专利名称：一种复方丹参注射剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方丹参注射剂及其制备方法，具体地说，是涉及含有丹参、三七、冰片及助溶剂和稳定剂的复方丹参注射剂及其制备方法。
背景技术：
复方丹参制剂是由中药丹参、三七和冰片组成的复方制剂，中华人民共和国药典2005年版收录了复方丹参片和复方丹参滴丸。目前市场上有复方丹参片和复方丹参滴丸，临床报导显示，复方丹参制剂在治疗心血管方面具有良好的效果，市场销售一直较好。近年来，国内外药业公司对复方丹参制剂的研究也日益深入，在原有的片剂的基础上开发了许多新的剂型，如CN200410017940.8公开了复方丹参口崩片及制备工艺，CN02111976.7公开了复方丹参胶囊及制备方法，CN200310120817公开了复方丹参喷雾剂及制备方法等专利文献；也有人研究发现复方丹参制剂在治疗心血管以外的疾病的用途，如CN03144259.5公开了这三种药物组合在治疗慢性酒精摄取引起的损伤的应用，CN200310122038.8公开了这种药物组合在治疗阿斯匹林抵抗的药物中的应用，专利CN200410046126.9和专利CN200410071050.5还公开了一种复方丹参冻干粉针剂及其制备方法，提供了一种新颖的复方丹参冻干粉针的制备工艺，这些研究对进一步开发复方丹参制剂做出了重要的贡献。
本发明是在已有的药物制剂技术上做的进一步研究得到的新的工艺。据中华人民共和国药典2005年版记载，冰片为无色透明或半透明的片状松脆结晶，它在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，但在水中几乎不溶。冰片的这一物理性质导致了直至目前还没有复方丹参的注射剂型上市。为了有效的解决这一问题，专利CN200410046126.9和专利CN200410071050.5发现利用羟丙基-β-环糊精包合冰片能有效的解决冰片的溶解问题，但是仔细研究该专利方法发现，该专利方法是先将冰片用羟丙基-β-环糊精制备成包合物后再投料制备冻干制剂。研究发现以上两种专利方法制备冰片羟丙基-β-环糊精包合物的工艺复杂，包合率较低，耗时且能量消耗较大。通过不断试验，我发现了一种新的简单易行的制备复方丹参冻干制剂的方法，即将冰片加适量乙醇使之溶解，另取处方量的羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液，然后将冰片水溶液与丹参总酚酸三七总皂苷水溶液混合，冷冻干燥，即得。该方法简单易操作，且大大节约了原料和能源消耗。
由于冰片在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，但在水中几乎不溶，导致复方丹参注射液的溶解性和稳定性均不佳，所以目前还没有复方丹参的注射液上市。研究发现，利用羟丙基-β-环糊精作为冰片的助溶剂，再在处方中加入优选的稳定剂便能有效的解决该注射液的溶解性和稳定性问题，得到适合临床使用的复方丹参注射液。
发明内容
本发明是对复方丹参片(记载于《中华人民共和国药典2005年版一部》)和已知的复方丹参注射剂制备工艺的改进，目的在于提供一种简单易行，溶解性和稳定性高的复方丹参注射液和复方丹参冻干粉针剂制备方法。本发明通过优选复方丹参注射剂的制备工艺，找到一种目前已知的最适合工业生产和临床需要的稳定、成熟的制备工艺。研究发现，本发明的复方丹参注射剂的制备工艺优于已知的工艺，较以前的工艺能有效的节约原料和能源消耗，而且利用该工艺制备的产品稳定性和溶解性好，为临床用药提供了一种优选的复方丹参新制剂。
本发明制备复方丹参注射剂的具体工艺如下一、方丹参注射液的制备工艺取丹参药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加12倍量水，浸渍过夜，煎煮1.5小时，滤过，药渣加12倍量水煎煮1.5小时，取两次煎煮液，浓缩至每毫升含药材1g，用NaOH试液调pH至6～7，加药材量0.4倍的5％明胶溶液，静置，加乙醇使含醇量达50％，冷藏静置过夜，离心，上清液再加乙醇使含醇量达80％，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃浓缩至每毫升含药材2g，浓缩液加盐酸调pH至2～3，加药材量4倍的乙酸乙酯分四次萃取，萃取液加药材量2％的活性碳，回流30分钟，滤过，滤液60℃浓缩，干燥，得丹参总酚酸，备用。取三七药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加10倍75％乙醇，浸渍过夜，以1～3ml/min·kg的流速渗漉，渗漉液浓缩干燥成粗品，粗品加15倍量水溶解，溶液上大孔吸附树脂D-101柱，用3倍柱体积量的水洗涤柱床，用2倍柱体积量的70％乙醇洗脱，洗脱液加与药材等量的中性氧化铝，加热回流15分钟，滤过；滤液加药材量2％的活性炭，回流30分钟，滤过，滤液回收乙醇，80℃减压干燥，得三七总皂苷，备用。称取处方量的冰片，加适量乙醇使之溶解，另取处方量的羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液，备用。取丹参总酚酸加适量水使之溶散于水中，滴加NaOH试液使溶液pH6～7，加入处方量亚硫酸氢钠、三七总皂苷、冰片水溶液，加水至全量的80％，调溶液pH6～7，加水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，分装，密封，100℃灭菌30分钟，即得。
