专利名称：通过作用于nei网络治疗血管病变的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类用于治疗血管病变的药物；更具体地说，涉及一类能积极作用于神经-内分泌-免疫系统网络(NEI网络)共有的信息分子(如神经递质、神经肽、激素、细胞因子)及其受体、或能影响共有信息分子及其受体的信号转导通路、从而治疗血管病变的药物；还进一步涉及这些药物的制备方法。
背景技术：
脑血管病、心血管病、周围血管病及糖尿病微血管病变等血管性疾病成为严重危害人类健康的重大疾病，其中脑血管病、心血管病分别为导致人类死亡的第一、三位疾病。据《CCEP项目2004年的执行情况及成果》报道，我国每年大约有260万人死于急性心脑血管病，平均每天7000人死亡，每12秒死亡1人。因而急需建立具有中国特色、包括传统中医药在内的血管病变防治的新药物、新途径和新方法。
NEI网络(神经-内分泌-免疫网络，Neuro-endocrine-immunityNetwork)是当代医学和分子生物学研究的前沿问题，其概念由Besedovsky于1977年提出。神经、内分泌、免疫系统各司其职，又相互协调；越来越多的研究证实，神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质和众多的内分泌激素、甚至还有神经细胞分泌的细胞因子，来共同调控着免疫系统的功能；而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统，三个系统进行信息沟通的生物学物质基础是各种神经递质、神经肽、细胞因子、激素等，其细胞表面都有接收这些信息分子的受体，同时也能分泌这些信息分子，从而使三大功能系统形成人体稳态机制的多维立体网络结构。现代NEI网络的研究不仅是基础医学研究的前沿，在临床医学领域也有重大的发展。分子生物学研究进展使我们能够更深入地了解各种激素、细胞因子等及其受体的基因表达和调控机制，从而更深刻地认识神经、内分泌、免疫系统之间的相互联系及其在发病和治疗中的重要价值。其首先被引入类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的病因研究中，并取得了可喜的成果。
同时，神经、内分泌、免疫各系统在动脉粥样硬化、急性心梗、心衰、高血压、脑梗塞、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病、糖尿病视网膜病变等血管性疾病发生和演变进程中所起的作用也日益得到人们的重视。如以动脉粥样硬化为例近年来，源自神经系统内部的神经体液因素对动脉粥样硬化形成的影响逐渐受到人们的关注，神经系统分泌的血管紧张素、神经肽Y、血管活性肠肽、生长抑素和血管肽素、降钙素基因相关肽等信息分子作为神经体液调节的主要物质基础，一方面可作为递质或调质，通过影响心血管中枢神经元的活动，实现对心血管活动的调节；另一方面，可直接或间接作用于血管，影响血管内皮的功能和平滑肌细胞的增殖，对动脉粥样硬化的形成起着重要的作用。另外免疫系统及其分泌的白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子在动脉粥样硬化斑块形成以及血管壁发生的炎性级联反应过程中的作用也已经得到人们的共识。
综合近年来的文献资料分析，虽然神经、内分泌、免疫各分系统在血管性疾病的发生机制及防治中已有论述，但目前还未有运用NEI网络理论探讨研究和防治血管病变的报道，经中国医学科学院医学信息研究所检索中国生物医学文献数据库(1978-2005)及美国医学文献数据库(1966-2005)的结果显示，未检索到“神经、内分泌、免疫网络与血管病变相关性”的国内外文献报道。
中医学所说的络脉是从经脉支横别出、逐层细分、纵横交错、遍布全身、广泛分布于脏腑组织间的网络结构，是维持生命活动和保持人体内环境稳定的网络系统。络脉又分为经络之络(气络)和脉络之络(血络)，经络之络运行经气，脉络之络运行血液，共同发挥着“气主煦之，血主濡之”的正常生理功能。“经气”通过气络面性弥散到脏腑肌肤、四肢百骸，激发生命活力，维持人体物质代谢与能量代谢，发挥温煦充养、防御卫护、信息传达、调节控制的作用，实现脏腑间信息传递与功能协调，维持机体内外环境的稳态。气络与NEI网络在多维立体网络系统、生命运动的稳态机制、整体系统的生命观、生命运动的功能状态研究、符合生物-心理-社会医学模式的转变等共性特征方面高度相似，揭示气络与NEI网络具有高度相关性和内在一致性。神经递质、神经肽、激素、细胞因子等信息分子及其受体不仅是NEI网络通用的生物学物质基础，同时也应是气络在分子水平上的生物学基础。综合以上认识，本发明人由此提出“气络-NEI网络”的概念。
基于气血相关的络病理论特色，气血可分不可离，气为血之帅，气络病变可引起脉络舒缩功能及血液运行障碍。“气络-NEI网络”概念的提出，可以使人们从更广泛的视角去认识神经、内分泌、免疫各系统及其调控失常对血管病变的影响，更深入地探讨“气络-NEI网络”在血管发病过程中的作用机制，有助于更深刻地认识血管病变发生发展的病理演变规律，同时也有利于揭示药物在血管病变中的作用途径、作用环节和作用靶点，以及在络病理论指导下能够运用两千年传统的通络治法及通络药物来提高此类严重危害人类健康的重大疾病的防治水平。
发明内容
