加替沙星的新晶型的制作方法

专利名称：加替沙星的新晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及通常被称为加替沙星的(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的新型多晶型物和假多晶型物。
相关申请本申请要求以下美国临时专利申请提交日的优先权60/401,672；60/402,749；和60/409,860。
背景技术：
加替沙星，被称为(±)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，具有以下结构 加替沙星，一种杀菌剂，由Bristol-Myers Squibb以商品名Tequin销售，可得到的Tequin为200和400mg剂量，呈管瓶药水或片剂形式，可以注射或口服。
许多药学活性的有机化合物都可以在一种以上类型的分子中结晶，包含有一种以上类型的内部晶格。也就是说，化合物以不同的晶型结晶出来。所得的相应的晶体结构(晶型)可以具有，例如，不同的晶胞。这种化学结构相同但是内部结构不同的现象，被称为多型现象，而具有不同分子结构的物种则被称为多晶型物。
许多药理学活性的有机化合物也都可以以晶型的形式结晶出来，以致于使第二种外来的分子，尤其是溶剂分子，有规则地引入到主要药理学活性化合物的晶体结构中。这一现象有时被称为假多型现象，所得的结构被称为假多晶型物。当第二种分子是溶剂分子时，假多晶型物可以称为溶剂化物。
但是，通常不可能预测，一种特定的有机化合物是否将形成不同的晶型，更不用说预测晶型本身的结构和性能了。
药学上有用的化合物的新晶型的发现为改进药品的性能特征提供了一个机会。它增加了制剂科学家可获得的用于设计，例如，具有靶向释放特征或其它希望特性的药物的药物剂型的物质目录。当由于发现有用化合物的新的多晶型物或假多晶型物而使这一目录得以增加时，这很显然是有益的。对于多晶型物和多晶型物的药物应用的全面综述，参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有这些均在此引入作为参考。
通过控制获得固态化合物的条件，可能会影响晶型。可以使一种多晶型物不同于另一种多晶型物的固态物理性能包括，例如，磨碎了的固体的流动性。不同的晶型可以具有或多或少的吸湿性。粉末形式的化合物对大气湿度的吸收可能会阻碍其流动性。流动性影响该物质在加工成药物的过程中操作的容易程度。当粉末化合物颗粒不容易彼此呈流动状态时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊剂配方时，必须考虑可能需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。
可以使一种多晶型物或假多晶型物不同于另一种多晶型物或假多晶型物的药物化合物的另一个重要的固态性能是其在水介质如胃液中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗后果，因为它影响着口服施用的活性成分可以到达患者血液中的速率上限。在配制浆液、酏剂及其它液体药物时，也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可能影响其在压实方面的性能及其储存稳定性。
这些实际的物理性能受到表征物质特定的多晶型或假多晶型的形态、取向、和晶胞中分子堆积的影响。多晶型物可以具有不同于无定形物质或另一种多晶型物的热力学特性。热力学特性可用于区分不同的多晶型物或假多晶型物。可用于区分多晶型物和假多晶型物的热力学特性，在实验室中可以通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、和差示热分析(DTA)的方法测定。
特定的晶型也可以具有截然不同的光谱性能，它们可以通过，例如固态13C核磁共振谱和红外线(IR)光谱检测。在晶型是溶剂化物的情况下，由于存在第二种外来的分子产生的吸收或谐振，尤其可用这种方法。
(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，通常被称为加替沙星，是用于口服或静脉内给药的合成的广谱抗菌剂。
美国专利5,880,283(′283专利)公开了加替沙星的吸湿性半水合物形式。其中提到，该半水合物(假多晶型物)能很容易地在加替沙星从含水有机溶剂中结晶时形成。据报道，该半水合物在用于制造固体口服剂型如片剂时存在缺陷。该专利还公开了加替沙星的新的假多晶型物，倍半水合物，并提供了这一物质的热分析和X射线衍射数据。据报道，倍半水合物不太吸湿，并且在制造过程中更稳定。