在确定该制备工艺时，我们做了以下试验筛选羟丙基β环糊精的用量和稳定剂。
(一)羟丙基β环糊精的用量的筛选羟丙基-β-环糊精的分子量约为冰片的11.7倍，因此我们选择如下配比进行考察。
称取冰片4g溶于10ml乙醇中，按上表中的比例称取4份羟丙基-β-环糊精分别溶于50ml水中，量取冰片的醇溶液2.5ml在超声条件下加入到上述四份羟丙基-β-环糊精水溶液中，继续超声20min，考察溶液情况并测定水溶液中冰片的含量。结果如下表。
经过筛选，当羟丙基-β-环糊精高于冰片量的12.5倍时冰片在水中的溶解性较好，因此我们将羟丙基-β-环糊精的用量定为冰片量的12.5倍。
(二)稳定剂的筛选在灭菌过程中样品的指标成分有不同程度的降低，溶液颜色变深，因此我们在样品中加入抗氧剂增加样品的稳定性。根据常用的抗氧剂我们选择亚硫酸氢钠，盐酸半胱氨酸进行筛选。
照灭菌温度筛选中的方法制备样品溶液，照下表加入0.1％、0.2％的亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸。
溶液分装，密封，100℃灭菌30min。结果如下表
结论加入盐酸半胱氨酸后样品灭菌后有白色沉淀析出；亚硫酸氢钠对灭菌后溶液的颜色有明显的改善，综合上述试验的结果我们将本品的抗氧剂确定为0.1％的亚硫酸氢钠。
二、注射用复方丹参冻干粉针的制备工艺取丹参药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加12倍量水，浸渍过夜，煎煮1.5小时，滤过，药渣加12倍量水煎煮1.5小时，取两次煎煮液，浓缩至每毫升含药材1g，用NaOH试液调pH至6～7，加药材量0.4倍的5％明胶溶液，静置，加乙醇使含醇量达50％，冷藏静置过夜，离心，上清液再加乙醇使含醇量达80％，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃浓缩至每毫升含药材2g，浓缩液加盐酸调pH至2～3，加药材量4倍的乙酸乙酯分四次萃取，萃取液加药材量2％的活性碳，回流30分钟，滤过，滤液60℃浓缩，干燥，得丹参总酚酸，备用。取三七药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加10倍75％乙醇，浸渍过夜，以1～3ml/min·kg的流速渗漉，渗漉液浓缩干燥成粗品，粗品加15倍量水溶解，溶液上大孔吸附树脂D-101柱，用3倍柱体积量的水洗涤柱床，用2倍柱体积量的70％乙醇洗脱，洗脱液加与药材等量的中性氧化铝，加热回流15分钟，滤过；滤液加药材量2％的活性炭，回流30分钟，滤过，滤液回收乙醇，80℃减压干燥，得三七总皂苷，备用。称取处方量的冰片，加适量乙醇使之溶解，另取处方量的羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液，备用。取丹参总酚酸加适量水使之溶散于水中，滴加NaOH试液使溶液pH6～7，加入10％甘露醇(W/V)、三七总皂苷、冰片水溶液，加水至全量的80％，调溶液pH6～7，加水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，分装为2ml/瓶，冻干，即得。
具体实施例以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。
实例1
处方 (按1000瓶计)丹参 1350g三七 423g冰片 12g羟丙基-β-环糊精 150g亚硫酸氢钠 10g乙醇 适量注射用水 加至2000ml制成 1000瓶根据提取物的出膏率称取处方量的丹参总酚酸、三七总皂苷、冰片、羟丙基-β-环糊精、亚硫酸氢钠；丹参总酚酸加适量水使之溶散于水中，滴加NaOH试液使溶液pH6～7，加入三七总皂苷、亚硫酸氢钠使之溶解；冰片加适量乙醇溶解，羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液；将冰片水溶液与丹参总酚酸三七总皂苷水溶液混合，加水至全量的80％，混匀，调溶液pH6～7，加水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，分装，密封，100℃灭菌30分钟，即得。