本发明人创造性地将气络-NEI与血管病变联系起来并发现，通过施用能积极作用于NEI网络共有的所说信息分子及其受体、或所说共有信息分子及其受体的信号转导通路的药物(包含单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂)，就能够治疗血管病变，并据此筛选了相应的药物，用于治疗血管病变，比如高血压，冠心病，糖尿病，高脂血症以及临床上与动脉硬化、血栓、微循环障碍等有关的其它疾病。
因此，本发明的一个目的是，提供按中医络病理论划分的七类已知能积极作用于NEI网络共有的信息分子(例如神经递质、神经肽、激素、细胞因子)及其受体、和/或共有信息分子及其受体的信号转导通路的药物(包含单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂)在制备治疗血管病变、包括心脑血管疾病、高脂血症、糖尿病微血管并发症(如糖尿病并发的眼底病变、肾脏病变、心脑血管病变等、糖尿病足)、血栓等的药物中的应用。
本发明的另一个目的是，提供一类能通过积极作用于NEI网络共有的所说信息分子及其受体、或能积极影响所说共有信息分子及其受体的信号转导通路、从而治疗血管病变的新药物(包含单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂)；本发明的一个进一步的目的是，提供这些药物的制备方法。
与NEI网络有关的信息分子至少包括以下几类(1)神经递质及激素乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺、谷氨酸、门冬氨酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸、P物质及其它速激肽、阿片肽(β-内啡肽、强啡肽、脑啡肽)、下丘脑调节肽及神经垂体肽(生长抑素)、血管升压素、催产素、脑-肠肽(血管活性肠肽、胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素、神经降压素、胃动素、胰高血糖素、胃泌素释放肽等)、降钙素基因相关肽、神经肽Y、血管紧张素II、心房钠尿肽、腺苷、ATP、一氧化氮、一氧化碳、花生四烯酸及其衍生物(前列腺素类)、神经类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、绒毛膜促性腺激素(CG)、黄体生成素(LH)、卵胞刺激素(FSH)、生乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(CHRH)、甲状旁腺激素相关蛋白、胰岛素样生长因子；(2)细胞因子干扰素类(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白细胞介素类(IL)IL-(1～18)、肿瘤坏死因子(TNF-α、TNF-β)、集落刺激因子(粒细胞-CSF、巨噬细胞-CSF、粒巨噬细胞-CSF)、红细胞生成素、转化生长因子(TGF-α、TGF-β)。
(3)受体包括细胞表面受体(离子通道型受体、G蛋白耦联型受体、酪氨酸蛋白激酶耦联受体、酶活性受体)和细胞内受体。
(4)细胞信号转导通路包括Ras蛋白信号通路、Rho通路、第二信使系统的信号传递途径、受体酪氨酸激酶信号转导途径、非受体酪氨酸激酶信号途径(Src非受体酪氨酸激酶信号途径、Bcr/Abl非受体酪氨酸激酶信号途径、JAK-STAT信号转导通路)、受体耦联丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导(TGF-β/Smad信号转导通路)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-AKT通路、粘附分子信号途径、核受体信号转导、Wnt信号转导、MAPK信号转导通路、细胞凋亡信号途径、细胞周期调控信号途径、Notch信号转导通路等。
本发明人结合现代医学，总体考察了这些信息分子在血管病变的发病中的作用和机制，并具体研究和评价了影响这些生物分子的药物在治疗血管病变中的效果。
具体地说，经过长期研究，发明人从传统中药中筛选出了作用于上述NEI网络信息分子的七类药物，这七类药物分别是荣养络脉类、流气畅络类、化瘀通络类、散结通络类、祛痰通络类、祛风通络类、解毒通络类药物；并且发现这些中药或中药组合物可以通过作用于以上一种或一种以上的信息分子、或受体、或通道而起到治疗血管病变、尤其心脑血管疾病的作用，而且通过将这七类药物进行不同组合，可以发挥更好的治疗作用。
因此，本发明的一个方面涉及选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类，解毒通络类中的一种或多种药物在制备治疗血管病变的药物中的应用，其中
荣养络脉类中药包括黄芪、鹿茸、阿胶、沙参、麦冬、紫河车、附子、肉桂、干姜、生地黄、西洋参、党参、白术、山药、甘草、熟地黄、白芍、何首乌、石斛、枸杞子、女贞子、桑寄生、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、杜仲、续断、淫羊藿、牛膝。
流气畅络类中药包括薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、细辛、麝香、冰片、马钱子、麻黄、旋覆花、薄荷、桑叶、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩兰、厚朴、陈皮、青皮、木香、香附、枳实。
化瘀通络类中药包括水蛭、土鳖虫、鸡血藤、当归、桃仁、虻虫、大黄、丹参、川芎、红花、延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、没药、僵蚕、水红花子、王不留行、五灵脂、延胡索。
