专利名称：酒石酸托特罗定缓释微丸胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于减少每日服用次数、降低副作用、控制药物释放的微丸及其制备方法，具体指患者一日仅需服用一次的酒石酸托特罗定缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术：
酒石酸托特罗定为改良的毒蕈碱受体拮抗剂，是一种疗效较好的治疗不稳定性或活动过度性膀胱的药物。酒石酸托特罗定普通片已有市售。酒石酸托特罗定普通片需要每日服用2次，而且其副作用如口干反应明显。为了减轻酒石酸托特罗定的副作用，瑞典法玛西雅和厄普约翰公司研制了酒石酸托特罗定的缓释给药制剂。该专利申请的配方中除药物化合物托特罗定外，主要为多糖制成的核芯；首先在核芯外包上第一层水不溶性聚合物；再包上含酒石酸托特罗定和粘合剂的含药层，即第二层；然后在含药层外包上水不溶性聚合物成缓释膜，即第三层，控制药物的释放；最后包上保护层即第四层。聚合物具体使用的是Surelease和Hypromellose 5cP。前者是椰子油增塑的乙基纤维素，后者是羟丙基甲基纤维素。其公开的产品制备方法是将糖球置于流体床中，依次在核芯上包裹四层，制成缓释微丸(参见CN1287484A)。其优点为将酒石酸托特罗定均匀地分布于每粒微丸，每个剂量由几百个小丸组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如片剂相比，具有服用后可广泛均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散，药物在胃肠表面分布面积增大，有利于药物吸收；微丸在胃肠道内的运转不受食物输送节律的影响，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响；缓释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响。因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。
但前述瑞典法玛西雅和厄普约翰公司的酒石酸托特罗定的控释给药制剂，其控释机理是利用膜控。膜控缓释制剂是依赖于膜来控制释放速率，由于食糜易阻塞膜孔隙，不利于水渗入后药物的释放，而且膜的厚度及膜孔的大小，亦影响药物的释放。而且工艺繁琐复杂，周期长，不易控制。
021125120号专利以羟丙甲纤维素为骨架材料，采用骨架片技术，生产酒石酸托特罗定缓释片。该缓释片吸水后膨胀形成粘胶，并缓慢溶解于体液，同时能粘附在胃肠道壁上。由于药物太集中，易引起对胃肠道的副作用。而且因制剂上的失误或缺陷，对整体制剂的释放行为产生严重影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究利用国内生产的辅料制备酒石酸托特罗定的缓释微丸的配方和工艺，使其既保留微丸的优点，又克服CN1287484A专利中工艺复杂的缺点和专利021125120中缓释片的缺陷。该工艺不但要更简单，操作简易可行，生产的周期短，而且容易保证产品的质量，同时生产成本也较小。
为了使有效血药浓度能维持较长时间以达到较好的治疗目的，本发明研制成酒石酸托特罗定缓释微丸。
目前国内常用的缓释材料较多，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂等。
本发明以每天剂量按含酒石酸托特罗定4mmg设计，经研究，发现如下缓释微丸及制备方法一种酒石酸托特罗定缓释微丸胶囊，其特征在于所述的酒石酸托特罗定微丸缓释胶囊主要由作为活性成分的酒石酸托特罗定和作为骨架的具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料以1-5∶1-30∶100-380的重量比配制成的缓释微丸，缓释材料为丙烯酸及其衍生物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的任意一种至两种；其他辅料为蔗糖、淀粉、纤维素及其衍生物、聚维酮、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、微晶纤维素、柠檬酸三乙酯、乳糖、硬脂酸。
上面所述的丙烯酸及其衍生物为丙烯酸树脂、丙烯酸共聚物，如德国罗姆公司的尤特奇(Eudriget)。
上面所述的纤维素及其衍生物为羟丙甲纤维素E5或/和E15。
上述治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物，其特征在于制成的微丸圆整、均匀，直径在0.5-1.5mm，可填充入硬胶囊中，其释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的5-25％；3小时内释放药量为标示量的40～70％7小时内释放药量大于标示量的75％。
本发明还包括治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物的制备方法，其特征在于将酒石酸托特罗定与蔗糖、丙烯酸及其衍生物，糊精、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素混合，用纤维素及其衍生物配制成水溶液，制成软材，然后经挤压-滚圆-干燥制成微丸。
