专利名称：一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药剂型，具体地说涉及一种兰索拉挫肠溶片及其制备方法。
背景技术：
兰索拉唑的化学结构式兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后世界上的第二个质子泵抑制剂类 抗溃疡药，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，其作用机制和奥美拉唑一样， 也是通过抑制胃酸分泌的最后环节11+《+-八丁？酶(质子泵)而发挥作用。由于本品 为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜细胞，最终到达分泌管和 酸性腔，该处的pH〈1，原药被质子化后带正电而不断富集，并在酸的催化下转换为 具有生物活性的次磺酸和次磺酸胺形式的药物，该活性药物与H+-K+-ATP酶转运机 制而发挥抑制酸分泌作用。因此兰索拉唑可完全阻断乙酰胆碱、胃泌素和组胺等化 学介质刺激引起的胃酸分泌，具有强烈而持久的抑酸作用。能有效治疗各种类型的 消化性渍疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H2受体拮抗剂，尤 其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱 发溃疡的两个病因一一酸分泌亢进和H.P感染，所以治疗溃疡比较迅速、有效，且 复发率低。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、 Zollimger-ellison综合症。兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片或胶 囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低，稳定性也较差。现有技术中通常将其制备 成肠溶片或肠溶性胶囊。CN1907281公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊，考虑到兰索拉 唑胶囊在酸性介质中不稳定，在碱性介质中较稳定，因此在微丸的最外层包以肠溶 衣，在丸芯与肠溶衣之间加包一层隔离衣，以提高制剂的稳定性。中国药学杂志1999 年3月第34巻第3期"兰索拉唑肠溶片的研究" 一文公开了一种兰索拉唑肠溶片， 肠溶性包衣材料采用聚丙烯树脂II号，而II号树脂为一酸性物质，因此在片心与肠溶衣层中包隔离层，将片心与肠溶衣层隔离开。可见，现有技术中，不管是制备肠溶性胶囊还是制备肠溶性片剂，为了提高药 物的稳定性，都需要包一层隔离层，因此制作工艺复杂，生产量小，生产成本高， 不适于大规模机械化生产。有鉴于此，特提出本发明。发明内容本发明的目的在于提供一种兰索拉唑肠溶片，该肠溶片的片心与肠溶衣层中不 需要包隔离层，溶出速率及生物利用度好，质量稳定，剂量准确，携带、运输、服 用方便。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为-一种兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述肠溶片由下列成分组成a)由兰索拉 唑和可药用辅料组成的片芯；b)由蓖麻油、聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成 的肠溶层。兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破 坏失效，因此现有技术中通常将其制备为肠溶片剂或胶囊，并在片芯与肠溶层中包 一层隔离层，使片芯与肠溶衣层隔离开，以提高药物的稳定性。而本发明所提供的 兰索拉唑肠溶片，在片芯与肠溶层之间不需要包隔离层，从而简化了生产工艺，制 备方法更简单，克服了现有技术中制备兰索拉唑肠溶片或胶囊需要在片心与肠溶层 中包隔离层的偏见。本发明所提供的兰索拉唑肠溶片，其肠溶层是由蓖麻油、肠溶衣材料和可药用 辅料组成的。采用本发明提供的处方制备兰索拉唑肠溶片，在片芯与肠溶层之间不 需要包隔离层。本发明人对本发明所提供的处方所制备的兰索拉唑肠溶片的稳定性 等也曾存有疑问，多次试验试图找到不需要包隔离层的合理解释，但至今尚未找到 合理的解释，可能是由于本发明中的肠溶层含有蓖麻油，蓖麻油作为难溶性药物的 溶剂，在空气中几乎不发生氧化酸败，储藏稳定性好，可作为表面活性剂或增塑剂。 在本发明中蓖麻油是一种非水溶性增塑剂，与邻苯二甲酸二乙酯一起作为增塑剂， 成膜性较好，有效地防止了药物活性成分兰索拉唑被酸性肠溶性包衣材料聚丙烯酸 树脂II号破坏，从而使得本发明肠溶片在肠溶层和片芯之间不需要包隔离层，而药 物的稳定性同样较好。本发明所述的兰索拉唑肠溶片，其中片芯中所用的药用辅料为淀粉、微晶纤维 素、乙醇和硬脂酸镁。上述药用辅料还包括羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。本发明中用淀粉作稀释剂，为了提高片剂的溶出度，还需要辅以合适的增溶剂。 本发明中选用羟丙纤维素作增溶剂，能够有效地促进片剂的溶出度。