专利名称：盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗革兰阳性菌和厌氧菌引起的种感染性疾病的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片及其制备方法。
背景技术：
盐酸克林霉素棕榈酸酯是由Upjohn公司开发成功的一种抗菌药物，商品名主要有Cleocin Pediatric，国外口服剂型主要是干糖浆剂。国内也于九十年代成功开发出本品，口服剂型为颗粒剂。
盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的前体药物，其药理毒理资料研究表明，口服给予盐酸克林霉素棕榈酸酯后，其吸收完全，并可很快水解出游离的克林霉素起效，而克林霉素有较高的抗菌作用，是林可霉素的2-8倍。克林霉素对许多革兰阳性需氧菌(不包括肠球菌)、链球菌(包括肺炎球菌)、杆菌属(包括白喉杆菌)、某些葡萄球菌菌种(包括产青霉素酶菌株)具有抗菌活性。对许多厌氧杆菌、衣原体、支原体、疟原虫和弓形虫也具有活性。作为杀菌药，本品主要是抑制细菌蛋白的合成，在氨基活化，转移和结合部位起抑制作用，作用点在核糖体50s亚单元处，此作用机理与红霉素相同。临床上本品主要用于敏感菌引起的败血症，细菌性心内膜炎、肺炎、呼吸道感染、软组织感染、骨关节感染、耳部感染、泌尿生殖系统感染，尤其是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染，以及对青霉素过敏的患者；此外，对各种厌氧菌感染尤为适合，尤其是厌氧菌引起的外阴道炎、输卵管炎、盆腔腹膜炎、子宫内膜炎和盆腔术后合并感染，并广泛用于厌氧菌引起的溃疡，对各种类型的骨髓炎更有明显的疗效。
盐酸克林霉素棕榈酸酯系克林霉素的化学半合成衍生物。该药与克林霉素相比，适应症基本相同，但由于其无克林霉素的苦味，且更容易吸收，副作用少，毒性低，病人耐受性好。故尤适宜于儿童和老年患者用药。综合本品在国外临床应用多年的情况，本品是林可霉素系列抗生素的较好品种，也是小儿科用药的较好品种。目前，国内仅有西南合成制药厂生产的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒(商品名可儿生)面市，剂型单一。
近年来，能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多，如英国药典1980版，1988版，1993版均收载了阿司匹林分散片，阿司匹林可待因分散片和复方磺胺甲唑分散片，另外陆续上市的还有那可汀，阿昔洛韦，阿莫西林等十几个品种。目前国内研制分散片的单位很多，申报正在形成高潮，如罗红霉素分散片有23家申报，克拉霉素分散片有27家申报，阿奇霉素分散片申报的单位竟多达58家。但吸收快、生物利用度高的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的研制未见报道。到目前为止，国内外盐酸克林霉素棕榈酸酯口服剂型单一，仅有颗粒剂，明显不能满足各年龄患者的需求。
中国专利2004100395888提供的“盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片及其制备方法”，仅仅提供了一种设计处方及制备方法的思路，尚不能实现本发明的目的。
发明内容
为了解决现有技术盐酸克林霉素棕榈酸酯口服剂型单一的缺点，改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药效，降低药物的毒副作用是本发明研制盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的目的。
本发明的另一个目的是提供制备盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的方法。
本发明的目的是这样实现的一种盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，每片含有相当于35-300mg(以克林霉素计)的盐酸克林霉素棕榈酸酯；还包含其它的药用辅料，包括稀释剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂及润滑剂。
1、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其处方组成如下以1000片计，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 35-300g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 50-200g乳糖 30-100g羧甲淀粉钠 10-50g交联羧甲纤维素钠 10-50g泊洛沙姆 5-20g甜菊素 1-10g滑石粉 10-30g硬酯酸镁 10-30g香精 10-50ml纯水 30-100ml2、制备方法方法1(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；
(b)将低取代羟丙纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠辅料置于混合器中混合均匀，将混合物以纯水为湿润剂制成软材，并制湿颗粒，于60-80℃下干燥，得到空白干颗粒；(c)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、甜菊素等置于混合器中混合至均匀，加入空白干颗粒、硬酯酸镁和香精等混合均匀后，压片制得分散片。
方法2(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；(b)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、低取代羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉等辅料置于混合器中混合至均匀，用滚碾挤压干法制得干颗粒；(c)加入硬酯酸镁和香精，混合均匀后，压片制得分散片。
根据本发明分散片目的，要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，改善药物的生物利用度，并降低药物的毒副作用，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。
相比现有技术，本发明具有如下优点1、吸收快、生物利用度高；2、便于病人服用，既可直接服用，也可在水中分散后服用，而不降低其生物利用度，能为患者提供一种有效的抗菌药物，又能让患者根据自身情况选择方便易咽的服用方法，该分散片可口服或加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用；它解决了口服剂型单一，仅有颗粒剂的问题；3、包装、贮存、运输、携带更为方便；4、本发明易于工业化生产、工艺简便、成本大幅度降低；5、采用空白颗粒或干法制粒，解决了压片流动性以及分散均匀性问题。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例11、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(37.5mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 37.5g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 200g
乳糖 100g羧甲淀粉钠 30g交联羧甲纤维素钠 20g泊洛沙姆 10g甜菊素 5g滑石粉 15g硬酯酸镁 15g食用香精 20ml纯水 70ml2、方法1盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法如下(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；(b)将低取代羟丙纤维素、乳糖、、交联羧甲纤维素钠等辅料置于混合器中混合均匀，将混合物以纯水为湿润剂制成软材，并制湿颗粒，于60-80℃下干燥，得到空白干颗粒；(c)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、甜菊素等置于混合器中混合至均匀，加入空白干颗粒、硬酯酸镁和香精等混合均匀后，压片制得分散片。
然后取样、检测含量和溶解度及崩解时限，均符合制定的临床用药品质量标准(草案)。分散片除需符合普通片的质量标准外，可参考英国药典要求，在19～21℃水中时应3min内完全崩解。同时应对崩解后的均匀性或混悬性进行检测取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上，分散颗粒能完全通过筛网。
方法2盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法如下(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；(b)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、低取代羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉等辅料置于混合器中混合至均匀，用滚碾挤压干法制得干颗粒；(c)加入硬酯酸镁和香精，混合均匀后，压片制得分散片。