散结通络类中药包括鳖甲、莪术、穿山甲、三棱、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蛎、龙骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
祛痰通络类中药包括白附子、白芥子、竹沥、皂荚、天南星、天竺黄、丝瓜络、苍术、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、苏子、贝母、枇杷叶。
祛风通络类中药包括钩藤、蜈蚣、地龙、僵蚕、羚羊角、全蝎、蝉蜕、乌梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青风藤、海风藤、络石藤、天仙藤、菊花、荆芥、防风、苏叶、天麻、石决明、羌活、独活、威灵仙、秦艽。
解毒通络类中药包括牛黄、土茯苓、石膏、知母、犀角、龙胆草、夏枯草、金银花、连翘、板蓝根、大青叶、蒲公英、黄芩、黄连、黄柏、山栀、白头翁、玄参、赤芍、白花蛇舌草。
本发明的另一个方面涉及提供可用于治疗血管病变，例如高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症以及临床上与动脉硬化、血栓、微循环障碍等有关的疾病的药物组合物，属于中药组合物的包括以上七类中的至少两类(包括两类)，每一类有至少一种中药，例如一种、两种或多种中药。
在中药组合物的所有情况下，组合物中任何两种中药原料的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2，例如，一种中药组合物包括A和B，那么A和B的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2。如果一种中药组合物包括A、B和C三种原料，那么A∶B∶C的重量比可以是0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2，依此类推。
根据一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，和化瘀通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自祛痰通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类和化瘀通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自流气畅络类，化瘀通络类，祛痰通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，祛痰通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类，解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类和散结通络类的每一类的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类和祛痰通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自祛风通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，化瘀通络类，散结通络类和解毒通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的中药组合物包括选自荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类和祛风通络类的每一类中的至少一种。
根据一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括人参和丹参，二者的重量比为0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2。
根据另一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括蜈蚣+半夏+全蝎，三者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根据另一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括蜈蚣+天南星+鸡血藤+枳实，四者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根据另一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝，五者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根据另一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括黄芪+土茯苓+独活+川芎+鳖甲+天南星，六者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根据另一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝+鳖甲+赤芍，其中七者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
