专利名称：加替沙星的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性药物加替沙星的一个新晶形。
背景技术：
加替沙星是式(I)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的国际通用名称，它在医学中得到应用，已知其有抗菌活性 欧洲专利申请EP-A-230295公开了加替沙星的制备方法，它是以半水合物的形式(1/2水)被分离的，相当于2.34％计算重量的水。
欧洲专利申请EP-A-805156公开了一种一倍半水合物晶形(3/2水)，相当于6.72％计算重量的水。
这两种晶形都倾向于吸水并且倾向于和更高含量的水合水形成多晶形物。
专利申请WO-A-0222126公开了加替沙星五水合物(5水)，相当于19.3％计算重量的水。
因此需要其它的、稳定的、水含量较低的加替沙星的水合物晶形。
本发明的作者已经发现了一个新的加替沙星晶形，它们具有确定的式I，在室温下和相对湿度在20和70％之间时，当它与空气接触时，其水含量稳定在2.5和4.5重量％之间。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的加替沙星晶形，它可以通过一个特别的方法而获得。
本发明的另一个目的是获得加替沙星新晶形的方法。
本发明的目的的还有一个构成部分是加替沙星的新晶形在制备用于治疗由细菌导致的传染性疾病的药剂中的应用。
图1展示加替沙星的新晶形的粉末X射线衍射图。
图2展示从北美专利US5880283中得到的加替沙星半水合物的粉末X射线衍射图。所述的专利只包括X射线衍射图，而没有显示在不同的2θ角的相应的峰的目录。
图3展示加替沙星的新晶形的13C核磁共振波谱。
具体实施例方式
本发明的作者已经发现加替沙星的一种晶形，它们具有指定的形式I，它们可通过包括下面步骤的方法而获得-通过在回流温度加热将粗的加替沙星溶于甲醇，按照粗加替沙星的重量每个单元使用50-65体积的甲醇，
-在不超过1.5小时的一段时间内该溶液被冷却到15℃-25℃，-在冷却过程中使用式I加替沙星作为晶种，-它然后被冷却至0℃-5℃并在该温度保持至少1小时，-通过过滤分离得到固态产物，和-固态产物在真空条件下在烘箱中被干燥至恒重。
被用作起始产品的粗的加替沙星可以通过在说明书中所陈述的制备实施例中所描述的方法被制备，或者根据欧洲专利申请EP-A-230295的实施例3中所描述的方法进行制备。
粗加替沙星的甲醇回流溶液通过按照粗加替沙星的重量每个单元使用大约50-70体积的甲醇而制备得到。
一旦粗加替沙星已经被溶解在回流温度的甲醇中，该溶液就被冷却至15℃-25℃，这个温度范围被称为室温。为了得到加替沙星的新晶形，所述冷却必须在1.5小时之内的期限内进行操作。
在冷却至室温的这段期间内，在式I加替沙星晶种的存在下结晶直到得到含有丰富沉淀的悬浮液。
第一次被用于作为晶种的式I加替沙星是通过在这个说明书中以下提出的制备实施例中所描述的方法进行制备的。在随后的场合也可以使用本说明书中实施例1所得到的加替沙星。
通过冷水冷却，悬浮液被冷却至0℃-5℃，并在这个温度保持大约一个小时。
通过过滤分离得到的固体，用冷的甲醇进行洗涤。
潮的固体在烘箱中在真空条件下在接近40℃被干燥至恒重。
利用这个方法获得的加替沙星新晶形其带着0.8-1.6重量％的起始水含量，并稳定在2.5-4.5重量％——当它在室温下和相对湿度为20-70％的条件下与空气接触时，并且它在这样的条件下还可稳定至少2个月。
加替沙星的新晶形通常稳定大约三天的一段时间，但是如果相对湿度低于20％，那它就需要花费更长的时间才能达到那个水化程度。
本发明的加替沙星晶形物通过粉末X射线衍射图(图1)，13C核磁共振波谱(图3)进行鉴定，通过Karl-Fischer方法分析水含量。
