专利名称：一种含有加替沙星的复方抗结核制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗肺结核病的药物，特别涉及含有利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星的制剂及其制备方法。
背景技术：
利福平分子式为C43H58N4O12,抗菌作用原理利福平与依赖RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使 DNA和蛋白的合成停止。异烟胼分子式为C6H7N3O,异烟胼易渗入吞噬细胞，能杀灭细胞内的结合杆菌，异烟胼是能杀灭细胞内、外结合杆菌的全效杀菌剂。加替沙星分子式为 C19H22FN3O4，加替沙星抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。其中利福平、异烟胼是世界卫生组织在世界范围内推荐的治疗结核病的首选药物，其优点是病人的依从性，不良反应小。目前氟喹诺酮类药物在治疗结核病方面受到越来越多的重视，WHO目前公布了一项含加替沙星的新的抗结核药复方制剂、 在非洲进行多中心临床试验情况，目前已完成的II期临床试验，结果提示，该复方制剂疗效可能更优于WHO推荐的4联FDC (异胭胼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，当用加替沙星代替乙胺丁醇时，可能将结核治疗疗程从6个月缩短到4个月。Michael C等用小鼠实验表明，用加替沙星和利福平结合，疗效相当，甚至更好，可能会降低结核病治疗的疗程。目前市场上现在的抗结核药物国外有卫非特、卫非宁；国内有异福片、异福酰胺片等，剂型是片剂和胶囊。无论是片剂还是胶囊大多采用的方法是将一定量的活性成分利福平、异烟胼还有吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇与适量的药用辅料混合，经湿法制粒，所得的湿颗粒干燥后压制成片剂或者灌成胶囊。这种制备方法会导致活性成分利福平的迅速降低，且利福平和异烟胼会产生聚合物，杂质增加，影响产品的质量。所以我们将异烟胼制成肠溶片，跟利福平不接触，可以大大降低活性成分利福平的降解。目前在治疗结核病的过程中，很多医院用加替沙星辅助利福平、异烟胼来治疗结核菌，取得了很好的疗效。WHO目前公布了一项含加替沙星的新的抗结核药复方制剂、在非洲进行多中心临床试验情况，目前已完成的II期临床试验，结果提示，该复方制剂疗效可能更优于WHO推荐的4联FDC (异胭胼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，当用加替沙星代替乙胺丁醇时，可能将结核治疗疗程从6个月缩短到4个月，因此III期临床试验正计划在多个非洲国家进行。Michael C等用小鼠实验表明，用加替沙星和利福平结合，代替其中的异烟胼，疗效相当，甚至更好，可能会降低结核病治疗的疗程。这种新药具有很好的应用前景，抗结核的范围不断的增大，增强了我们战胜结核病的信心。加替沙星目前主要有注射液和片剂，其中加替沙星注射液和利福平注射液之间存在配伍禁忌，所以不能同时使用。目前尚未见到利福平、异烟胼和加替沙星的复方制剂。所以，我们研制了含有利福平、异烟胼、加替沙星的复方片剂，既可以提高治疗结核病效果、简化治疗、减少开处方可能存在的错误并增加病人的顺应性；还可以防止加替沙星注射与利福平注射液之间的配伍禁忌，使药品储备、运输和销售更方便，满足国内广大结核病患者的需要。本发明为国家“重大新药创制”国家辽宁(本溪)新药孵化基地建设。编号2010ZX09401-304。
发明内容
本发明为一种含有加替沙星的复方抗结核制剂，其特征在于活性成分为利福平、 异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星。按照本发明，片剂的规格是每单位含有利福平100 150mg，异烟胼60 120mg， 吡嗪酰胺200 400mg，加替沙星100 200mg。按照本发明，由利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星以及崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和水溶型包衣粉药物辅料制备成片剂。按照本发明，还可以制备成芯片为含有异烟胼和一些药用辅料，外层为利福平、吡嗪酰胺和加替沙星和一些药用辅料的双层包芯片，片芯和外层之间设有肠溶衣。本发明还优选如下制剂，该制剂为先以异烟胼和药用辅料制备成微丸，微丸包有肠溶衣；
再加上利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和药用辅料混合压片得到。本发明所述及的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖中的一种或一种以上；所述及的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素、 表面活性剂、海藻酸钠中的一种或一种以上；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糖浆、微晶纤维素及纤维素衍生物中的一种或一种以上；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯中的一种或一种以上。按照本发明制备的双层包芯片的肠溶衣由聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉和水制备而成。按照本发明所述的复方制剂的普通片剂，其特征在于包括如下步骤；
a片芯的制备将利福平单独过100目筛，异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星过60目筛。 首先将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的崩解剂(过60目筛)和 1/3处方量的润滑剂混合均勻，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均勻，压片，即得；
b包衣液的配制在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均勻地加入漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45min，即得；
c薄膜包衣片的制备将片芯置于包衣床内，保持床温60士5°C，进行包衣，即得。按照本发明，所述的复方制剂的制备方法制备的双层包芯片(物理结构见图1)， 其特征在于包括如下步骤；
a片芯的制备