可以按常规方法来制备本发明的中药组合物，例如可以通过将各种原料用原料总重量的200％-1000％的水煎煮一次或多次，取各次的滤液合并制成口服液；或者通过将各种原料粉碎，制成散剂，或制成蜜丸或水丸；或者通过将各种原料加原料总重量的200％-1000％的水煎煮一次或多次，取各次的滤液合并，浓缩，制成浓缩丸或胶囊；或者通过用水或有机溶剂例如乙醇、丙酮等提取各种原料的有效成分后，再将所有有效成分合并，用赋型剂制成适宜的剂型，例如颗粒制剂或注射液制剂。
本发明的中药组合物可以采取口服液、胶囊、片剂、饮片、针剂、丸剂、浓缩制剂、颗粒制剂等任何一种适于临床应用的剂型存在。本发明的中药组合物不限于任何特定剂型。
组合物的中药类型组合可以根据中医临床辨证来决定。例如，临床辨证为气血两虚和心血瘀阻，可以采用荣养络脉类和和化瘀通络类药物的组合。临床辨证为痰浊壅塞、血脉凝滞者，可以采用祛痰通络类和祛风通络类的中药组合。临床辨证为痰浊壅塞，风邪、毒邪侵袭络脉，可以采用祛痰通络类，祛风通络类和解毒通络类的中药组合。
本发明的中药组合物的给药量不是特别限制的，但可以根据病人的体重、年龄、具体疾病、剂型、医生的临床经验来决定，但通常剂量是5-400g原料药量总和/日，优选30-200g原料药量总和/日，可以分一次或多次给药。
具体实施例方式
下面对本发明所涉及的内容结合以下具体实施例及药理试验内容，逐一进行详细说明。
实施例1 一类属于荣养络脉类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药荣养络脉药主要以补益药为主，滋荣温养络中气血阴阳不足，主要用于络虚不荣证。此类药物以人参为代表，还包括黄芪、鹿茸、阿胶、沙参、麦冬、紫河车、附子、肉桂、干姜、生地黄、西洋参、党参、白术、山药、甘草、熟地黄、白芍、何首乌、石斛、枸杞子、女贞子、桑寄生、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、杜仲、续断、淫羊藿、牛膝。
试验代表药物人参实验题目人参对急性心肌梗死大鼠交感神经递质及肾素-血管紧张素系统的影响目的观察人参对急性心肌梗死大鼠交感神经递质及肾素-血管紧张素系统(RAS)的影响。
方法通过大鼠结扎左冠状动脉前降支(LAD)造成心肌梗死动物模型，测定心肌梗死面积，血清去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素(E)含量，血清血管紧张素转化酶(ACE)及血浆肾素(R)活性。
结果人参对急性心肌梗死后24h大鼠可明显缩小心肌梗死面积，明显降低血清NE、E含量及血清血清ACE和血浆R活性。
结论人参对急性心肌缺血具有保护作用，可能与其抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，减少儿茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活，减少血管紧张素II生成，调节NEI网络的机制有关。
实施例2 一类属于流气畅络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药流气畅络类主要采用辛味药辛香流气，通畅络气，主要用于治疗运行于气络中的络气郁滞，同时也对脉络的血液运行具有疏畅作用。此类药物以薤白、降香为代表药，还包括乳香、桂枝、檀香、细辛、麝香、冰片、马钱子、麻黄、旋覆花、薄荷、桑叶、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩兰、厚朴、陈皮、青皮、木香、香附、枳实。
试验代表药物柴胡实验题目柴胡对高血压大鼠神经内分泌免疫系统的影响目的观察柴胡对高血压大鼠神经、内分泌、免疫等多项微观指标的影响，以探讨柴胡治疗高血压的作用机制。
方法所有动物均按1∶1比例随机分为两组，实验组与空白对照组，疗程为1个月。实验采用高效色谱仪测定血浆去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)含量；采用放免法测定血浆β-内啡呔、ET、NO、降钙素基因相关肽、神经肽Y等；采用激光散射比浊法测定血浆免疫球蛋白IgG、IgA；结果实验组的NE、ET、神经肽Y、β-内啡呔等缩血管物质减少；而肾上腺素、多巴胺、NO、降钙素基因相关肽等扩血管物质含量增加，血浆免疫球蛋白IgG、IgA两组无显著性差异。
结论柴胡可能是通过调节神经内分泌系统，改善血管的舒张功能而起到降压作用的。
实施例3 一类属于化瘀通络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药化瘀通络药主要用于络脉瘀阻，其代表药物有水蛭、鸡血藤、土鳖虫，还包括当归、桃仁、虻虫、大黄、丹参、川芎、红花、延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、没药、僵蚕、水红花子、王不留行、五灵脂、延胡索。
试验代表药物土鳖虫实验题目土鳖虫对实验性动脉粥样硬化家兔血管内皮功能障碍的影响目的观察土鳖虫对实验性动脉粥样硬化家兔血管内皮功能障碍的影响；方法复制家兔动脉粥样硬化模型，测定内皮细胞抗过氧化损伤，抗血栓形成，以及血管活性多肽的表达；结果土鳖虫能降低血清过氧化脂质含量，升高血浆前列腺素(PGI2)、一氧化氮(NO)和降钙素基因相关肽水平，降低血栓素A2(TXA2)水平，并可拮抗内皮素-mRNA(ET-mRNA)在主动脉内膜中内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)、巨噬细胞的过度表达；结论提示土鳖虫通过对NEI网络中的信息分子调节进而改善血管内皮功能，可能是其抗动脉粥样硬化作用的重要机制之一。
