使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖的制作方法

专利名称：使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖的制作方法
技术领域：
本发明涉及GLP-1激动剂在调节患者体重的应用，该患者处于或将要开始使用诱发肥胖的药物进行的疗法中。
背景技术：
已知几种药物，特别是抗精神病药和某些类固醇可诱发严重的体重增加。将体重增加超过理想体重约7％视为明显的健康风险，这是因伴随的肥胖可能导致糖尿病和心血管疾病以及许多其它与肥胖相关的疾病，包括癌症所致。由于在全世界范围内平均体重和BMI的快速增加，所以这一问题甚至变得更为严重。
所谓非典型的抗精神病药逐步用于治疗严重的精神病，其中有精神分裂症、分裂型障碍、情感分裂性精神障碍、感情失常、妄想性障碍和因使用精神活性物质导致的精神病。非典型的抗精神病药包括氨磺必利、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。典型的抗精神病药包括氯丙嗪、奋乃静(perpherazine)、thifluoperazine、替沃噻吨、氟哌啶醇和氟奋乃静(fluphenzine)。非典型的抗精神病药比典型的抗精神病药产生锥体束外副作用的可能性低。此外，非典型的抗精神病药还对阴性症状和认识障碍起作用，而典型的抗精神病药一般不会。
非典型的抗精神病药的副作用中有体重增加，在某些情况中，这一副作用极为显著。尤其是已知氯氮平和奥氮平可导致严重的体重增加。体重增加因其减少患者的顺应性而为重要的副作用。此外，存在体重增加的患者发生糖尿病的风险度增加，并且在这一群体中，体重增加可能产生比背景人群更多的糖尿病病例。典型的抗精神病药和其它CNS-活性药物，诸如锂、米氮平、三-和四环类抗抑郁药以及丙戊酸盐也可以导致体重增加。
对何种原因导致体重增加并无确切地了解，但是认为涉及食欲增加以及代谢率下降。目前仅有极少的市售几种药物可用于控制食欲，并且没有一种具有增加或维持代谢率的主要机制。一种市售的减食欲药西布曲明通过调节5-羟色胺神经递质水平对CNS起作用，并且认为它对患有当前或早先神经病的患者禁忌。
已经将GLP-1描述为具有一大系列作用的肠降血糖素激素。GLP-1在1984年被发现并且将其确定为重要的肠降血糖素[Nauck，M.A.；Kleine，N.；Orskov，C.；Holst，J.J.；Willms，B.；Creutzfeldt，W.，Diabetologia 1993，36，741-744]。在膳食时，它从肠中的L-细胞中释放，并且从胰腺中的β细胞中有效释放胰岛素。大量非仅刺激胰岛素释放的作用归因于GLP-1。在胰腺中，GLP-1不仅释放胰岛素，而且确实是以葡萄糖依赖性方式起到如此的作用，并且它具有大量其它的功能性重要作用刺激胰岛素生物合成；恢复对胰岛的葡萄糖敏感性；和刺激葡萄糖转运蛋白GLUT-2和葡萄糖激酶的表达增加。GLP-1还具有大量有关调节β-细胞群、刺激已存在的β-细胞复制和生长、抑制编程性细胞死亡和新β-细胞由导管前体细胞新生的作用，这导致了肝葡萄糖排出量减少。在肠中，GLP-1为运动和胃排空的有效抑制剂，并且还证实可抑制胃酸分泌。抑制胃排空可使得摄食减少和体重下降[Flint，A.；Raben，A.；Astrup，A.；Holst，J.J.，J ClinInv 1998，101，515-520；Zander，M.；Madsbad，S.；Madsen，J.L.；Holst，J.J.，Lancet 2002，359，824-830]。因此，最新的观念在于GLP-1激动剂能够不仅通过控制血糖，而且通过大量其它作用控制2型糖尿病发展。还提出了GLP-1对肝、肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取具有直接作用，但是对这些作用的量化重要意义提出了疑问[Kieffer，T.J.；Habener，J.F.，Endocrine Reviews 1999，20876-913]。甚至在新的公开文献中提示它不会到此终止，在心脏中可能存在特异性受体，除降血糖的有益作用之外，它们还可以防止出现心血管并发症，并且GLP-1刺激记忆和学习能力。对胰高血糖素样肽类存在广泛综述[Kieffer，T.J.；Habener，J.F.，EndocrineReviews 1999，20，876-9139。