美国专利6,413,969公开了至少12种不同的加替沙星的多晶型物或假多晶型物，并公开了其中至少10种的X射线粉末衍射图。六水合物、五水合物和倍半水合物是直接用水溶剂结晶得到的。其他的晶型是用熔融相结晶或者通过固-固相转化得到的。根据美国专利6,413,969的公开内容，五水合物形式是热力学最稳定的形式，在室温下具有最低的水溶性。在该申请中给出了鉴别出的这十二种晶型之间的相互关系。
发明概述一方面，本发明涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型L，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为17.2±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星的晶型L的方法，其包括如下步骤在至少约70℃的温度下，提供处于基本上由甲醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中水的体积百分数为约5体积％-约15体积％，尤其是约10体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，得到悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；将分离出来的固体在约40℃-约70℃，尤其是约55℃的温度下干燥，得到加替沙星的L晶型。
另一方面，本发明涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型M，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为8.8，14.1，17.6，18.2，22.0，和22.6±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星的晶型M的方法，其包括如下步骤将加替沙星在乙醇中浆化，其中浆化的加替沙星选自晶型T1RP、T1、和其混合物；将固体从浆液中分离出来；并在环境温度和压力下将分离出来的固体干燥，得到加替沙星的这一晶型。
再一方面，本发明涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型P，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为11.1，11.7，12.5和23.0±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星的晶型P的方法，其包括如下步骤在至少约75℃的温度下，提供处于基本上由乙醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中乙醇的体积百分数为至少约95体积％，尤其是约99体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，从而得到一种悬浮液；由该悬浮液分离出加替沙星的这一晶型。
在另一个实施方案中，本发明涉及加替沙星的一种晶型，命名为晶型Q，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为6.8，7.1，11.1，15.5，和17.4±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星的晶型Q的方法，其包括如下步骤在回流下，提供处于基本上由乙腈和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中水的体积百分数大约为2体积％；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，尤其是约5℃的温度下，从而得到一种悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；在大约50℃和约10-约400毫米汞柱的压力下干燥分离出来的固体，得到加替沙星的这一晶型。
再一方面，本发明涉及加替沙星的一种新晶型，命名为晶型T1，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为7.4，8.9，9.6，11.4，12.2，12.9，14.1，16.7，21.2，21.8，24.1，和26.0±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星晶型的T1的方法，其包括如下步骤从乙腈中结晶出加替沙星；分离由乙腈中结晶出来的加替沙星；使如此分离的加替沙星在乙醇中浆化约2小时或较少的时间；并分离出加替沙星的T1晶型。
