专利名称：一种稳定的青蒿素及青蒿素衍生物药物组合物的制作方法
技术领域：
本专利涉及一种稳定性的药物制剂组合物，包含有效剂量的青蒿素或青蒿素衍生物以及药用辅料，其特征是青蒿素或青蒿衍生物实质上不跟甜味剂阿司巴甜或糖精(钠盐)直接接触。同时该组合物是用来改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感和稳定性。
背景技术：
青蒿素是从中药菊科植物黄花蒿中提取和分离出来的一个具有过氧基团的倍半萜内酯化合物。青蒿素衍生物是由青蒿素半合成的，例如青蒿琥脂、蒿甲醚、二氢青蒿素。临床上主要用于恶性疟、间日疟的治疗和凶险性疟疾抢救。主要通过改变疟原虫膜系结构来影响疟原虫红细胞内期超微结构。其作用机制可能主要是干扰表膜-线粒体的功能作用于食物泡膜阻断营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，从而迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，最终导致疟原虫损失大量胞质而死亡。本发明青蒿素和青蒿素衍生物包括以下两种物质。
青蒿素及其青蒿素衍生物的口服的普通剂型为片剂或胶囊，对于一些吞咽有困难的病人，例如老人、儿童、婴儿给药有一定的困难，尤其不能用于已陷入昏迷的疟疾患者的口服给药；而且青蒿素及其青蒿素衍生物口味较苦，病人难以接受。要制备一些适合于有吞咽困难的病人的制剂，本技术领域的一般技术人员很容易想到分散片、咀嚼片、颗粒剂、细颗粒剂、口腔崩解、口腔速溶片、干混悬剂、含片，同时为了改变原本药物的口感，提高病人的顺应性往往加入矫味剂，用的最多的是甜味剂，经常想到和经常用到是阿司巴甜和糖精(通常是用其钠盐)。例如CN02139806，采用糖精钠作为维生素C颗粒剂的甜味剂；CN93118413，也采用糖精钠作为含有铁锌氨基酸儿童营养剂的甜味剂；CN03125292提到采用糖精钠作盐酸伐昔洛韦分散片的甜味剂；WO2004100817中采用阿斯巴甜和糖精作为一种口腔片的剂；WO2004091585采用阿斯巴甜作为一种口腔分散片的甜味剂；CN97112058采用阿斯巴甜作为一种补钙含嚼片的矫味剂。可见用糖精(钠盐)和阿斯巴甜作为甜味剂在药物制剂种经常被人们想到和用到。
专利CN1127598A申请了青蒿素口香糖，但是其发明人是将其作为保健品和食品用，不能满足临床的治疗需求。
我们作为本发明的发明人，在研制青蒿素和青蒿素衍生物口服制剂的过程中，为了得到口感良好、提高病人顺应性，我们尝试加入甜味剂，以改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感，结果意外的发现阿司巴甜和糖精及其钠盐对青蒿素和青蒿素衍生物很不稳定，尤其是青蒿琥酯、二氢青蒿素。据此发现，我们完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种改善口味的含有青蒿素或青蒿素衍生物的稳定的药物组合物，包含有效治疗量的青蒿素或青蒿素衍生物和药用辅料，其特征是青蒿素或青蒿素衍生物基本上或实质上不与阿司巴甜、糖精、糖精钠三种甜味剂任一接触。
本发明所说的基本上或实质上被定义为两种或两种以上的物质有少量直接接触或者是完全彻底不直接接触，本发明所说的接触是两种或两种以上的物质均匀地混合在一起。因此，与青蒿素或青蒿素衍生物直接接触的阿司巴甜或者糖精或糖精钠的重量应小于组合物重量的2％，优选小于1％，更优选为0。
本发明提供了一种含有青蒿素或青蒿素衍生物的药物组合物，不含阿司巴甜、糖精或其钠盐中的任一甜味剂。
本发明提供了一种含有青蒿素或青蒿素衍生物的药物制剂组合物，含阿司巴甜、糖精或糖精钠或它们的组合，但是青蒿素或青蒿素衍生物采用粉末包衣使之与阿司巴甜或糖精及钠盐不直接接触或隔离。
本发明的青蒿素是指从植物青蒿中提取的有效单体。
本发明的青蒿素衍生物是指不改变青蒿素母体结构或者活性基团，通过一定的化学反应得到的药物，包括但不限于青蒿琥酯、双氢青蒿素或蒿甲醚，优选青蒿琥酯、双氢青蒿素。
本发明的组合物中可以加入其他活性成分，包括但不限于奎宁、氯喹、阿菲地喹、硝喹、甲氟喹、咯啶、阿莫地喹、咯萘啶、哌喹、苯芴醇。
本发明提供了一种含青蒿琥酯的药物制剂，其实质上不含阿司巴甜或糖精(钠盐)。
本发明还提供了一种含青蒿琥酯的药物制剂，含阿司巴甜或糖精(钠盐)，但是阿司巴甜或糖精(钠盐)不与青蒿琥酯直接接触。
本发明供了一种稳定含青蒿琥酯的口腔崩解片，其实质上不含阿司巴甜或糖精。
本发明还提供了一种含青蒿琥酯的口腔崩解片，含阿司巴甜或糖精(钠盐)，但是阿司巴甜或糖精(钠盐)不与青蒿琥酯直接接触。
要达到本发明所说的“不直接接触”的目的，可以在药理活性物质(青蒿素或青蒿素衍生物)和阿司巴甜或糖精(钠盐)之间加入一种惰性物质。最常见的方法是将药理活性物质或阿司巴甜或糖精(钠盐)包衣，包衣的材料包括(例如)纤维素类、丙烯酸树脂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、十六醇、十八醇、棕榈酸、棕榈酸酯、硬脂酸、硬脂酸酯、山榆酸甘油酯，它们可以单独使用或混合使用，优选丙烯酸树脂Eudragit E100为包衣材料，进行粉末包衣。