实施例4 一类属于散结通络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药散结通络药常用于邪气稽留络脉，瘀血与痰浊凝聚成形息而成积的病变。其代表药物有鳖甲、莪术，还包括穿山甲、三棱、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蛎、龙骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
试验代表药物莪术实验题目莪术水提液抗大鼠动脉粥样硬化的研究目的观察莪术水提液抗动脉粥样硬化的作用；方法采用经典喂养法复制家兔动脉粥样硬化的模型，喂高脂饲料，同时灌胃莪术水提物连续12周。实验结束后采血测定一氧化氮、P物质、内皮素、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-3，白细胞介素-8、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)；结果莪术可明显升高血清一氧化氮、P物质，降低血清内皮素、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-3，白细胞介素-8、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平；结论莪术水提液可通过调节NEI网络中的神经递质、细胞因子等信息分子，抑制炎症反应，改善血管内皮功能而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
实施例5 一类属于祛痰通络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药祛痰通络类药常用于以痰湿为主的络脉瘀阻。其代表性药物有白附子、白芥子、竹沥，还包括皂荚、天南星、天竺黄、丝瓜络、苍术、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、苏子、贝母、枇杷叶。
试验代表药物天竺黄实验题目天竺黄对高脂血症致血管内皮细胞损伤作用的研究目的观察天竺黄对高脂血症致血管内皮细胞损伤的影响；方法选用健康雄性的日本大耳白兔，随机分为对照组、模型组、中药组，给与动物高脂饮食喂养建立高脂血症模型，模型成功后，中药组给予天竺黄水提物灌胃，各组于6周后处死动物，采集动物血液及胸主动脉标本，检测低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、C反应蛋白、细胞间粘附分子、内皮素及受体的表达、γ-干扰素等指标；结果中药组与模型组相比，其血液及组织中的高密度脂蛋白、γ-干扰素升高明显，而单核细胞趋化蛋白-1、C反应蛋白、细胞间粘附分子、内皮素及受体的表达呈不同程度的降低；结论天竺黄对高脂血症致血管内皮细胞的损伤具有明显的保护作用，这种保护作用可能是通过调节NEI网络实现的。
实施例6 一类属于祛风通络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药祛风通络类药是运用辛散祛风或息风止痉的入络药物，治疗风邪袭络所致的抽搐、痉挛、动摇、震颤等病证。其代表性的药物有钩藤、蜈蚣、地龙，还包括僵蚕、羚羊角、全蝎、蝉蜕、乌梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青风藤、海风藤、络石藤、天仙藤、菊花、荆芥、防风、苏叶、天麻、石决明、羌活、独活、威灵仙、秦艽。
试验代表药物地龙实验题目地龙抗家兔动脉粥样硬化的研究目的观察地龙水提物抗动脉粥样硬化的作用；方法采用经典喂养法复制家兔动脉粥样硬化的模型，喂高脂饲料，同时灌胃地龙水提物连续12周，实验结束耳采血测定一氧化碳、内皮素、血管紧张素II、神经肽Y，白细胞介素-2，白细胞介素-10，观察病理，流式细胞仪检测平滑肌细胞增殖周期；结果地龙可明显升高血清一氧化碳和白细胞介素-10水平，降低内皮素、血管紧张素II、神经肽Y以及白细胞介素-2，抑制血管平滑肌细胞的分裂、增殖；结论地龙可通过调节NEI网络中的共有信息分子的表达，改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
实施例7 一类属于解毒通络类并通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的中药或含有此类中药的组合药解毒通络类常用于毒邪滞于络脉引起的病证。其代表性的药物有牛黄，还包括土茯苓、石膏、知母、犀角、龙胆草、夏枯草、金银花、连翘、板蓝根、大青叶、蒲公英、黄芩、黄连、黄柏、山栀、白头翁、玄参、赤芍、白花蛇舌草。
试验代表药物土茯苓实验题目土茯苓对糖尿病肾病大鼠神经内分泌系统的作用目的观察土茯苓对糖尿病肾病大鼠神经内分泌系统的调节作用；方法利用尾静脉注射链脲霉素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠动物模型，研究土茯苓对大鼠血糖、胰高血糖素、垂体生长激素、红细胞免疫粘附、下丘脑神经递质等指标的影响；结果土茯苓有降低血浆胰高血糖素、垂体生长激素、提高红细胞免疫粘附功能等作用，而且这种作用的实现与抑制下丘脑多巴胺能神经元和肾上腺素能神经元功能异常活跃有关。