再一方面，本发明涉及加替沙星的一种新晶型，命名为晶型S，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为9.3，11.0，和21.2±0.2度处。晶型S进一步的特征在于其X射线反射在2θ角大约为12.0，14.5，和18.6±0.2度处。
另一方面，本发明涉及一种制备加替沙星的晶型S的方法，其包括如下步骤从乙腈中结晶出加替沙星；分离由乙腈中结晶出来的加替沙星；使这样分离的加替沙星在具有1-4个碳原子的低级链烷醇中浆化至少约2小时的时间；由该浆液中分离出加替沙星的晶型S。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备加替沙星半水合物、倍半水合物、和晶型Ω的方法，该方法包括例如通过加热或老化处理本发明的一种或多种新晶型的步骤。
附图简述

图1是加替沙星晶型L典型的X射线衍射图。
图2是加替沙星晶型M典型的X射线衍射图。
图3是加替沙星晶型P典型的X射线衍射图。
图4是加替沙星晶型Q典型的X射线衍射图。
图5是加替沙星晶型S典型的X射线衍射图。
图6是加替沙星晶型T1典型的X射线衍射图。
发明详述这里在被测量方面使用的术语″约″是指被测量的变化量，该量是由进行所述测量的普通技术人员预计的，并且其水平与测量目的及所用测量设备的精密度紧密相称。
这里在溶剂混合物的组成方面使用的符号体积％(vol-％)，％v∶v，和N％v/v(其中N是从1一直到并包括100的数)具有相同的含义，并且是根据以下所述计算的(用物种A举例说明)Vol-％A＝WtA×ρA/(WtA×ρA+WtBx×ρB)其中WtA和WtB分别是物质A和B的重量，克，ρA和ρB分别是物质A和B的密度，克/毫升。
这里使用的术语″环境温度″是指约20℃-约30℃的温度。
这里使用的术语″环境压力″是指约750毫米汞柱-约765毫米汞柱的压力。
这里在加替沙星样品的干燥方面使用的术语″减压″意思是指约1-约600毫米汞柱的压力。
这里使用的术语″晶型Ω″(Ω)是指根据命名规则在Raghavan等人的美国专利6,413,969(′969专利)中公开的加替沙星晶型。
这里使用的术语加替沙星″倍半水合物″是指根据命名规则在′969和′283专利中公开的加替沙星晶型。
这里使用的术语″晶型T2RP″是指根据命名规则在′969专利中公开的加替沙星半水合物晶型。
这里使用的术语″晶型J″是指其特征在于其X射线反射在2θ角为约67，11.3，13.8，和16.4±0.2度处的加替沙星晶型。
晶型J可以通过下文工作实施例描述的方法得到。
本发明中报告的X射线反射是由X射线衍射测定的。X射线衍射是指通过粉末衍射法测定的X射线衍射。X射线粉末衍射分析是使用Scintag粉末衍射仪进行的，其具有可变的晶体测角计，CuKα源，和固体检波器。使用具有零背景石英片的标准圆形铝样品支架。样品以每分钟3度的速率以连续扫描方式在2-40度范围内进行扫描。把得到的强度对2θ曲线图中的峰最大值记录为反射点，该反射服从标准的实验误差(不确定度)，估算为±0.2度。把样品描述为″湿″时，表示样品″按现状″即时进行分析。
在特定的实施方案中，本发明的新晶型是通过结晶法制备的，其可以包括处理步骤(如干燥步骤)，借此使晶型或其倒数第二个前体从所提供的溶液中沉淀出来，从而得到悬浮液(浆液)。在使用结晶法的某些实施方案中，通过降低所提供的所述化合物在固定组成的溶剂中的溶液的温度而进行沉淀。
根据所需的晶型，可能需要调节溶液温度降低的速率(即冷却速率)。
在使用结晶法的其他实施方案中，通过在给定的温度下，改变所提供溶液的溶剂组成，例如通过向所提供的溶液中加入逆溶剂，以便使化合物在组成改变的溶剂中的溶解度低于其在所提供溶液的原溶剂中的溶解度，从而进行沉淀。改变所提供溶液的溶剂组成(如通过加入逆溶剂)可以与降低所得溶液的温度同时进行或在其后进行。
逆溶剂是一种有机化合物，其在环境温度下通常是液体，对于即将结晶的化合物(在这里是加替沙星)是一种不良溶剂。即将结晶的化合物在所提供溶液的溶剂与逆溶剂的混合溶剂中的溶解度低于其在最初提供的溶液的溶剂中的溶解度。
结晶法的任一实施方案可以包括公知的种晶步骤，这样的话，就把即将结晶的化合物晶体或杂质在选定的种晶仍然基本上不溶的籽晶温度下加入到溶液中。