然后取样、检测含量和溶解度及崩解时限，均符合制定的临床用药品质量标准(草案)。分散片除需符合普通片的质量标准外，可参考英国药典要求，在19～21℃水中时应3min内完全崩解。同时应对崩解后的均匀性或混悬性进行检测取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上，分散颗粒能完全通过筛网。
实施例21、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(75mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 75g(以克林霉素计)
低取代羟丙纤维素 150g乳糖 80g羧甲淀粉钠 30g交联羧甲纤维素钠 10g泊洛沙姆 15g甜菊素 5g滑石粉 15g硬酯酸镁 15g香精 20ml纯水 60ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
实施例31、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(150mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 150g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 100g乳糖 60g羧甲淀粉钠 40g交联羧甲纤维素钠 15g泊洛沙姆 15g甜菊素 6g滑石粉 20g硬酯酸镁 15g香精 25ml纯水 60ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
实施例41、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(300mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 300g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 50g乳糖 50g羧甲淀粉钠 20g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
泊洛沙姆 15g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸镁 15g香精 40ml纯水 40ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
实施例51、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(300mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 300g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 50g乳糖 50g羧甲淀粉钠 20g交联聚乙烯吡咯烷酮 25gPEG-4000 20g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸镁 15g香精 40ml纯水 40ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
实施例61、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(300mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 300g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 50g乳糖 50g交联聚乙烯吡咯烷酮 30g交联羧甲纤维素钠 25gPEG-2000 30g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸镁 15g
香精 40ml纯水 40ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
实施例71、处方盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的处方组成如下(300mg规格的以1000片计)，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯 300g(以克林霉素计)低取代羟丙纤维素 50g乳糖 50g交联聚乙烯吡咯烷酮 30g交联羧甲纤维素钠 25gPEG-4000 20g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸镁 15g香精 40ml纯水 40ml2、制备方法盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片制备方法同实施例1。
本发明不限于所述实施例的处方，其创新是解决了盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的制备问题。
权利要求
1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其特征在于每片含有相当于35-300mg以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯；还包含其它的药用辅料，包括稀释剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂及润滑剂。
2.如权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其特征在于所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
3.如权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其特征在于所述增溶剂为泊洛沙姆、PEG-2000或PEG-4000。
4.如权利要求1至3的任一盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其处方组成如下以1000片计，其中含盐酸克林霉素棕榈酸酯35-300g，以克林霉素计低取代羟丙纤维素50-200g乳糖30-100g羧甲淀粉钠 10-50g交联羧甲纤维素钠10-50g泊洛沙姆5-50g甜菊素 1-10g滑石粉 10-30g硬酯酸镁10-30g香精10-50ml纯水30-100ml
5.如权利要求1至4所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片，其特征在于每片含所述盐酸克林霉素棕榈酸酯的剂量以克林霉素计为37.5mg、75mg、150mg或300mg。
6.盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；(b)将低取代羟丙纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠辅料置于混合器中混合均匀，将混合物以纯水为湿润剂制成软材，并制湿颗粒，于60-80℃下干燥，得到空白干颗粒；(c)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、甜菊素置于混合器中混合至均匀，加入空白干颗粒、硬酯酸镁和香精等混合均匀后，压片制得分散片。
7.盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(a)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；(b)将盐酸克林霉素棕榈酸酯、低取代羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉辅料置于混合器中混合至均匀，用滚碾挤压干法制得干颗粒；(c)加入硬酯酸镁和香精，混合均匀后，压片制得分散片。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片及其制备方法，每片含有相当于35－300mg(以克林霉素计)的盐酸克林霉素棕榈酸酯；还包括稀释剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂及润滑剂等药用辅料。解决了该药品口服剂型单一，仅有颗粒剂的问题；它具有吸收快、生物利用度高；包装、贮存、运输、携带更方便的特点。而且本发明采用空白颗粒和干法制粒，易于工业化生产、工艺简便、成本大幅度降低；解决了压片流动性以及分散均匀性的问题。
文档编号A61K9/20GK1823808SQ200510057440
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月14日 优先权日2005年12月14日
发明者李振压, 兰志银, 李锋 申请人:重庆凯林制药有限公司