已经公布了大量有关GLP-1对摄食的作用的文章。GLP-1既在中枢给药后，又在外周给药后减少摄食(Turton，Nature 196379；69-72，Flint J Clin Inv 1998，101，515-520)。此外，高剂量的GLP-1的中枢给药诱导了味觉厌恶情绪(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。然而，将GLP-1以部位定向显微注射入PVN诱导了对摄食的药理学特异性抑制，而不会诱导味觉厌恶行为(McMahon，Wellman，Am.J.Phys 1998274，R23-R29)。在具有因新生谷氨酸单钠盐治疗而受损的漏斗核的动物中，GLP-1的中枢给药使其厌食的可能性丧失，但仍然可以诱导味觉厌恶情绪(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。诱发分离的特异性饱满感的GLP-1中枢靶和诱发非特异性味觉厌恶情绪的中枢靶的额外支持来源于损害研究，这些研究表明PVN构成了一种靶，其中GLP-1引起饱满感，而中枢扁桃体和臂旁核构成了涉及介导GLP-1诱导的味觉厌恶情绪的区域(van Dijk和Thiele，Neuropeptides 199933，406-414)。其它研究已经证实存在GLP-1受体在控制摄食和味觉厌恶情绪中的不同作用(Kinzig，JNeuroscience 200222(23)10470-10476)。此外，GLP-1拮抗剂胰高血糖素样肽的抑制剂(exendin)-9-39的长期反复中枢给药促进了摄食，这提示介导的饱满感的内源性紧张性的GLP-1存在于介导体重稳态的中枢途径中(Meeran，Endocrinology 199140244-250)。在人体研究中，给2型糖尿病患者连续输注GLP-1对控制血糖过多产生了显著改善并且导致了中度但非显著性的体重减轻(Zander，Lancet2002359，824-830)。还不清楚外周给予的GLP-1的厌食作用部位，但有可能GLP-1参与中枢和外周部位，因为近期研究已经证实放射性标记的GLP-1容易进入中枢神经系统(Hassan，Nucl Med Biol199926413-420)。孤束核位于血脑屏障自由最后区邻近处，并且使用放射性标记的神经肽类的其它研究已经证实外周给予神经肽类获得了进入最后区以及邻近的的次最后区包括背侧迷走神经复合体的机会(Whitcomb Am J Phys1990259G687-G691)。因此，可能的情况是，外周给予的GLP-1进入孤束核，由此对涉及调节摄食的升神经元产生影响。GLP-1与来自胃肠道的迷走神经传入的相互作用也应被视为其厌食作用的介体，因为迷走神经的横断面导致了麻醉猪的胃对静脉内给予的GLP-1的运动不能作用不敏感(Wettergren，Am J Phys1998275984-992)。可能来自外周的迷走神经传入和GLP-1受体接近均与GLP-1诱发的食欲缺乏有关，因为我们已经观察到对携带产生厌食GLP-1的肿瘤的大鼠实施两侧膈下迷走神经切断术对发生食欲缺乏没有影响(Jensen，JCI 1998101503-510)。最后，已经证实GLP-1抑制富含脂肪和碳水化合物的不同类型食物的摄取(Bjenning，Diabetes Res和Clin Prac 200050(1)S386)。
尽管已经有了这种深入的认识，但是始终未描述过CLP-1激动剂可以用于治疗药物诱发的肥胖。
发明概述在一个方面中，本发明涉及治疗抗精神病药或类固醇诱发的肥胖的方法，这是通过对有此需要的受试者给予GLP-1激动剂来进行，其中预计所述的激动剂通过减少食欲、增加或维持代谢率或其组合来调节体重。
定义在本发明的上下文中，“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”的含义是脂肪组织过量。在本文的上下文中，优选将肥胖视为任何程度的产生健康风险的脂肪过剩。正常与肥胖个体之间的差异只能大致估计，但肥胖产生的健康风险可能随脂肪过多的增加而持续发展。然而，在本发明的上下文中，将具有25或25以上的体重指数(BMI＝按千克计的体重除以按米计的身高的平方)看作肥胖。
在本发明的上下文中，“药物诱发的肥胖”用以表示因药物方案产生的体重增加，其中将服药的受试者视为肥胖，或者预计如果持续进行该药物方案，那么会变肥胖。
本文所用的化合物的″有效量″指的是足以治愈、减轻或部分阻止指定疾病或状态及其并发症的临床表现的用量。将足以达到这一目的的用量定义为″有效量″。用于每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度和受试者的体重和一般情况。可以理解，可以使用常规实验，通过构建值的矩阵并且测试该矩阵中不同的点来测定合适的剂量，这均属于受过训练的临床医师或兽医的普通技术范围。