本发明所述的兰索拉唑肠溶片，其中肠溶层中所用的药用辅料为邻苯二甲酸二 乙酯、吐温-80和乙醇。本发明中将聚丙烯酸树脂n号、邻苯二甲酸二甲酯、蓖麻油、吐温-so和乙醇按一定比例配制后，制成肠包衣溶液，不仅解决了兰索拉唑容易变色、不稳定的质 量问题，而且还克服了现有技术中制备兰索拉唑肠溶片或肠溶胶囊时需要在片芯和 肠溶层之间包一层隔离层的技术偏见。具体的说，本发明的兰索拉唑肠溶片由下列成分组成a)由兰索拉唑和下列赋形剂组成的片芯兰索拉唑 15g淀粉 卯g微晶纤维素 20g羟丙纤维素 10g乙醇 适量羧甲淀粉钠 8g硬脂酸镁 适量b)含有肠溶材料的肠溶包衣层聚丙 烯酸树脂II号 5g邻苯二甲酸二乙酯 2ml蓖麻油 lml吐温_80 2ml乙醇 90ml中国药学杂志1999年3月第34巻第3期"兰索拉唑肠溶片的研究" 一文(以 下简称对比文件)公开的兰索拉唑肠溶片中片芯为甘露醇-乳糖、poloxamer和5%PVP 的无水乙醇，其中甘露醇-乳糖为稀释剂，poloxamer为增溶剂，5%PVP的无水乙醇 为粘合剂，肠溶包衣层为聚丙烯酸树脂II号、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇的 溶液，肠溶包衣层与片芯之间还有隔离层。而本发明中釆用蓖麻油、聚丙烯酸树脂 II号、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇的溶液作肠溶包衣层，蓖麻油与邻苯二甲 酸二乙酯共同作为增塑剂，成膜性较好，有效地防止了兰索拉唑被酸性肠溶性包衣 材料聚丙烯酸树脂II号破坏，从而片芯与肠溶衣层之间不需要包隔离层。此外，本发明人经过试验发现对比文件中采用甘露醇-乳糖作稀释剂和poloxamer作增溶剂时，poloxamer的增溶能力较弱，片剂的溶出效果较差，而且采用对比文件 的片芯结构与本发明的肠溶衣层制备兰索拉唑肠溶片，得不到本发明产品兰索拉唑 肠溶片的效果。本发明的另一目的在于提供一种兰索拉唑肠溶片的制备方法，该方法工艺简单， 生产量大，生产成本低，"卫生标准"容易达到，适于大规模机械化生产。本发明所提供的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1) 片芯的制备取处方量的兰索拉唑、微晶纤维素、羟丙纤维素粉碎过筛，混合，加入粘合剂 乙醇，混合制粒，干燥，16目筛整粒，加入适量羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，压片，即 得兰索拉唑片芯；2) 肠溶层的制备将处方量的聚丙烯酸树脂II号溶于乙醇中，再加入处方量的邻苯二甲酸二乙酯、 吐温-80和蓖麻油，搅拌均匀得到肠溶包衣液；3) 肠溶片的制备取兰索拉唑片芯，包肠衣层，即得兰索拉唑肠溶片。上述步骤l)中的可药用辅料为淀粉和微晶纤维素。其中淀粉做稀释剂，微晶纤 维素做粘合剂和崩解剂。步骤1)中的可药用辅料还包括羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。其中羧甲淀粉钠采用外加法加入。采用淀粉做稀释剂，微晶纤维素做粘合剂和 崩解剂，乙醇做湿润剂，润滑剂用硬脂酸镁，做出的片子外观可以，但溶出不理想， 本发明中药用辅料增加羟丙纤维素来促进溶出，并采用外加法加入羧甲淀粉钠促进 崩解和溶出。步骤2)中的可药用辅料为邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80。兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破 坏失效，故现有技术中常将其制备为肠溶片剂，由于常用的肠溶性包衣材料n号树 脂为一酸性物质，现有技术中通常采用在片芯与肠溶衣层中包一层隔离层，使片芯 与肠溶衣层隔离开。而本发明中将聚丙烯酸树脂II号、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、 吐温-80和乙醇按一定比例配制后，制成肠包衣溶液，不仅解决了兰索拉唑容易变色 不稳定的质量问题，而且还克服了现有技术中制备兰索拉唑肠溶片或肠溶胶囊时需 要在片芯和肠溶层之间包一层隔离层的技术偏见。本发明所提供的兰索拉唑肠溶片及其制备方法具有如下优点(1) 本发明所提供的兰索拉唑肠溶片溶出速率及生物利用度较好；(2) 本发明所提供的兰索拉唑肠溶片剂量准确，片剂内药物含量差异较小；(3 )本发明所提供的兰索拉唑肠溶片质量稳定，片剂为干燥固体，所以光线、 空气、水分等对其影响较小；(4)本发明所提供的兰索拉唑肠溶片携带、运输、服用较方便；(5 )本发明所提供的兰索拉唑肠溶片的制备方法简单，不需要在片芯和肠溶 层之间包隔离层，适于机械化生产，产量大，成本低，"卫生标准"也容易达到。(6)本发明药物方便了临床医护人员、病患者的用药，有较强的临床实用性。