酒石酸托特罗定的控释制剂处方筛选释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)，以pH1.2的盐酸溶液100ml为溶出介质，采用转蓝法，转速为每分钟100转，依法操作。测试结果证明本发明酒石酸托特罗定的缓释微丸的缓释效果好，工艺简单，外观、重现性好。
本发明提供的缓释微丸药物组合物，该组合物中酒石酸托特罗定药物在通过胃肠道时能持续释放，且在胃肠道内分布广，药物成份的释放表速率容易控制，不会因个别微丸的缺陷影响整体的释放。同时本发明的制备方法与瑞典法玛西雅和厄普约翰公司的酒石酸托特罗定的控释给药制剂(CN1287484A)专利申请中的制备方法相比，工艺更简单，操作简易可行，容易保证产品的质量，生产成本亦小，生产的周期短，经济效益好。
本发明提供了一天服用一次的药物的给药方案，该组合物中至少有酒石酸托特罗定药物，对于需要的病人来说，该控释制剂适于口服。
实施例1每1000粒酒石酸托特罗定缓释微丸胶囊含下列物质酒石酸托特罗定 4g蔗糖20g羟丙甲纤微素(E5)30g淀粉80g丙烯酸树脂(EUDRAGIT RS) 40g微晶纤维素 20g粘合剂的配制，精密称取羟丙甲纤微素(E5)，用水配制成溶液，备用。
微丸的制备 取酒石酸托特罗定与蔗糖、淀粉、丙烯酸树脂过80目筛充分混匀，加入羟丙甲纤微素(E5)溶液适量，按常规制成干湿适中的软材，经挤压-滚圆，制成微丸。
酒石酸托特罗定的缓释微丸释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的5～20％；3小时内释放药量为标示量的40～70％；7小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例2每1000粒酒石酸托特罗定的控释制剂含下列物质酒石酸托特罗定 4g蔗糖60g羟丙甲纤微素(E5)30g淀粉20g丙烯酸树脂(EUDRAGIT RS) 40g微晶纤维素 30g制法同上。
酒石酸托特罗定的缓释微丸释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的5～20％；3小时内释放药量为标示量的40～70％；7小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例3每1000粒酒石酸托特罗定的控释制剂含下列物质酒石酸托特罗定 4g蔗糖55g羟丙甲纤微素(E5)30g淀粉20g丙烯酸树脂(EUDRAGIT RS) 25g微晶纤维素 30g硬脂酸 10g制法同上。
酒石酸托特罗定的缓释微丸释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的5～20％；3小时内释放药量为标示量的40～70％；7小时内释放药量大于标示量的75％。
权利要求
1.一种酒石酸托特罗定缓释微丸胶囊，其特征在于所述的酒石酸托特罗定微丸缓释胶囊主要由作为活性成分的酒石酸托特罗定和作为骨架的具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料以1-5∶1-30∶100-380的重量比配制成的缓释微丸，缓释材料为丙烯酸及其衍生物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的任意一种至两种；其他辅料为蔗糖、淀粉、纤维素及其衍生物、聚维酮、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、微晶纤维素、柠檬酸三乙酯、乳糖、硬脂酸。
2.根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物，其特征在于所述丙烯酸及其衍生物为丙烯酸树脂、丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物，其特征在于制成缓释微丸，维持24小时有效血药浓度。
4.根据权利要求1-3治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物的制备方法，其特征在于将酒石酸托特罗定、缓释材料和其他辅料混合，以纤维素及其衍生物为粘合剂制成软材，经挤压-滚圆-干燥，制成缓释微丸。
5.根据权利要求4治疗膀胱疾病的缓释微丸药物组合物，其特征在于制成的微丸均匀圆整，流动性好，缓释微丸直径为0.5-1.5mm。
全文摘要
一种药物释放均匀的酒石酸托特罗定缓释微丸制剂，是一种以缓释微丸为主体的缓释胶囊，其缓释微丸包括含有作为活性成分的酒石酸托特罗定、具有缓释作用的缓释材料和药用辅料组成，上述缓释微丸中酒石酸托特罗定∶辅助材料∶缓释材料(重量比)为1～5∶100～380∶1～30，其缓释微丸的制备方法采用将主药和辅料经混合均匀、制成软材、挤压滚圆的方法，本发明的缓释制剂，能够延长药物在体内的滞留时间，控制药物的释放，减小服药次数，降低毒副作用，提高疗效。
文档编号A61K9/52GK1931154SQ20051003714
公开日2007年3月21日 申请日期2005年9月13日 优先权日2005年9月13日
发明者张晓明 申请人:珠海天翼医药技术开发有限公司