本发明提供的药物制剂主要是使青蒿素和青蒿素衍生物口服制剂的口感良好，服用方便的制剂。因此本发明的药物制剂组合物可以被配制成各种形式的口服药物制剂，包括液体制剂，但是优选固体制剂。例如，该组合物可以被制成普通片剂、颗粒剂、分散片、咀嚼剂、颗粒剂、细颗粒剂、口腔崩解剂、口腔速溶剂、干混悬剂、含片。但本发明不适用于二氢青蒿素干混悬剂。
当本发明的药物组合物被配制成口服固体制剂时，如果需要的话，可以向其中加入任意载体(赋型剂)、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。
可以按任何常规的方式将含有上述组合配制成制剂。
所述的载体(赋型剂)包括淀粉、变性淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木质纤维素、微晶纤维素和碳酸钙，他们可以单独使用也可以混合使用。
所述粘合剂包括(例如)羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，它们可以单独使用也可以混合使用。
崩解剂包括(例如)低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙，淀粉、变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，它们可以单独使用也可以混合使用，优选低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂包括(例如)硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙和滑石粉，它们可以单独使用也可以混合使用。
本发明的组合物不含甜味剂阿司巴甜或糖精(钠盐)，可以加入其他的甜味剂。
本发明的组合物含有甜味剂阿司巴甜或糖精(钠盐)，但青蒿素或青蒿素衍生物没有跟阿司巴甜或糖精(钠盐)直接接触，还可以加入其他的甜味剂。
上述的“其他的甜味剂”包括但不限于甜菊糖、罗汉果甜甙、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草甜甙，它们可以单独使用或者混合使用。优选甜菊糖、罗汉果甜甙、蔗糖。
本发明的组合物还可以加入香味剂，包括(例如)薄荷脑、咖啡香精、柠檬香精，他们可以单独使用或混合物使用。
本发明的药物组合物含有有效治疗剂量的青蒿素或青蒿素衍生物。青蒿琥酯每剂有效治疗剂量范围优选为5mg-500mg；青蒿琥酯每剂有效治疗剂量范围优选为10-200mg，更优选25mg，50mg和100mg。双氢青蒿素每剂的有效治疗剂量范围优选为2-50mg更优选5mg，10mg，20mg，30mg，40mg。
本发明不适合二氢青蒿素的干混悬剂。
本发明的药物组合物可按相应的剂型的制备方法获得。
具体实施例方式以下的实施例具体阐述本发明，但是并不意味着本发明只限于实施例的范围。
实施例1
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、微晶纤维素、甜菊糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg，口腔崩解时间45秒。
实施例2
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉、罗汉果甜甙和咖啡香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。
实施例3
工艺青蒿琥酯的粉末包衣Eudragit E10020份；乙醇180份；滑石粉2份。取处方量的无水乙醇，边搅拌边加入IV号丙烯酸树脂，直至完全溶解为止；加入至步骤2所制备的IV号丙烯酸树脂乙醇溶液中，保持搅拌；将青蒿琥酯粉末500g加入至流化床包衣机中，设定进风温度为30℃，出风温度为28℃，风速供液速度2ml/min；喷液方式低喷。按照设备操作要求对药物进行包衣，直至规定的包衣增重30％。包衣后的颗粒的直径微50-250μm。称取65g青蒿琥酯粉末包衣后的颗粒与甘露醇、微晶纤维素、糖精钠盐、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，压片剂的硬度为2-3kg。口腔崩解时间为42秒。
实施例4
工艺青蒿琥酯采用丙烯酸树脂Eudragit E100粉末包衣后的颗粒(如实施例3所述，包衣增重30％)，甘露醇、微晶纤维素、阿司巴甜、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。口腔崩解时间为49秒。
实施例5
工艺将双氢青蒿素、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甜菊糖混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。口腔崩解时间为44秒实施例6