本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是为抗击疾患，诸如疾病或病症的目的而控制和护理患者。该术语用以包括对患者患有的指定疾病的所有范围的治疗，诸如给予活性化合物以减轻症状或并发症；延缓疾病、病症或疾患的发展；减轻或缓解症状和并发症；和/或治愈或消除疾病、病症或疾患以及预防疾患。将预防理解为为抗击疾病、疾患或病症的目的而控制和护理患者并且包括给予活性化合物以便预防症状或并发症发作。
在本发明的上下文中，“减少食欲”用以表示正如本发明提供的，由给予GLP-1激动剂和造成肥胖的药物的一个或多个受试者组成的组食用的食物量(根据其贮能量确定的)比未给予GLP-1激动剂的相似对照组食用的食物量有所减少。或者，“减少食欲”用以表示给予GLP-1激动剂的受试者食用的食物量(根据其贮能量确定的)比给予GLP-1激动剂前的摄食量减少至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-20％。
在本发明的上下文中，“增加或维持代谢率”用以表示正如本发明提供的，给予GLP-1激动剂和诱发肥胖的药物的一个或多个受试者组成的组的代谢率与未给予诱发肥胖的药物或GLP-1激动剂的相似对照组的代谢率相同或更快。或者，“增加或维持代谢率”用以表示给予已知或预计可导致肥胖的药物方案和GLP-1激动剂的受试者的代谢率与开始诱发肥胖的药物方案和GLP-1激动剂给药前的代谢率相同或更快。
在本发明的上下文中，“受试者”用以表示同时或即将开始已知或预计可导致肥胖的药物方案的人。
在本发明的上下文中，“药物方案”用以指在其规定的定时(例如每天1次，每天2次，每周1次等)和用量参数内施用药物。
本发明的描述本发明涉及GLP-1激动剂在调节进行或即将开始已经导致或预计导致超过理想体重的体重增加的药物方案的受试者体重中的应用。预计GLP-1激动剂通过减少食欲、增加或维持代谢率或其组合来调节受试者体重。
本发明在一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的GLP-1激动剂，其中药物诱发的肥胖因给予抗精神病药或类固醇而诱发。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中所述的肥胖是因给予类固醇而导致的。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中所述的肥胖因给予抗精神病药而导致。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中抗精神病药为非典型的抗精神病药。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病药选自氨磺必利、舒必利、氯氮平，利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病药为氯氮平。
本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病药为奥氮平。
如上所述，优选根据BMI定义肥胖。因此，本发明在另一个实施方案中提供了治疗药物诱发的肥胖的方法，其中受试者具有的BMI至少为25，26，27，28，29或30，优选至少为25，更优选至少为27，并且甚至更优选至少为30。
在维持诱发肥胖的药物方案中的一个重要因素为减缓、终止乃至逆转由该方案导致的体重增加。因此，本发明在另一个实施方案中提供了治疗肥胖的方法，其中受试者的体重超过理想体重约7％。药物方案导致的体重增加越快，受试者维持该疗法的可能性越小和/或受试者发生继发性健康疾患的风险度越高。因此，本发明在另一个实施方案中提供了治疗肥胖的方法，其中在诱发肥胖的药物处理过去的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个月中，受试者已经增加了约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10％或10％以上的体重。本发明在另一个实施方案中提供了治疗肥胖的方法，其中在药物方案过去的12个月内导致的体重增加约为7％的体重。本发明在另一个实施方案中提供了治疗肥胖的方法，其中在药物方案过去的6个月内导致的体重增加约为7％的体重。