压片将含有异烟胼活性成分和辅料过80目筛后，混合均勻，加粘合剂搅拌均勻，制软材，过筛制粒，置于40 60°C烘箱，干燥，过筛整粒，加入润滑剂，压成片剂。包肠溶衣聚丙烯酸树脂等材料配成的包衣液包衣，制成片芯； b外层片的制备
制粒将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、加替沙星过60目筛，加入其它辅料，混合均勻，干法制粒，整粒。其中崩解剂和润滑剂采用内外加法，或者外加法，或者内加法。压片将外层颗粒包住内层片芯压成双层包芯片。按照本发明，所述的复方制剂的制备方法制备的丸芯片(物理结构见图2)，其特征在于包括如下步骤；
a丸芯的制备
制备丸芯将含有异烟胼活性成分和辅料过80目筛后，混合均勻，加水搅拌润湿，经挤出机筛板挤出，条状颗粒置滚圆机内，调节转速、滚圆时间、使颗粒完全滚圆。取出微丸烘干，然后筛分。包肠溶衣用聚丙烯酸树脂等材料配成的包衣液进行包衣，包衣后烘干Mh，即得肠溶丸芯；
b丸芯片的制备
将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺和加替沙星过60目筛。首先将利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的崩解剂(过60目筛)和1/3处方量的润滑剂混合均勻， 干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均勻，然后加入肠溶丸芯和缓冲材料混合均勻后压片，即得。虽然临床上存在联合使用含加替沙星的抗结核药新治疗模式，但是目前尚未见到利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星的复方制剂的报道。另外加替沙星注射液和利福平注射液之间存在配伍禁忌，不能同时使用。本技术发明首次研制了含有利福平、异烟胼、加替沙星的复方片剂，既可以提高治疗结核病效果、简化治疗、减少开处方可能存在的错误并增加病人的顺应性；还可以防止加替沙星注射液与利福平注射液之间的配伍禁忌，使药品储备、运输和销售更方便，满足国内广大结核病患者的需要。另外利福平与异烟胼存在配伍禁忌，在酸性环境中(例如胃酸)，异烟胼会促进利福平的降解，使得抗结核疗效降低。本技术发明将异烟胼先制备成肠溶小片或肠溶小丸，然后与其他药物和辅料进行压片，从而有效抑制该片剂口服后在胃肠道中异烟胼促进利福平的降解作用。由图3可见自制双层包芯片和自制丸芯片与市售片剂的利福平溶出度比较类似。由图4可见自制双层包芯片和自制丸芯片与市售片剂的异胭胼溶出相比，具有明显的肠溶释放特征，可以避免在胃液里释放以及与利福平发生的不利相互作用。
图1为含有加替沙星的新复方抗结核制剂一双层包芯片图2为含有加替沙星的新复方抗结核制剂的一丸芯片
图3为含有加替沙星的新复方抗结核制剂(自制双层包芯片和自制丸芯片)与市售片剂的利福平溶出度对比图
图4含有加替沙星的新复方抗结核制剂(自制双层包芯片和自制丸芯片)与市售片剂的异烟胼溶出度对比图(120分钟之前溶出介质是pHl. 2 HCl, 120min至180min的溶出介质pH6. 8磷酸盐缓冲液)。
具体实施例方式实施例1利福平异烟胼吡嗪酰胺加替沙星羧甲基淀粉钠微晶纤维素硬脂酸镁_
120g 120g 400g 120g IOOg 130g
_1θ￡
制成1000片
片芯的制备将利福平单独过100目筛，异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星过60目筛。首先将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的崩解剂(过60目筛)和1/3 处方量的润滑剂混合均勻，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均勻，压片，即得；
包衣液的配制在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均勻地加入漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45min，即得；
薄膜包衣片的制备将片芯置于包衣床内，保持床温60士5°C，进行包衣，即得。。
实施例2
内层片处方异烟胼微晶纤维素羧甲基淀粉钠糊精
硬脂酸镁外层片处方利福平吡嗪酰胺加替沙星羧甲基淀粉钠微晶纤维素硬脂酸镁内层片包衣液处方 Eudragit NE30 D Eudragit L30D-55 PEG6000 滑石粉
Zic_
120g 17. 25g 6g 6g
0. 75g
150g 250g 150g 93g 192. 8g 4. 2g
120ml 480ml 13. 5g 50g 520ml
制成1000片
片芯的制备将异烟胼研磨过80目筛后，与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、糊精混合均勻，加水，制软材，过20目筛，干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，7号冲压片。
包衣称取处方量的Eudragit L30D-55，加入溶解处方量的PEG6000的等体积的水稀释并混合均勻；称取处方量的Eudragit NE30D，加入等体积的水稀释并混合均，而后将两份液体混合均勻，加入处方量的滑石粉，搅拌15分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25士5°C以下，进行包衣，包衣完成后，在60°C下干燥M小时。外层片颗粒的制备
制粒将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、加替沙星过60目筛。将利福平、吡嗪酰胺、 加替沙星、微晶纤维素和2/3处方量的羧甲基淀粉钠和1/2处方量的硬脂酸镁(60目筛)混合均勻，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的CC-Na和硬脂酸镁与上述颗粒混合均勻，用12 号冲，与异烟胼片芯压成包芯片。实施例3
内层片处方异烟胼微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠糊精
蔗糖脂肪酸酯外层片处方利福平吡嗪酰胺加替沙星
交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素蔗糖脂肪酸酯内层片包衣液处方 Eudragit NE30 D Eudragit L30D-55 PEG6000
IOOg 30. 5g 6g 6g
7. 5g
150g
250g
150g
93g
192. 8g
42g
120ml 480ml 13. 5g 50g 520ml