在其他实施方案中，本发明的新晶型可以通过浆化(悬浮液)法制备，其包括在搅拌下将加替沙星与加替沙星微溶其中的浆化溶剂混合一定的浆化时间。所需的晶型或者从浆液中分离出来，或者通过在浆化结束时处理(如干燥)从浆液中分离出来的固体而得到。
除非另有说明，固体和浆化溶剂的相对比例不是关键因素。混合可以在任何适当的装有能够将固体分散在浆化溶剂中并提供固体与浆化溶剂的均匀混合的搅拌器的容器中进行。进行浆化的时间(″浆化时间″)足以基本上完成形成所需晶型的操作。技术人员将知道，通过，比如用可以表征所需晶型的任一方法(X射线衍射)监测浆液中固体的晶型来用常规优化法调节浆化时间。本发明中公开的浆化时间是近似值，并且是根据经验所取的值。根据，例如，温度、固体和浆化溶剂的相对比例、使用的设备可能需要较长的浆化时间。也有可能较短的时间就足够了。
在结晶或者浆化法的任一种中，都得到固体和液体的悬浮液(浆液)。可以以本领域已知的任何手段，例如过滤(重力过滤或抽滤)或离心法从悬浮液中分离出固体，这里只提到这两种方法。
在另一个实施方案中，本发明提供加替沙星的一种新晶型，命名为晶型L，其可以通过在X射线衍射中2θ角大约为17.2±0.2度的反射来表征。晶型L典型的X射线衍射图示于图1。
在紧接的前段中所描述的新晶型可以通过结晶法制备，其包括如下步骤在至少约70℃，优选在回流下提供处于甲醇与水的混合物中的加替沙星溶液，其中甲醇与水的混合物中含有约5体积％-约15体积％的水(即95∶5-85∶15，v∶v，甲醇/水)，优选约10体积％的水；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃的温度下，得到一种悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；在大约40℃-约70℃下干燥分离出来的固体，得到加替沙星的这一新晶型。
在环境温度和压力下延期(如2个月)储存时，晶型L转化为晶型Ω。
在另一个实施方案中，本发明提供加替沙星的一种新晶型，命名为晶型M，其特征在于其X射线在2θ角大约为8.8，14.1，17.6，18.2，22.0，和22.6±0.2度处出现反射。晶型M典型的X射线衍射图示于图2。
在紧临的上段中所述的加替沙星的新晶型可以通过浆化法制备，其包括如下步骤将选自晶型T1、T1RP和其混合物的加替沙星在无水乙醇(EtOH)中浆化一段时间，把固体从浆液中分离出来，并在约50℃和减压下干燥分离出来的固体，得到加替沙星的这一新晶型。
在环境温度和压力下延期(如2个月)储存时，晶型M转化为晶型T2RP(半水合物)。
在另一个实施方案中，本发明提供加替沙星的一种新晶型，命名为晶型P，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为11.1，11.7，12.5，和23.0±0.2度处。晶型P典型的X射线衍射图示于图3。
紧接的前段所描述的加替沙星的新晶型可以通过结晶法制备，其包括如下步骤在至少约75℃的温度，优选在回流下提供处于乙醇和水的混合物中的加替沙星溶液，其中所述混合物中包括至少约95体积％的乙醇；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，得到一种悬浮液；由该悬浮液分离出加替沙星的这一新晶型。
在环境温度和压力下延期(如1个月)储存时，晶型P转化为加替沙星倍半水合物。如下文所述，在大约50℃下加热晶型P时，形成加替沙星的晶型T1，infra。
在另一个实施方案中，本发明提供加替沙星的一种新晶型，命名为晶型Q，其特征在于其X射线衍射反射在2θ角大约为6.8，7.1，11.1，15.5，和17.4±0.2度处。晶型Q典型的X射线衍射图示于图4。
在紧接的前段所描述的加替沙星的新晶型可以通过结晶法制备，其包括如下步骤在至少约75℃的温度，优选在回流下提供加替沙星和含有约2体积％水的乙腈(即ACN/H2O＝98∶2，v∶v)的溶液；将溶液冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃，得到一种悬浮液；将固体从悬浮液中分离出来；在约50℃和减压下干燥分离出来的固体，得到加替沙星的这一新晶型。
在另一个实施方案中，本发明提供制备加替沙星的一种新晶型的方法，所述晶型命名为晶型S，其特征在于在X射线衍射中在2θ角大约为9.3，11.0，和21.2±0.2度处出现反射，和另外在2θ角大约为12.0，14.5，和18.6±0.2度处有X射线反射。晶型S典型的X射线衍射图示于图5。