在任何肥胖征兆乃至体重增加前给予CLP-1激动剂可能有帮助。这可以使得患者在不必负担不需要的体重增加的负面社会或健康后果的情况下开始或维持药物方案。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗肥胖的方法，其中在肥胖发作前对受试者给予GLP-1激动剂。本发明在另一个实施方案中提供了治疗肥胖的方法，其中在诱发受试者肥胖的药物疗法开始时给予GLP-1激动剂。本文所用的“开始时”用以指GLP-1激动剂疗法在诱发肥胖的药物方案的同一天、在其前后几天内、在其前后1、2或3周内或在其前后1、2或3个月内开始。
在本发明方法的一个实施方案中，将GLP-1激动剂与膳食一起给予受试者。在本发明的上下文中，“与膳食一起”用以表示膳食之前或之后达4小时的期限，诸如膳食之前或之后达3小时，诸如膳食之前或之后达2小时，诸如膳食之前或之后达1小时，诸如膳食之前或之后达30分钟，诸如膳食之前或之后达15分钟，诸如与膳食一起直接服用。在优选的实施方案中，将GLP-1激动剂与每日剂量的诱发肥胖的药物同时给予(或如果诱发肥胖的药物或GLP-1激动剂每天给药不同的次数则是每日剂量中的至少一种)。在其它两个优选的实施方案中，在每日剂量的诱发肥胖的药物之前或每日剂量的诱发肥胖的药物之后给予GLP-1激动剂。
在本发明的上下文中，将“GLP-1激动剂”理解为指完全或部分激活人GLP-1受体的任意化合物，包括肽类和非肽化合物。在优选的实施方案中，“GLP-1激动剂”为结合GLP-1受体的任意肽或非肽小分子，优选具有的亲和常数(KD)或效能(EC50)低于1μM，例如低于100nM，正如通过本领域公知方法测定的(例如，参见WO 98/08871)，并且表现出促胰岛素活性，其中可以通过本领域技术人员公知的体内或体外试验测定促胰岛素活性。例如，可以对受试者给予GLP-1激动剂并且测定一段时间内的胰岛素浓度。
在一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂选自GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺类似物、GLP-1(7-37)类似物或它们中任意一种的衍生物组成的组。
在本申请中，名称“类似物”用于命名母体肽的一个或多个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代和/或母体肽的一个或多个氨基酸残基缺失和/或一个或多个氨基酸残基被添加到母体肽上的肽。这类添加可以发生在母体肽的N-末端或C-末端上或它们两者上。氨基酸残基可以为天然存在的氨基酸残基或非天然”氨基酸残基，诸如Aib或D-丙氨酸。一般来说，″类似物″为6个或6个以下氨基酸被取代和/或添加和/或从母体肽上缺失的肽，更优选3个或3个以下氨基酸被取代和/或添加和/或从母体肽上缺失的肽，且最优选1个氨基酸被取代和/或添加和/或从母体肽上缺失的肽。
在本申请中，“衍生物”用于命名通过在肽或其类似物的一个或多个氨基酸残基上引入例如酯、烷基或亲脂性官能基而被化学修饰的肽或其类似物。其它衍生物为聚乙二醇化的GLP-1或树枝状GLP-1。
用于鉴定GLP-1激动剂的方法描述在WO 93/19175(Novo NordiskA/S)中，并且可以按照本发明使用的合适的GLP-1类似物和衍生物的实例包括那些在下列文献中涉及的物质WO 99/43705(Novo NordiskA/S)；WO 99/43706(Novo Nordisk A/S)；WO 99/43707(Novo NordiskA/S)，WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)；WO 99/43708(Novo NordiskA/S)；WO 99/43341(Novo Nordisk A/S)；WO 87/06941(The GeneralHospital Corporation)；WO 90/11296(The General HospitlCorporation)；WO 91/11457(Buckley et al.)；WO 98/43658(Eli Lilly&Co.)；EP 0708179-A2(Eli Lilly&Co.)；EP 0699686-A2(Eli Lilly&Co.)；和WO 01/98331(Eli Lilly&Co)。