工艺将青蒿素、甘露醇、微晶纤维素、罗汉果甜甙、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及罗汉果甜甙和薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。口腔崩解时间为49秒实施例7
工艺二氢青蒿素采用丙烯酸树脂Eudragit E100粉末包衣(如实施例3所述，包衣增重50％)后的颗粒，甘露醇、微晶纤维素、糖精(钠盐)、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。口腔崩解时间为47秒实施例8
工艺二氢青蒿素采用丙烯酸树脂Eudragit E100粉末包衣后(如实施例3所述，包衣增重50％)的颗粒，甘露醇、微晶纤维素、阿司巴甜、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。
实施例9
工艺将青蒿琥酯过120目筛，其他辅料过80目筛；乳糖加入适量蒸馏水，制成软材，40目筛制粒，70℃烘干，40目筛整粒；将青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、甜菊糖甙、薄荷脑硬脂酸镁混合均匀；测量含量，计算片重；压片；片剂的硬度为4-5kg
实施例10
工艺将青蒿琥酯过120目筛，其他辅料过80目筛；乳糖加入适量蒸馏水，制成软材，40目筛制粒，70℃烘干，40目筛整粒；将青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、罗汉果甜甙、薄荷脑硬脂酸镁混合均匀；测量含量，计算片重；压片；片剂的硬度为4-5kg实施例1-10所得到的青蒿琥酯或青蒿素片为口腔崩解片，在口腔中可以在1分中内崩解。
对比实施例1
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、阿司巴甜、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，压片，片剂的硬度为2-3kg。
对比实施例2
工艺将二氢青蒿素、甘露醇、糖精钠、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。
对比实施例3
工艺将二氢青蒿素、甘露醇、阿司巴甜、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。
对比实施例4
工艺将二氢青蒿素、甘露醇、阿司巴甜、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉以及薄荷香精，混合均匀，压片，片剂的硬度为2-3kg。
对比实施例5
工艺将青蒿琥酯过120目筛，其他辅料过80目筛；乳糖加入适量蒸馏水，制成软材，40目筛制粒，70℃烘干，40目筛整粒；将青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、阿斯巴甜、薄荷脑、硬脂酸镁混合均匀；测量含量，计算片重；压片；片剂的硬度为4-5kg对比实施例6
工艺将青蒿琥酯过120目筛，其他辅料过80目筛；乳糖加入适量蒸馏水，制成软材，40目筛制粒，70℃烘干，40目筛整粒；将青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、糖精(钠盐)、薄荷脑、硬脂酸镁混合均匀；测量含量，计算片重；压片；片剂的硬度为4-5kg将实施例和对比例制得的样品在60℃储存10天后，观察各药片外观变化，并采用HPLC(归一化法)测定药片中青蒿琥酯或二氢青蒿素的降解物质(有关物质)含量，检测波长210nm，流动相乙腈-磷酸盐缓冲液(pH3.0)(1∶1)，流速1.0ml/min。高效液相色谱仪LC-10ATVP，色谱柱Agilent extendC18。试验的结果见表1表1片剂稳定性考查结果
从表1可以看出，当片剂中青蒿琥酯或二氢青蒿素与阿斯巴甜或糖精钠直接接触时，主药相当不稳定，外观颜色明显变化，有关物质含量明显上升；而片剂中没有阿斯巴甜或糖精钠，或者青蒿琥酯和阿斯巴甜或糖精不直接接触(通过主药粉末包衣Eudragit E100隔离)的片剂稳定性很好。
实施例11
工艺将青蒿琥酯、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、甘草甜甙合均匀，加1％的HPMC溶液制软材，24目筛制粒，60℃通风烘干，加入薄荷香精和硬脂酸镁，混合均匀，含量，分装成含主药50mg的小包装。
实施例12
工艺青蒿琥酯Eudragit E100粉末包衣颗粒(如实施例3所述，包衣增重30％)、甘露醇、阿司巴甜合均匀，加1％的HPMC溶液制软材，24目筛制粒，60℃通风烘干，加入薄荷香精和硬脂酸镁，混合均匀，含量，分装成含主药50mg的小包装。
实施例13