结论通过调节NEI网络中的神经内分泌功能及红细胞免疫粘附功能是土茯苓治疗糖尿病肾病的重要机制之一。
实施例8 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选两类药物中的一种或几种的中药组合药试验代表药物人参+丹参(1∶1)目的观察该复方对急性心肌梗死大鼠交感神经递质及肾素-血管紧张素系统(RAS)的影响。
方法通过大鼠结扎左冠状动脉前降支(LAD)造成心肌梗死动物模型，测定心肌梗死面积，血清去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素(E)含量，血清血管紧张素转化酶(ACE)及血浆肾素(R)活性。
结果该复方对急性心肌梗死后24h大鼠可明显缩小心肌梗死面积，明显降低血清NE、E含量及血清ACE和血浆R活性。
结论该复方对急性心肌缺血具有保护作用，可能与其抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，减少儿茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活，减少血管紧张素II生成，调节NEI网络机制有关。
实施例9 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选三类药物中的一种或几种的中药组合药实验代表药物蜈蚣+半夏+全蝎(2∶1∶2)目的观察该复方抗动脉粥样硬化的作用；方法采用经典喂养法复制家兔动脉粥样硬化的模型，喂高脂饲料，同时灌胃该复方连续12周，实验结束耳采血测定一氧化氮、内皮素、血管紧张素II、神经肽Y，白细胞介素-2，白细胞介素-10，观察病理，流式细胞仪检测平滑肌细胞增殖周期；结果该复方可明显升高血清一氧化氮和白细胞介素-10水平，降低内皮素、血管紧张素II、神经肽Y以及白细胞介素-2，抑制血管平滑肌细胞的分裂、增殖；结论此复方可通过调节NEI网络中的共有信息分子，改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
实施例10 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选四类药物中的一种或几种的中药组合药试验代表药物蜈蚣+天南星+鸡血藤+枳实(1∶1∶3∶2)目的观察该复方对NEI网络在冠状动脉痉挛调节作用中的影响；方法选用健康日本大耳白兔，随机分为对照组、痉挛组、通络组，运用高脂饮食喂养四周后，耳缘静脉注射麦角新碱建立冠脉痉挛模型，并于注药后0.5h、1h、4h、8h、12h、24h分别处死动物，采集血液、冠状动脉标本，检测血液及组织中内皮素(ET)、去甲肾上腺素(NE)、一氧化氮(NO)、神经肽Y、血管加压素(AVP)、肿瘤坏死因子、白介素-1、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性等指标的变化，免疫组织化学方法检测内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及血管紧张素转换酶(ACE)的表达；结果与痉挛组相比，通络组血液及组织中的ET、NE、ACE、神经肽Y、AVP、肿瘤坏死因子、白介素-1等水平有不同程度的降低，NO水平有所升高，动脉内皮组织中eNOS表达呈强阳性，而ACE表达有所减弱；结论该复方可在一定程度上缓解冠状动脉痉挛，其发挥作用的机制可能与调节NEI网络有关。
实施例11 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选五类药物中的一种或几种的中药组合药试验代表药物蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝(2∶1∶2∶1∶3)目的观察此复方对大鼠慢性心肌梗塞模型的疗效；
方法选用SD大鼠，随机分为对照组、模型组和通络组，运用高脂饮食加Ameroid环冠脉缩窄法建立慢性心肌梗塞模型，于两周(血脂增高时)给与以上三种药物的复方灌胃，并分别于4、8、12、16周处死动物采集血液及胸主动脉、心脏标本，检测血浆及组织中的一氧化氮、SOD、MDA、ET、血管紧张素II、IL-10、IL-6等的变化，光镜下观察心肌梗塞的面积；结果与模型组相比，通络组光镜下心肌梗塞的面积有所减小，血浆及主动脉组织中一氧化氮、IL-10含量、SOD活性明显升高，而MDA、ET、血管紧张素II、IL-6水平显著降低；结论该复方对慢性心肌梗塞有一定的作用，其发挥作用的机制是通过调节NEI网络中的信息分子来实现的。
实施例12 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选六类药物中的一种或几种的中药组合药试验代表药物黄芪+土茯苓+独活+川芎+鳖甲+天南星(1∶2∶1∶2∶0.5∶2)目的观察该复方对糖尿病肾病大鼠神经内分泌系统的调节作用及红细胞免疫粘附功能的影响；方法利用尾静脉注射链脲霉素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠动物模型，研究该复方对大鼠血糖、胰高血糖素、垂体生长激素、红细胞免疫粘附、下丘脑神经递质等指标的影响；结果此复方有降低空腹血糖、血浆胰高血糖素、垂体生长激素、提高红细胞免疫粘附功能等作用，而且这种作用的实现与抑制下丘脑多巴胺能神经元和肾上腺素能神经元功能异常活跃有关。