在紧接的前段所描述的加替沙星的新晶型可以通过浆化法制备，其包括如下步骤从乙腈中结晶加替沙星，从乙腈中分离出结晶的加替沙星；将这样分离得到的加替沙星在具有1-4个，优选2个碳原子的低级链烷醇中浆化至少约2小时；并分离出加替沙星的这一晶型。
在另一个实施方案中，本发明提供加替沙星的一种新晶型，命名为晶型T1，其特征在于其在X射线衍射中在2θ角大约为7.4，8.9，9.6，11.4，12.2，12.9，14.1，21.2，21.8，24.1，和26.0±0.2度处出现反射。晶型T1典型的X射线衍射图示于图6。
在紧接的前段所描述的加替沙星的新晶型可以通过包括以下步骤的方法制备从乙腈中结晶出加替沙星；分离由乙腈中结晶出来的加替沙星；将这样分离得到的加替沙星在具有1-4个，优选2个碳原子的低级链烷醇中浆化约2小时或更短的时间，优选不足2小时；并分离出加替沙星的这一晶型。
在另外的进一步的实施方案中，上文描述的加替沙星的新晶型L、M、P、Q、S和T1中的任一种，单独或以任意的组合被配制成药物组合物，优选口服固体剂型或用于parental给药的剂型。
所述药物组合物可以呈固体口服剂型(如，压制片或胶囊)的形式，或者可以呈液体口服剂型(如，溶液或口服悬浮液)的形式。我们发现，在制剂中，E1在30℃也能稳定至少3个月。
压制片可以通过干或湿粒化法制备，如本领域已知的方法。除了药学活性剂或药物之外，压制片包含很多药理学上的非活性组份，其称为赋形剂。某些赋形剂可以或者便于使药物加工成片剂剂型。其他的赋形剂有助于药物的正常递送，例如通过便于崩解而有助于药物正常递送。
赋形剂可以广泛地根据它们的预期功能而分类。这一分类有时是任意的，并且众所周知，特定的赋形剂可以以一种以上的方式起作用，或者可以在制剂中用于一个以上的目的。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，可以制备对于患者和护理人员来说更易操作的包含组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如AVICEL)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡萄糖结合剂，糊精，葡萄糖，磷酸二钙二水合物，磷酸三钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT)，氯化钾，粉末纤维素，氯化钠，山梨糖醇和滑石。
被压缩为类似于片剂剂型的固体药物组合物可以包含其功能包括有助于活性成分及其他赋形剂在压缩后结合在一起的赋形剂。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶，海藻酸，carbomer(例如carbopol)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如Klucel)，羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)，液状葡萄糖，硅酸镁铝，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚烯吡酮(例如KOLLIDON，PLASDONE)，预胶凝淀粉，海藻酸钠和淀粉。可以通过向组合物中加入崩解剂而增加压紧的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率。
崩解剂包括海藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol，PRIMELLOSE)，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯聚吡咯烷酮(例如KOLLIDON，POLYPLASDONE)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，微晶纤维素，钾离子交换树脂，粉末纤维素，预胶凝淀粉，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。
可以加入助流剂来提高未压紧的固体组合物的流动特性和提高剂量的精确度。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶态二氧化硅，三硅酸镁，粉末纤维素，淀粉，滑石和磷酸三钙。
当通过压紧粉末组合物来制备诸如片剂的剂型时，组合物要用冲压机和冲模挤压。有一些赋形剂和活性成分具有附着于冲压机和冲模表面上的倾向，这可能导致产物出现凹陷和其他表面不规则度。可以向组合物中加入润滑剂来减少附着，并使产物容易从冲模中脱模出来。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，滑石和硬脂酸锌。