图1为对比文件所提供的方法制备的兰索拉唑肠溶片在磷酸盐缓冲液(pH6.8) 的溶出情况。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是 限制本发明。实施例1处方(制成1000片)(1) 由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯兰索拉唑 15g 淀粉 90g 微晶纤维素 20g 羟丙纤维素 10g 乙醇 适量 羧甲淀粉钠 8g 硬脂酸镁 适量(2) 肠溶层聚丙烯酸树脂II号 5g 邻苯二甲酸二乙酯 2ml 蓖麻油 lml 吐温—80 2ml 乙醇 90ml制备方法1) 片芯的制备取处方量的兰索拉唑、微晶纤维素、羟丙纤维素粉碎过筛，混合，加入粘合剂 乙醇，混合制粒，干燥，16目筛整粒，加入适量、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，压片， 即得兰索拉唑片芯；2) 肠衣层包衣的制备将聚丙烯酸树脂n号溶于乙醇中，加入处方量的邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和 蓖麻油混合得肠溶包衣液；3) 肠溶片的制备取兰索拉唑片芯，包肠衣层，即得兰索拉唑肠溶片。实施例2处方(制成1000片)(1) 由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯兰索拉唑 15g 淀粉 110g 微晶纤维素 10g 乙醇 适量 硬脂酸镁 适量(2) 肠溶层聚丙烯酸树脂III号 5g 邻苯二甲酸二乙酯 2ml 蓖麻油 lml 吐温一80 2ml 乙醇 90ml制备方法1) 片芯的制备取处方量的兰索拉唑、淀粉、微晶纤维素粉碎过筛，混合，加入粘合剂乙醇，混合制粒，干燥，16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，压片，即得兰索拉唑片芯；2) 肠衣层包衣的制备将聚丙烯酸树脂II号溶于乙醇中，加入处方量的邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和 蓖麻油混合得肠溶包衣液；3) 肠溶片的制备取兰索拉唑片芯，包肠衣层，即得兰索拉唑肠溶片。实施例3处方(制成1000片)(1) 由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯兰索拉唑 15g淀粉 90g微晶纤维素 20g羟丙纤维素 10g乙醇 适量羧甲淀粉钠 3g硬脂酸镁 适量(2) 肠溶层聚丙烯酸树脂n号 5g邻苯二甲酸二乙酯 2ml 蓖麻油 1ml 吐温一80 2ml 乙醇 90ml制备方法1) 片芯的制备取处方量的兰索拉唑、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素粉碎过筛，混合，加入 粘合剂乙醇，混合制粒，干燥，16目筛整粒，加入适量羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，压 片，即得兰索拉唑片芯；2) 肠衣层包衣的制备将聚丙烯酸树脂II号溶于乙醇中，加入处方量的邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和 蓖麻油混合得肠溶包衣液；3) 肠溶片的制备取兰索拉唑片芯，包肠衣层，即得兰索拉唑肠溶片。实验例1本实验例涉及本发明实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片稳定性试验的研究。 本发明实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片经温度4CTC、相对湿度75%放置6个 月，加速试验显示其外观性状、含量与鉴别检查及其他检査项目均未发生明显改变； 兰索拉唑肠溶片经室温放置6个月试验考察，结果显示其外观性状、含量与鉴别检查及其他检查项目均未发生明显改变，说明兰索拉唑肠溶片稳定性很好。' 本发明其它实施例所制备的兰索拉唑肠溶片具有基本相似的结果。实验例2本实验例考察了本发明实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片、按照中国药学杂志 1999年3月第34巻第3期第169页所提供的方法制备的兰索拉唑肠溶片(以下简称 对照品)的溶出度。方法按中国药典2005年版规定溶出度测定法的转篮法测定，溶出介质为 O.lmol L_1HC11000ml，转速为100r min"，依法操作2h，将转篮升出液面，供试片 不得有裂缝或崩解现象；即将转篮浸入P朋.8的磷酸盐缓冲液1000ml中，转速不变， 依法操作至45min时，取液过滤，照中国药典2005年版二部附录中规定的分光光度 法，在284nm处测定吸光度。另称取兰索拉唑对照品15mg，置于1000ml量瓶中，加 甲醇2ml溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，同上法测吸光度，按 两者吸光度之比值计算每片的溶出量。结果本发明的兰索拉唑肠溶片在O.lmol'L—'HC1的盐酸溶液中2. 3h稳定，在 磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶出情况良好，45rnin时溶出结果与对照品近似，如附图 所示。本发明其它实施例所制备的兰索拉唑肠溶片具有基本相似的结果。实验例3本实验例是对本发明的兰索拉唑肠溶片和对照品进行相对生物利用度研究。 经本发明方法制备的肠溶片与对照品进行相对生物利用度研究，结果如下达 峰时间tmax分别为(3.52±1.13)和(3.60±1.22) h，峰浓度c皿分别为(496±271) 和(467±242) ng.ml";吸收相半衰期t1/2 (Ka)分别为(1.31±0.42)和(1.08 ±0.43) h;平均滞后对间分别为(10.3±0.39)和(12. 5±0.4) h;曲线下面积AUC 分别为(3614±2839)和(3554±3039) ng h ml",无显著性差异(P<0.05)，表 明两制剂吸收程度基本一致。两制剂的相对生物利用度F值平均为(94.9±11.2)%。 上述实验的研究表明本发明实施例1所制备的兰索拉唑肠溶片与对照品的吸收 程度基本一致。本发明其它实施例所制备的兰索拉唑肠溶片具有基本相似的结果。