结论通过调节NEI网络中的神经内分泌功能及红细胞免疫粘附功能是该复方治疗糖尿病肾病的重要机制之一。
实施例13 一类通过调节NEI网络以治疗血管性疾病的七类药物中任选七类药物中的一种或几种的中药组合药试验代表药物蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝+鳖甲+赤芍(2∶1∶2∶2∶1∶0.5∶1)
目的观察此复方对大鼠慢性心肌梗塞模型的疗效；方法选用SD大鼠，随机分为对照组、模型组和通络组，运用高脂饮食加Ameroid环冠脉缩窄法建立慢性心肌梗塞模型，于两周(血脂增高时)给与以上三种药物的复方灌胃，并分别于4、8、12、16周处死动物采集血液及胸主动脉、心脏标本，检测血浆及组织中的一氧化氮、SOD、MDA、ET、血管紧张素II、IL-10、IL-6等的变化，光镜下观察心肌梗塞的面积；结果与模型组相比，通络组光镜下心肌梗塞的面积有所减小，血浆及主动脉组织中一氧化氮、IL-10含量、SOD活性明显升高，而MDA、ET、血管紧张素II、IL-6水平显著降低；结论该复方对慢性心肌梗塞有一定的作用，其发挥作用的机制可能是通过调节NEI网络中的信息分子来实现的。
以上根据具体实施方案举例说明了本发明，但本领域的技术人员清楚，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以在本发明的基础上做出许多变化和改动，这些变化和改动包括在本发明的范围内。
权利要求
1.已知能积极作用于神经-内分泌-免疫系统网络(NEI网络)共有的信息分子及其受体、或影响共有信息分子及其受体的信号转导通路的药物在制备治疗血管病变、尤其心脑血管疾病的药物中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其中所说的药物包括一种或多种选自单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂的物质。
3.按照权利要求2的应用，其中所说的药物包括一类或多类选自下述类别的单味中药、中药组合物及其制剂荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类，解毒通络类；每一类有至少一种单味中药、中药组合物或其制剂；荣养络脉类单味中药包括黄芪、鹿茸、阿胶、沙参、麦冬、紫河车、附子、肉桂、干姜、生地黄、西洋参、党参、白术、山药、甘草、熟地黄、白芍、何首乌、石斛、枸杞子、女贞子、桑寄生、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、杜仲、续断、淫羊藿、牛膝；流气畅络类单味中药包括；薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、细辛、麝香、冰片、马钱子、麻黄、旋覆花、薄荷、桑叶、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩兰、厚朴、陈皮、青皮、木香、香附、枳实；化瘀通络类单味中药包括水蛭、土鳖虫、鸡血藤、当归、桃仁、虻虫、大黄、丹参、川芎、红花、延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、没药、僵蚕、水红花子、王不留行、五灵脂、延胡索；散结通络类单味中药包括鳖甲、莪术、穿山甲、三棱、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蛎、龙骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布；祛痰通络类单味中药包括白附子、白芥子、竹沥、皂荚、天南星、天竺黄、丝瓜络、苍术、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、苏子、贝母、枇杷叶；祛风通络类单味中药包括钩藤、蜈蚣、地龙、僵蚕、羚羊角、全蝎、蝉蜕、乌梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青风藤、海风藤、络石藤、天仙藤、菊花、荆芥、防风、苏叶、天麻、石决明、羌活、独活、威灵仙、秦艽；解毒通络类单味中药包括牛黄、土茯苓、石膏、知母、犀角、龙胆草、夏枯草、金银花、连翘、板蓝根、大青叶、蒲公英、黄芩、黄连、黄柏、山栀、白头翁、玄参、赤芍、白花蛇舌草。
4.通过积极作用于NEI网络共有的所说信息分子及其受体、或积极影响所说共有信息分子及其受体的信号转导通路、从而治疗血管病变的新药物。
5.按照权利要求4的药物，其中所说的药物包括一种或多种选自单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂的物质。