矫味剂和香味增强剂使剂型对于患者来说更适口。可以包括在本发明的组合物中的常见的药物增香剂和香味增强剂包括麦芽糖醇，香草醛，乙基香兰素，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽糖醇，和酒石酸。
固体和液相成分还可以使用任何可药用的色素染色，以改善其外观和/或促进病人对产物和单元剂量的识别。
毫无疑问，也可以用湿或干颗粒来装填胶囊，例如明胶胶囊。当胶囊剂是预定的剂型时，用于粒化的赋形剂可以或者可以不必与预期为片剂剂型时所使用的那些赋形剂相同。
赋形剂和用量的选择可以很容易地由制剂专家根据其经验和标准方法以及本领域中工具书的讨论确定。
在本发明的液体药物组合物中，加替沙星的晶型L、M、P、Q、S、和T1中的一种或其混合物，与任意的其他固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以包含乳化剂，以便使不溶于液体载体中的活性成分或其他赋形剂能均匀地分散在整个组合物中。可以用于本发明液体组合物中的乳化剂包括，例如，明胶，蛋黄，酪蛋白，胆甾醇，阿拉伯胶，黄蓍胶，角叉菜胶，果胶，甲基纤维素，carbomer，十八十六醇和鲸蜡醇。
本发明的液体药物组合物也可以包含粘度增强剂，用于改进产品的口感和/或涂覆胃肠道壁。这种试剂包括，例如，阿拉伯胶，海藻酸，膨润土，carbomer，羧甲基纤维素钙或钠，十八十六醇，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，麦芽糖糊精，聚乙烯醇，聚烯吡酮，碳酸丙二酯，丙撑二醇海藻酸酯，海藻酸钠，淀粉羟乙酸钠，淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴特、果糖、甘露糖醇和转化糖，以改进口味。
可以加入摄食安全剂量的防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、2，6-二叔丁基对甲酚，叔丁对甲氧酚和乙二胺四乙酸，以改进储存稳定性。
本发明的液体组合物也可以包含缓冲剂如葡糖酸，乳酸，柠檬酸或乙酸，葡糖酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠或乙酸钠。
本发明的固体组合物包括粉末，颗粒，聚结物和压紧的组合物。剂量包括适合于口服、口腔、直肠、胃肠外的(包括皮下、肌肉、和静脉内)、吸入和眼科给药的剂量。在给定的任何情况下，最适当的路径将取决于待治疗状况的性质和严重程度。剂量可以很方便地存在于单元剂型中，并通过药物领域公知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和losenge、以及液体浆剂、悬浮液和酏剂。
活性成分和赋形剂可以根据本领域已知的方法配制到组合物和剂型中。
用于片剂或胶囊装填的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒过程中，将一部分或所有的呈粉末形式的活性成分和赋形剂共混，然后进一步在液体，通常是水的存在下混合，导致粉末凝结成颗粒。对颗粒进行筛分和/或研磨，干燥，之后再筛分和/或研磨到所需的粒径。然后可以将粒子形成片剂，或者可以在形成片剂之前加入其他的赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
片剂组合物可以按照惯例通过干混制备。比如，混合的活性成分和赋形剂可以压缩为条或片，然后再分割成压紧的颗粒。压紧的颗粒可以随后被压缩成片剂。
作为干法成粒的替代方案，可以将混合的组合物直接用直接挤压法压缩成压紧的剂型。直接挤压法得到不含颗粒的更均匀的片剂。特别适合用于直接挤压成片剂的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，二水磷酸二钙和胶态二氧化硅。这些以及其他的赋形剂在直接挤压成片剂过程中的正确使用对于本领域中有经验并熟悉特定的直接挤压成片剂这一制剂任务的那些人员来说是公知的。
本发明中，胶囊装填可以包括以上关于制片所描述的任何共混和造粒步骤，只是对它们不进行最终的压片步骤。
胶囊、片剂和锭剂以及其他的单元剂型可以根据需要以各种不同的剂量给药。
通过以下非限定性实施例举例说明本发明的某些实施方案。