工艺将青蒿琥酯Eudragit E100粉末包衣颗粒(如实施例3所述，包衣增重30、甘露醇、糖精(钠盐)均匀，加1％的HPMC溶液制软材，24目筛制粒，60℃通风烘干，加入薄荷香精和硬脂酸镁，混合均匀，含量，分装成含主药50mg的小包装。
实施例11-13制备的是青蒿琥酯颗粒剂。
对比实施例7
工艺将青蒿琥酯、甘露醇、阿司巴甜混合均匀，加1％的HPMC溶液制软材，24目筛制粒，60℃通风烘干，加入薄荷香精和硬脂酸镁，混合均匀，含量，分装成含主药50mg的小包装。
对比实施例8
工艺将青蒿琥酯、甘露醇、糖精(钠盐)混合均匀，加1％的HPMC溶液制软材，24目筛制粒，60℃通风烘干，加入薄荷香精和硬脂酸镁，混合均匀，含量，分装成含主药50mg的小包装。
将实施例11-13和对比例7和8制得的样品在60℃储存10天后，观察各药片外观变化，并采用HPLC(归一化法)测定药片中青蒿琥酯的降解物质(有关物质)含量，色谱系统如前所述，试验的结果见表2表2颗粒剂稳定性考查结果
从表2的实验结果可以看出，在青蒿琥酯中，甜味剂如甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、甘草甜甙对青蒿琥酯的稳定性很好，青蒿琥酯不与阿斯巴甜或糖精(钠盐)直接接触时稳定也很好，而在对比例中，青蒿琥酯与阿斯巴甜或糖精(钠盐)直接接触后稳定性相当不好。
本发明的药物组合物即使保存很长的时间具有很好的稳定性，其外观、有效成分的含量和有关物质也没有明显变化，因此，本组合物能够成功地应用于医药领域，尤其可用于治疗疟疾。口服后口感良好，对儿童具有很好的顺应性。
权利要求
1.一种需改善口味的含有青蒿素或青蒿素衍生物的稳定的药物组合物，其特征在于，青蒿素或青蒿素衍生物基本上不与下述任一甜味剂直接接触阿司巴甜、糖精、糖精钠。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的甜味剂阿司巴甜、糖精或糖精钠与青蒿素或青蒿素衍生物直接接触的重量小于组合物总重量的2％。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述的甜味剂阿司巴甜、糖精或糖精钠与青蒿素或青蒿素衍生物直接接触的重量小于组合物总重量的1％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述的甜味剂阿司巴甜、糖精或糖精钠与青蒿素或青蒿素衍生物直接接触的重量为0。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征于所说的组合物不含有下述任一甜味剂阿司巴甜、者糖精和糖精钠。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所说的组合物含有阿司巴甜、糖精或糖精钠，将青蒿素或青蒿素衍生物粉末包衣使之与阿司巴甜、糖精或糖精钠隔离。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其青蒿素衍生物选自下述化合物青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，还包括填充剂、崩解剂、甜味剂、香味剂、润滑剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，填充剂选自甘露醇、乳糖；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉；甜味剂选自甜菊糖和罗汉果甜甙；润滑剂选硬脂酸镁、滑石粉。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，填充剂优选乳糖；崩解剂优选淀粉；甜味剂优选自甜菊糖甙；润滑剂优选硬脂酸镁；香味剂优选薄荷香精。
11.根据权利要求8所述的组合物，其剂型形式包括口腔崩解片、口腔速溶片、分散片、咀嚼剂、颗粒剂、细颗粒剂、干混悬剂、干糖浆或含片。
12.根据权利要求11所述的组合物，所说的剂型形式优选为口腔崩解片、分散片、颗粒剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，为青蒿琥酯口腔崩解片。
全文摘要
本发明涉及一种改善口味的稳定性的药物制剂组合物，包含有效剂量的青蒿素或青蒿素衍生物以及药用辅料，其特征是青蒿素或青蒿素衍生物实质上不跟甜味剂阿司巴甜或糖精(钠盐)直接接触。该组合物是用来改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感和稳定性。青蒿素衍生物主要包括青蒿琥酯、双氢青素蒿或蒿甲醚，优选青蒿琥酯，剂型可为含片、口崩片、颗粒剂等，优选为青蒿琥酯口崩片。
文档编号A61K9/20GK1771936SQ200510057349
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月26日 优先权日2005年10月26日
发明者张彦, 王显著, 邓杰, 樊斌 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司