6.按照权利要求5的药物，其中所说的药物包括一类或多类选自下述类别的单味中药、中药组合物及其制剂荣养络脉类，流气畅络类，化瘀通络类，散结通络类，祛痰通络类，祛风通络类，解毒通络类；每一类有至少一种单味中药、中药组合物或其制剂；荣养络脉类单味中药包括黄芪、鹿茸、阿胶、沙参、麦冬、紫河车、附子、肉桂、干姜、生地黄、西洋参、党参、白术、山药、甘草、熟地黄、白芍、何首乌、石斛、枸杞子、女贞子、桑寄生、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、杜仲、续断、淫羊藿、牛膝；流气畅络类单味中药包括薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、细辛、麝香、冰片、马钱子、麻黄、旋覆花、薄荷、桑叶、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩兰、厚朴、陈皮、青皮、木香、香附、枳实；化瘀通络类单味中药包括水蛭、土鳖虫、鸡血藤、当归、桃仁、虻虫、大黄、丹参、川芎、红花、延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、没药、僵蚕、水红花子、王不留行、五灵脂、延胡索；散结通络类单味中药包括鳖甲、莪术、穿山甲、三棱、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蛎、龙骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布；祛痰通络类单味中药包括白附子、白芥子、竹沥、皂荚、天南星、天竺黄、丝瓜络、苍术、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、苏子、贝母、枇杷叶；祛风通络类单味中药包括钩藤、蜈蚣、地龙、僵蚕、羚羊角、全蝎、蝉蜕、乌梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青风藤、海风藤、络石藤、天仙藤、菊花、荆芥、防风、苏叶、天麻、石决明、羌活、独活、威灵仙、秦艽；解毒通络类单味中药包括牛黄、土茯苓、石膏、知母、犀角、龙胆草、夏枯草、金银花、连翘、板蓝根、大青叶、蒲公英、黄芩、黄连、黄柏、山栀、白头翁、玄参、赤芍、白花蛇舌草。
7.按照权利要求6的药物，其中所说的血管病变是指高血压，冠心病，糖尿病，高脂血症以及临床上与动脉硬化、血栓、微循环障碍等有关的疾病；所说的组合物中包含的、选自不同类别的任何两种中药原料的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2。
8.按照权利要求4-7中任何一项的药物，其中包括任意一种选自下述的组合包括选自荣养络脉类和化瘀通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自祛痰通络类和祛风通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自荣养络脉类、流气畅络类和化瘀通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自流气畅络类、化瘀通络类、祛痰通络类和祛风通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自荣养络脉类、流气畅络类、化瘀通络类、祛痰通络类和祛风通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自荣养络脉类、化瘀通络类、散结通络类、祛痰通络类、祛风通络类、解毒通络类的每一类中各至少一种单味中药；或包括选自荣养络脉类、流气畅络类、化瘀通络类、散结通络类、祛痰通络类、祛风通络类和解毒通络类的每一类中各至少一种单味中药。
9.根据权利要求8的药物，其中包括任意一种选自下述的组合包括人参和丹参，二者的重量比为0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+全蝎，三者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+天南星+鸡血藤+枳实，四者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝，五者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括黄芪+土茯苓+独活+川芎+鳖甲+天南星，六者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+水蛭+人参+桂枝+鳖甲+赤芍，其中七者的重量比为0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，优选0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更优选0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
10.一种制备根据权利要求4-9中任意一项所述的药物的方法，包括将所说一种或多种选自单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂中的有效成分与必要时的一种或多种药用辅料结合，例如使用常规的药用辅料和/或使用常规的制剂方法使之结合。
全文摘要
本发明提供了已知能积极作用于NEI网络共有的信息分子及其受体、或影响共有信息分子及其受体的信号转导通路的药物(包含单味中药、中药组合物及其制剂、化学有效成分、药用组合物及其制剂、生物有效成分、药用组合物及其制剂的物质)在制备治疗血管病变的药物中的应用；还提供了一类通过积极作用于NEI网络共有的所说信息分子及其受体、或积极影响所说共有信息分子及其受体的信号转导通路、从而治疗血管病变的新药物；还进一步提供了这些药物的制备方法。
文档编号A61K35/50GK1943771SQ200510105180
公开日2007年4月11日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者吴以岭 申请人:河北以岭医药研究院有限公司