实施例实施例1向500毫升烧瓶中加入10克加替沙星和258毫升甲醇/水混合物(90∶10)。将组合物加热到回流直到得到透明溶液。将溶液在1小时内冷却到环境温度，然后在45分钟内冷却到5℃。然后，将所得悬浮液过滤并用120毫升MeOH∶H2O混合物(90∶10)洗涤。
样品在55℃的真空烘箱中干燥24小时。通过XRD分析样品的晶型，发现其为晶型L。
实施例2向250毫升的烧瓶中加入10克加替沙星和66毫升绝对无水乙醇。混合物在环境温度下搅拌24小时，然后过滤。滤饼用20毫升绝对无水乙醇洗涤，并真空干燥24小时。通过XRD分析该样品的晶型，证明其为晶型M。
实施例3向250毫升的烧瓶中加入10克加替沙星和120毫升乙醇-水混合物(EtOH∶H2O＝99∶1)。将组合物加热到回流直到得到透明溶液。将混合物在1小时内冷却到环境温度，然后在1小时内冷却到5℃。然后，将所得悬浮液过滤并用50毫升EtOH∶H2O混合物(99∶1)洗涤。
通过XRD分析该湿滤饼的晶型，发现其为晶型P。
实施例4向250毫升烧瓶中加入10克加替沙星和135毫升ACN/水混合物(98∶2)。将组合物加热到回流直到得到透明溶液。将溶液在1小时内冷却到环境温度，然后在1小时内冷却到5℃。然后将所得悬浮液过滤，并用100毫升ACN/H2O含水混合物(98∶2)洗涤。
收集的固体在50℃的真空烘箱中干燥12小时。通过XRD分析该样品的晶型，证明其为晶型Q。
实施例5将12.67克通过用ACN结晶得到的湿加替沙星在83.6毫升乙醇中浆化，总的浆化时间约为24小时。在浆化时间为2、4、6、8和24小时，取浆液样品。通过过滤将固体从浆液中分离出来，并通过XRD分析。
通过XRD分析发现，分离出来的湿固体是晶型S。
干燥后，发现样品是晶型T2RP。
实施例6将14.93克通过用ACN重结晶得到的干物质在98.5毫升乙醇中浆化，总的浆化时间为24小时。在浆化时间为2、4、6、8和24小时，取浆液样品。通过过滤将固体从浆液中分离出来，并通过XRD分析。
通过XRD分析发现，分离出来的湿物质是晶型S。
干燥后，发现样品是晶型T2RP。
实施例7(J晶型)将3克加替沙星在20毫升工艺级IPA中浆化。用磁力搅拌器将混合物在环境温度下搅拌24小时的浆化时间。然后将混合物过滤(抽滤)，并用工艺级IPA(10毫升)冲洗分离出来的固体。将样品分成两部分。第一部分在50℃的真空烘箱中干燥24小时，第二部分在60℃的常压烘箱中干燥24小时。通过XRD分析这两种干燥的样品，证明其为晶型J。
实施例8将通过从乙腈中结晶加替沙星而得到的干燥的加替沙星(7克)在无水乙醇(46.2毫升)中浆化。浆液在环境温度下搅拌90分钟，然后过滤(抽滤)。将分离出来的固体真空干燥过夜。通过XRD分析所述物质，发现是晶型T1。
权利要求
1.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为17.2±0.2度处。
2.权利要求1的加替沙星的晶型，其具有基本上如图1所示的X射线衍射图。
3.制备权利要求1的结晶状加替沙星的方法，其包括以下步骤a)在至少约70℃的温度下，提供处于基本上由甲醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中水的体积百分数为约5体积％-约15体积％；b)将溶液冷却，得到一种悬浮液；c)将固体从悬浮液中分离出来；和d)将分离出来的固体在约40℃-约70℃的温度下干燥，得到加替沙星的这一晶型。
4.权利要求3的方法，其中溶液被冷却到环境温度下，之后被冷却到约0℃-约10℃的温度下。
5.权利要求3的方法，其中溶剂中水的体积百分数为约10体积％。
6.权利要求3的方法，其中收集的固体在约55℃的温度下干燥。
7.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为8.8，14.1，17.6，18.2，22.0，和22.6±0.2度处。
8.权利要求7的加替沙星的晶型，其具有基本上如图2所示的X射线衍射图。
9.制备权利要求10的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)将加替沙星在乙醇中浆化，其中浆化的加替沙星选自晶型T1RP、T1、和其混合物；b)将固体从浆液中分离出来；和c)在环境温度和压力下将分离出来的固体干燥，得到加替沙星的这一晶型。
10.一种加替沙星的晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为11.1，11.7，12.5和23.0±0.2度处。
11.权利要求10的加替沙星的晶型，其具有基本上如图3所示的X射线衍射图。
