加替沙星粉末，混合均匀，然后加8%淀粉浆适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到加替沙星湿颗粒；4)将上述加替沙星湿颗粒在6(TC条件下干燥至水分《4.0%，得到加替沙星干颗粒；5)将上述加替沙星干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得加替沙星胶囊。全文摘要本发明公开了一种加替沙星胶囊，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下加替沙星180-220g、淀粉20-25g、微晶纤维素20-25g、硬脂酸镁1-3g和8％淀粉浆适量。本发明还涉及加替沙星胶囊的制备方法。采用本发明所提供的处方和制备方法所制备的加替沙星胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小、生物利用度高、疗效好。文档编号A61P31/04GK101254179SQ20081000119公开日2008年9月3日申请日期2008年1月18日优先权日2007年8月14日发明者冯长运,刘保起,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司