实例2处方 (按1000瓶计)丹参1350g三七423g冰片12g羟丙基-β-环糊精150g亚硫酸氢钠 10g乙醇适量注射用水加至2000ml制成1000瓶取丹参药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加12倍量水，浸渍过夜，煎煮1.5小时，滤过，药渣加12倍量水煎煮1.5小时，取两次煎煮液，浓缩至每毫升含药材1g，用NaOH试液调pH至6～7，加药材量0.4倍的5％明胶溶液，静置，加乙醇使含醇量达50％，冷藏静置过夜，离心，上清液再加乙醇使含醇量达80％，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃浓缩至每毫升含药材2g，浓缩液加盐酸调pH至2～3，加药材量4倍的乙酸乙酯分四次萃取，萃取液加药材量2％的活性碳，回流30分钟，滤过，滤液60℃浓缩，干燥，得丹参总酚酸，备用。取三七药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加10倍75％乙醇，浸渍过夜，以1～3ml/min·kg的流速渗漉，渗漉液浓缩干燥成粗品，粗品加15倍量水溶解，溶液上大孔吸附树脂D-101柱，用3倍柱体积量的水洗涤柱床，用2倍柱体积量的70％乙醇洗脱，洗脱液加与药材等量的中性氧化铝，加热回流15分钟，滤过；滤液加药材量2％的活性炭，回流30分钟，滤过，滤液回收乙醇，80℃减压干燥，得三七总皂苷，备用。称取处方量的冰片，加适量乙醇使之溶解，另取处方量的羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液，备用。取丹参总酚酸加适量水使之溶散于水中，滴加NaOH试液使溶液pH6～7，加入10％甘露醇(W/V)、三七总皂苷、冰片水溶液，加水至全量的80％，调溶液pH6～7，加水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，分装为2ml/瓶，冻干，即得。
权利要求
1.一种复方丹参注射液，其特征在于包括丹参、三七、冰片以及助溶剂和稳定剂。
2.如权利要求1的复方丹参注射液，其特征在于助溶剂选自吐温-20、羟丙基-β-环糊精、吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、司盘、卵磷脂以及它们组成的混合体系。
3.如权利要求1的复方丹参注射液，其特征在于稳定剂选自亚硫酸氢钠、维生素C以及它们组成的混合体系。
4.如权利要求1的复方丹参注射液，其特征在于这种注射液中还含有加入适量的乙醇。
5.如权利要求1的复方丹参注射液，其特征包括以下步骤(1)取丹参药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加12倍量水，浸渍过夜，煎煮1.5小时，滤过，药渣加12倍量水煎煮1.5小时，取两次煎煮液，浓缩至每毫升含药材1g，用NaOH试液调pH至6～7，加药材量0.4倍的5％明胶溶液，静置，加乙醇使含醇量达50％，冷藏静置过夜，离心，上清液再加乙醇使含醇量达80％，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃浓缩至每毫升含药材2g，浓缩液加盐酸调pH至2～3，加药材量4倍的乙酸乙酯分四次萃取，萃取液加药材量2％的活性碳，回流30分钟，滤过，滤液60℃浓缩，干燥，得丹参总酚酸，备用。(2)取三七药材60℃干燥8小时，粉碎成粗粉，称取处方量，加10倍75％乙醇，浸渍过夜，以1～3ml/min·kg的流速渗漉，渗漉液浓缩干燥成粗品，粗品加15倍量水溶解，溶液上大孔吸附树脂D-101柱，用3倍柱体积量的水洗涤柱床，用2倍柱体积量的70％乙醇洗脱，洗脱液加与药材等量的中性氧化铝，加热回流15分钟，滤过；滤液加药材量2％的活性炭，回流30分钟，滤过，滤液回收乙醇，80℃减压干燥，得三七总皂苷，备用。(3)称取处方量的冰片，加适量乙醇使之溶解，另取处方量的羟丙基-β-环糊精溶于适量的水中，超声条件下将冰片的乙醇溶液缓慢加到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，待溶液澄清后，继续超声20min，得冰片的水溶液，备用。(4)取丹参总酚酸加适量水使之溶散于水中，滴加NaOH试液使溶液pH6～7，加入处方量亚硫酸氢钠、三七总皂苷、冰片水溶液，加水至全量的80％，调溶液pH6～7，加水至全量，0.22μm微孔滤膜滤过，分装，密封，100℃灭菌30分钟，即得。
6.如权利要求1的复方丹参注射液，其特征为其还可以制为注射用冻干制品。
全文摘要
本发明提供了一种复方丹参注射剂及其制备方法，该注射剂由丹参、三七、冰片及助溶剂和稳定剂组成，使用本发明的制备方法制备的复方丹参注射剂的稳定性和溶解性好，与已有的方法相比该方法具有简单、易操作的特点。使用本发明方法能大大节约原料和能源，利于工业实施。
文档编号A61P9/00GK1939403SQ20051010499
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者孙毅 申请人:孙毅