12.制备权利要求10的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)在至少约75℃的温度下，提供处于基本上由乙醇和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中乙醇的体积百分数为至少约95体积％；b)将溶液冷却，从而得到一种悬浮液；和c)由该悬浮液分离出加替沙星的这一晶型。
13.权利要求12的方法，其中溶液被冷却到环境温度下，之后被冷却到约0℃-约10℃的温度下。
14.权利要求12的方法，其中溶剂中水的体积百分比为约1体积％。
15.加替沙星的一种晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为6.8，7.1，11.1，15.5，和17.4±0.2度处。
16.权利要求15的加替沙星的晶型，其具有基本上如图4所示的X射线衍射图。
17.制备权利要求15的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)在回流下，提供处于基本上由乙腈和水的混合物组成的溶剂中的加替沙星溶液，其中混合物中水的体积百分数大约为2体积％；b)将溶液冷却，从而得到一种悬浮液；c)将固体从悬浮液中分离出来；和d)在大约50℃和约10-约400毫米汞柱的压力下干燥分离出来的固体，得到加替沙星的这一晶型。
18.权利要求21的方法，其中溶液被冷却到环境温度，之后冷却到约0℃-约10℃的温度下。
19.加替沙星的一种晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为9.3，11.0，和21.2±0.2度处。
20.权利要求19的加替沙星的晶型，其进一步的特征在于其X射线反射在2θ角大约为12.0，14.5，和18.6±0.2度处。
21.权利要求20的加替沙星的晶型，其具有基本上如图5所示的X射线衍射图。
22.制备权利要求19的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)从乙腈中结晶出加替沙星；b)分离由乙腈中结晶出来的加替沙星；c)使这样分离的加替沙星在具有1-4个碳原子的低级链烷醇中浆化至少约2小时的时间；和d)由该浆液中分离出加替沙星的晶型。
23.权利要求22的方法，其中低级醇为乙醇。
24.加替沙星的一种晶型，其特征在于其X射线反射在2θ角大约为7.4，8.9，9.6，11.4，12.2，12.9，14.1，16.7，21.2，21.8，24.1，和26.0±0.2度处。
25.权利要求24的加替沙星的晶型，其具有基本上如图6所示的X射线衍射图。
26.制备权利要求24的加替沙星晶型的方法，其包括以下步骤a)从乙腈中结晶出加替沙星；b)分离由乙腈中结晶出来的加替沙星；c)使如此分离的加替沙星在乙醇中浆化约2小时或较少的时间；和d)分离出加替沙星的T1晶型。
27.一种制备加替沙星倍半水合物的方法，该方法包括将加替沙星的晶型P在环境温度下保持一段时间的步骤，这一段时间足以实现到倍半水合物的转化。
28.权利要求27的方法，其中所述保持时间为约1个月。
29.一种制备加替沙星的晶型Ω的方法，其包括在约50℃和约10mmHg的压力下干燥加替沙星的晶型K的步骤。
30.权利要求29的方法，其中所述干燥时间为约24小时。
31.一种制备加替沙星的晶型J的方法，其包括在约50℃和大气压力下干燥加替沙星的晶型K的步骤。
32.权利要求31的方法，其中所述干燥时间为约12-约18小时。
33.一种制备加替沙星的晶型Ω的方法，其包括将加替沙星的晶型L在环境温度下保持一段时间的步骤，这一段时间足以实现到晶型Ω的转化。
34.权利要求33的方法，其中所述保持时间为约2个月。
35.一种制备加替沙星半水合物的方法，其包括将加替沙星的晶型M在室温下保持一段时间的步骤，这一段时间足以实现到半水合物的转化。
36.一种制备加替沙星的晶型T1的方法，其包括在50℃下加热加替沙星的步骤。
37.一种药物组合物，其包括至少一种可药用的赋形剂和至少一种加替沙星的晶型L、M、P、Q、S和T1。
全文摘要
提供了加替沙星的新晶型，命名为晶型L，M，P，Q，S，和T1，以及其制备方法。还提供了将本发明的加替沙星的新晶型转化为加替沙星的其它晶型的方法。
文档编号A61K31/496GK1688310SQ03823620
公开日2005年10月26日 申请日期2003年8月6日 优先权日2002年8月6日
发明者V·尼达姆-希尔德谢姆, S·维泽尔, G·斯特林鲍姆 申请人:特瓦制药工业有限公司