从北美专利US5880283已经获得了半水合物的X射线衍射图(图2)，其中加替沙星半水合物(对比的物质)其衍射图可与加替沙星一倍半水合物的衍射图相比。
式I加替沙星的X射线衍射图其2θ角的展示峰为16.5±0.2和17.8±0.2。它们在加替沙星半水合物的X射线衍射图中并不存在。
相反，加替沙星半水合物的X射线衍射图在2θ角的展示峰在13.9±0.2，14.5±0.2，20.3±0.2，22.5±0.2和24.2±0.2，而它们并没有在本发明的式I加替沙星物的X射线衍射图中出现。
为了记录粉末X-射线衍射图，在PHILIPS X′Pert自动衍射计上装备下述技术规格的铜管和石墨二级单色仪-铜波长Kα1.5419埃；-接收狭缝0.1毫米；-soller0.04弧度；
-分散裂缝和发散裂缝1°。
管子在40千伏和50毫安的条件下工作。在5-40°之间每隔2θ进行不断地吹扫，在0.03°通过，通过时间为是1秒。
记录式I加替沙星固体样品的13C核磁共振波谱(图3)。
本发明的还有一个目的是制备加替沙星新晶形的方法，它包括下面的步骤-通过加热至回流温度将粗加替沙星溶于甲醇；-在不超过1.5小时的一段时间内被冷却至15℃-25℃，和-使用式I的加替沙星作为晶种。
粗加替沙星的甲醇回流溶液优选通过按照粗加替沙星的重量每个单元使用50-70体积的甲醇而制备得到。
一旦粗加替沙星已经被溶解在回流温度的甲醇中，溶液就被冷却至室温，优选在15℃-25℃。为了制备该加替沙星新晶形，这个冷却必须在1.5小时之内的期限内完成。
在冷却至室温的这段期间内，在存在式I加替沙星晶种的条件下结晶直到得到含有丰富沉淀的悬浮液。
第一次被用于作为晶种的式I加替沙星是通过在这个说明书中以下提出的制备实施例中所描述的方法进行制备的。在随后的情形里也可以使用这个说明书中实施例1所得到的式I加替沙星。
制备加替沙星的新晶形的方法还包括下面的步骤-将悬浮液冷却至0℃和5℃之间的温度，并在该温度保持至少1小时，-过滤固态产物，和-产品在烘箱中干燥至恒重。
通过冷水冷却，悬浮液被冷却至0℃-5℃，并在这个温度保持至少1小时。
通过过滤分离得到固体，用冷的甲醇进行洗涤。
潮的固体在烘箱中优选在真空条件下在40℃被干燥至恒重。
通过这个方法得到的加替沙星新晶形，它们具有的起始水含量介于0.8和el 1.6％之间，并且在室温下和在相对湿度为20和70％的条件下与空气接触，其水含量稳定在2.5-4.5重量％。
令人惊讶地，现已发现加替沙星的新晶形其含有2.5-4.5重量％的水，即使在室温下和20-70％的相对湿度下也能稳定的保持该水含量至少2个月，并且具有极好的分解性能和溶出速率，这样使得它非常适合于被用作药物制剂的活性物质，优选被用于制造治疗由细菌引起的传染性疾病的药剂。
以下的实施例只是为了提供给本领域的技术人员关于本发明的化合物的制备方法的具体实施方案的一个详细的解释。
制备实施例制备用作晶种的式I加替沙星10克(0.0339摩尔，1当量)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(CAS号112811-72-0)被放进一个烧瓶中，加入30毫升的acetonitryl(3体积)，该溶液被加热至76-80℃。一旦已经达到回流，使用平衡滴液漏斗加入3.28克(0.0203摩尔，0.6当量)六甲基二硅胺(HMDS)，保持该温度。一旦滴加完成，在76-80℃反应保持搅拌1小时。
一旦这个周期过去，将反应混合物冷却至0-15℃，并且加入5.78克(0.0407摩尔，1.2当量)的三氟化硼乙醚合物，保持温度低于15℃。一旦加入完成，允许温度上升至15-25℃，并保持这些条件大约2小时。
然后使用三乙胺(大约2毫升)调节混合物的pH值至接近于9。向所得到的悬浮液中加入10.19克(0.1017摩尔，3当量)2-甲基哌嗪的28毫升acetonitryl溶液，保持温度在15-25℃。在这些条件下继续搅拌所得到的琥珀色溶液大约3小时。