滑石粉 Zic__
制成1000片
方法同实施例2
实施例4 利福平异烟胼吡嗪酰胺加替沙星
120g IOOg 400g 120g 93g 130g 42g
交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素蔗糖脂肪酸酯
权利要求
1.一种含有加替沙星的复方抗结核制剂，其特征在于活性成分为利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星。
2.根据权利要求1所述的复方抗结核制剂，其特征在于，每单位制剂中含有利福平 100 150mg,异烟胼60 120mg,吡嗪酰胺200 400mg,加替沙星100 200mg。
3.根据权利要求1所述的复方抗结核制剂，其特征在于所述的制剂由利福平、异烟胼、 吡嗪酰胺和加替沙星与临床可接受的药用辅料混合制备成片剂。
4.根据权利要求1所述的复方抗结核制剂，其特征在于，所述的制剂为片芯为含有异烟胼和药用辅料制成的小片，且包有肠溶衣，外层为利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和药用辅料包裹异烟胼小片制成的双层包芯片。
5.根据权利要求1所述的复方抗结核制剂，其特征在于，所述的制剂为先以异烟胼和药用辅料制备成微丸，微丸包有肠溶衣；再加上利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和药用辅料混合压片得到。
6.根据权利要求2 4中任何一项所述的复方抗结核制剂，其特征在于所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖中的一种或一种以上；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素、表面活性剂、海藻酸钠中的一种或一种以上；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糖浆、微晶纤维素及纤维素衍生物中的一种或一种以上；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯中的一种或一种以上；外层包衣粉为水溶型包衣粉。
7.根据权利要求3或4所述的复方抗结核制剂，其特征在于，所述的肠溶衣由聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉和水制备而成。
8.根据权利要求4所述的复方抗结核制剂，其特征在于，压片时加入缓冲材料，选自 PEG20000、山梨醇、十六醇、硬脂酸、单链硬脂酸甘油酯中的一种或者一种以上。
9.如权利要求2所述的复方抗结核制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；a片芯的制备将利福平单独过100目筛，异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星分别过60 目筛；将利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的过60目筛的崩解剂和1/3处方量的润滑剂混合均勻，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均勻，压片，即得；b包衣液的配制在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均勻地加入漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45min，即得；c薄膜包衣片的制备将片芯置于包衣床内，保持床温60士5°C，进行包衣，即得。
10.如权利要求3所述的复方抗结核制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；a片芯的制备制备内层片将含有异烟胼活性成分过80目筛后，和崩解剂、填充剂混合均勻，加粘合剂制软材，过筛制粒，置于40 60°C烘箱，干燥，过筛整粒，加入润滑剂，压成片剂；包肠溶衣用聚丙烯酸树脂等材料配成的包衣液经包衣，包衣后烘干Mh，即得肠溶片芯； b外层片的制备制粒将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、加替沙星过60目筛；将利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的过60目筛的崩解剂和1/3处方量的润滑剂混合均勻， 干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，压片，即得；压片将外层颗粒包住内层片芯压成双层包芯片。
11.如权利要求4所述的复方抗结核制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤； a丸芯的制备制备丸芯将含有异烟胼活性成分和辅料过80目筛后，混合均勻，加水搅拌润湿，经挤出机筛板挤出，条状颗粒置滚圆机内，调节转速、滚圆时间、使颗粒完全滚圆；取出微丸烘干，然后筛分；包肠溶衣用聚丙烯酸树脂等材料配成的包衣液进行包衣，包衣后烘干Mh，即得肠溶丸芯；b丸芯片的制备将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺和加替沙星过60目筛；首先将利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合剂和2/3处方量的过60目筛崩解剂和1/3 处方量的润滑剂混合均勻，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均勻，然后加入肠溶丸芯和缓冲材料混合均勻后压片，即得。
全文摘要
本发明是一种含有加替沙星的新复方抗结核制剂及其制备方法。它是一种包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和加替沙星的复方制剂。每单位制剂中含有利福平100～150mg，异烟肼60～120mg，吡嗪酰胺200～400mg，加替沙星100～200mg。本制剂中加替沙星的加入可以缩短结核病疗程，提高治疗效果；利福平通过干法制粒压片可以减少利福平的降解，提高了利福平的生物利用度，提高药物疗效。该复方制剂制备成普通片、双层包芯片或者丸芯片皆可。
文档编号A61K31/496GK102198138SQ201110092060
公开日2011年9月28日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者何仲贵, 周雪芹, 孙英华, 孙进, 王永军 申请人:沈阳药科大学