权利要求
1、一种兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述肠溶片由下列成分组成a)由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b)由蓖麻油、聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成的肠溶衣层。
2、 根据权利要求l所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述片芯中的可药用辅料为 淀粉、微晶纤维素、乙醇和硬脂酸镁。
3、 根据权利要求2所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述片芯中的可药用辅料还 包括羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。
4、 根据权利要求1-3任意一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述肠溶衣层中 的可药用辅料为邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇。
5、 根据权利要求4所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于所述肠溶片由下列成分组成a) 由兰索拉唑和下列可药用辅料组成的片芯兰索拉唑 15g 淀粉 90g 微晶纤维素 20g 羟丙纤维素 10g 乙醇 适量 羧甲淀粉钠 8g 硬脂酸镁 适量b) 由蓖麻油、聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成的肠溶衣层聚丙烯酸树脂II号 5g 邻苯二甲酸二乙酯 2ml 蓖麻油 lml 吐温_80 2ml 乙醇 90ml。
6、 一种权利要求l所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1) 片芯的制备将兰索拉唑和可药用辅料粉碎过筛，混合，加入乙醇，混合制粒，干燥，过筛 整粒，加入适量硬脂酸镁，压片，即得兰索拉唑片芯；2) 肠溶层的制备将处方量的聚丙烯酸树脂II号溶于乙醇中，再加入处方量的邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和蓖麻油，搅拌均匀得到肠溶包衣液； 3)肠溶片的制备取兰索拉唑片芯，按照本领域常用的方法包肠溶衣层，即得兰索拉唑肠溶片。
7、 根据权利要求6所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于步骤l)中的可 药用辅料为淀粉和微晶纤维素。
8、 根据权利要求7所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于步骤l)中的可 药用辅料还包括羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。
9、 根据权利要求8所述的兰索肠溶片的制备方法，其特征在于所述的羧甲淀粉钠采用外加法加入。
10、 根据权利要求9所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于步骤2)中的可 药用辅料为邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80。
全文摘要
本发明属药物制剂技术领域。本发明提供了一种兰索拉唑肠溶片，其中所述肠溶片由下列成分组成a)由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b)由蓖麻油、聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成的肠溶衣层。本发明药物的肠溶衣层含有蓖麻油，蓖麻油是一种非水溶性增塑剂，与肠溶性包衣材料聚丙烯酸树脂II号具有很好的相容性，有效地防止了原料兰索拉唑被酸性肠溶性包衣材料聚丙烯酸树脂II号破坏，从而本发明肠溶片在肠溶层和片芯之间不需要包隔离层，进而简化了制作工艺，降低了生产成本，而所制备的肠溶片溶出速率和生物利用度均较好，稳定性也很好。
文档编号A61K9/30GK101229142SQ20081000119
公开日2008年7月30日 申请日期2008年1月18日 优先权日2007年8月14日
发明者刘保起, 李明华, 李明杰 申请人:山东罗欣药业股份有限公司