一旦该反应已经完成，低压蒸馏混合物直到得到可搅拌的浆糊。此时，加入50毫升的甲醇，将所得到的悬浮液的温度升高到63-67℃，并保持这些条件大约5小时。
一旦反应完成，在水浴中将该混合物冷却至25-35℃，然后在水/冰浴上冷却至0-5℃保持1小时。过滤所得到的沉淀，用冷的甲醇洗涤(2×10毫升)，并在烘箱中在真空40℃干燥至恒重。得到10.70克粗加替沙星，其具有的水含量为2.95重量％。该方法的产率为81.8％。
所得到的粗产品被用作实施例1中的晶种。
通过在63-67℃将20克粗加替沙星溶解在1升甲醇(50体积)中使粗制品在甲醇中结晶。一旦所有的产品已经溶解了，溶液就被冷却至30-40℃，然后在水/冰浴上被冷却至0-5℃，在这些条件下保持1小时。过滤所得到的悬浮液，用20毫升(1体积)的冷甲醇洗涤残留的固体。在真空烘箱中在40℃干燥该固体得到18.65克的加替沙星，其水含量为2.36重量％。
所得到的产品被用作粗加替沙星(起始产品)。
实施例1.-制备式I加替沙星向如制备实施例中制备得到的39.23克的粗加替沙星中加入2升甲醇，然后悬浮液被加热至回流温度。一旦已经达到回流状态，加入甲醇直到该产品已经完全被溶解。
所使用的甲醇的体积总数是2.69升。一旦该产品已经被溶解了，该溶液在一个小时内被冷却至室温，使用式I加替沙星(制备实施例中得到的)作为晶种直到晶种的消耗量与已经结晶的产品的量相比是无足轻重时为止。在水/冰浴上将所得到的悬浮液冷却至0-5℃，并且在该温度范围保持1小时。一旦过了冷却期，通过过滤分离固体并用冷甲醇(2×40毫升)洗涤。所得到的产品在真空烘箱中在40℃干燥至恒重。
得到31.25克的白色固体，在它被拿出保干器的时候其水含量为1.5重量％。产率是80.8％。
将这样得到的产品保持在室温下与空气接触，三天后其水含量为3.22重量％，在室温下和相对湿度为20-70％的条件下它们能稳定存在至少2个月。
表1展示了在稳定试验中所得到的式I加替沙星的水含量表1
在整个阶段所记录的式I加替沙星样品的粉末X-射线粉末衍射图基本上保持不变。
权利要求
1.通过包括下面步骤的方法所得到的加替沙星晶形-通过加热至回流温度将粗加替沙星溶于甲醇，按照粗加替沙星的重量每个单元使用50-65体积的甲醇，-在不超过1.5小时的一段时期内该溶液被冷却至15℃-25℃，-在冷却过程中使用式I加替沙星作为晶种，-该溶液然后被冷却至0℃-5℃，并在这个温度保持至少1小时，-通过过滤分离固态产物，和-在烘箱中真空干燥该固态产物至恒重。
2.制备加替沙星晶形的方法，它包括下面的步骤-通过加热至回流温度将粗加替沙星溶于甲醇；-在不超过1.5小时的一段时间内该溶液被冷却至15℃-25℃，和-使用式I的加替沙星作为晶种。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于粗加替沙星被溶解在甲醇中，按照粗加替沙星的重量每个单元使用50-70体积的甲醇。
4.根据权利要求2和3的方法，其特征在于它还包括下面的步骤-该悬浮液被冷却至0℃-5℃，并在这个温度保持至少1小时，-过滤该固态产物，和-在烘箱中干燥产品至恒重。
5.根据权利要求1的加替沙星晶形在制备用于治疗由细菌导致的传染性疾病的药剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及加替沙星(式子I)的晶形，它可通过在甲醇中重结晶粗的加替沙星的方法而得到，并且它们具有稳定的水含量2.5－4.5重量％。本发明还涉及制备该晶型的方法，还涉及将它作为活性物质在制备药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/496GK1863776SQ200480028780
公开日2006年11月15日 申请日期2004年11月5日 优先权日2003年11月13日
发明者A·柯斯梅戈麦斯, J·比利亚桑特普列托, F·帕洛莫尼古劳 申请人:新特提卡化学股份有限公司