在一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂为包括亲脂性取代基的GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺类似物或GLP-1(7-37)类似物的衍生物。在本发明的该实施方案中，GLP-1衍生物优选带有三个亲脂性取代基，更优选带有两个亲脂性取代基，并且最优选带有一个亲脂性取代基，这些取代基均与母体肽连接(例如GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺类似物或GLP-1(7-37)类似物)，其中每个亲脂性取代基优选带有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39-40个碳原子，更优选带有8-30个碳原子，甚至更优选带有8-25个碳原子，甚至更优选带有12-25个碳原子，并且最优选带有14-18个碳原子。
在一个实施方案中，所述的亲脂性取代基包括部分或完全氢化的环戊并菲(cyclopentanophenathrene)骨架。在另一个实施方案中，所述的亲脂性取代基为直链或支链烷基。在另一个实施方案中，所述的亲脂性取代基为直链或支链脂肪酸的酰基。优选所述的亲脂性取代基为具有通式CH3(CH2)nCO-的酰基，其中n为从4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37-38的整数，优选12-38的整数，并且最优选选自CH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-和CH3(CH2)22CO-。在一个更优选的实施方案中，所述的亲脂性取代基为十四酰基。在最优选的实施方案中，所述的亲脂性取代基为十六酰基。
在本发明的另一个实施方案中，亲脂性取代基带有为带负电荷的基团，诸如羧酸部分。例如，亲脂性取代基可以为通式HOOC(CH2)mCO-的直链或支链的链烷α，ω-二羧酸的酰基，其中m为4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37-38的整数，优选12-38的整数，且最优选选自HOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)18CO-、HOOC(CH2)20CO-或HOOC(CH2)22CO-。
在本发明的GLP-1衍生物中，亲脂性取代基含有可以与下列母体GLP-1肽中的氨基酸的官能基之一连接的官能基(a)与N-末端氨基酸的α-碳连接的氨基；(b)与C-末端氨基酸的α-碳连接的羧基；(c)任意Lys残基的ε-氨基；(d)任意Asp和Glu残基的R基团的羧基；(e)任意Tyr、Ser和Thr残基的R基团的羟基；(f)任意Trp、Asn、Gln、Arg和His残基的R基团的氨基；或(g)任意Cys残基的R基团的巯基。
在一个实施方案中，亲脂性取代基与任意Asp和Glu残基的R基团的羧基连接。在另一个实施方案中，亲脂性取代基与连接在C-末端氨基酸的α-碳上的羧基连接。在优选的实施方案中，亲脂性取代基与任意Lys残基的ε-氨基连接。
在本发明另一个优选的实施方案中，亲脂性取代基通过间隔基与母体GLP-1肽连接。间隔基必须含有至少两个官能基，一个与亲脂性取代基的官能基连接，而另一个与母体GLP-1肽的官能基连接。
在一个实施方案中，间隔基为除Cys或Met之外的氨基酸残基或二肽，诸如Gly-Lys。就本发明的目的而言，术语“二肽，诸如Gly-Lys”指的是除Cys或Met外的两个氨基酸的任意组合，优选二肽，其中C-末端氨基酸残基为Lys、His或Trp，优选Lys，且N-末端氨基酸残基为Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe、Pro、Ser、Tyr、Thr、Lys、His，或Trp。优选母体肽的氨基与氨基酸残基或二肽间隔基的羧基形成酰胺键，并且氨基酸残基或二肽间隔基的氨基与亲脂性取代基的羧基形成酰胺键。
优选的间隔基为赖氨酰基、谷氨酰基、天冬酰胺酰基、甘氨酰基、β-丙氨酰基和γ-氨基丁酰基，它们各自构成单独的实施方案。最优选的间隔基为谷氨酰基和β-丙氨酰基。当间隔基为Lys、Glu或Asp时，其羧基可以与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，并且其氨基可以与亲脂性取代基的羧基形成酰胺键。当Lys被用作间隔基时，额外的间隔基在某些情况中可以插在Lys的ε-氨基与亲脂性取代基之间。在一个实施方案中，这类额外的间隔基为与Lys的ε-氨基和存在于亲脂性取代基上的氨基形成酰胺键的琥珀酸。在另一个实施方案中，这类额外的间隔基为与Lys的ε-氨基形成酰胺键并且与存在于亲脂性取代基上的羧基形成另一个酰胺键的Glu或Asp，即亲脂性取代基为Nε-酰化的赖氨酸残基。
在另一个实施方案中，间隔基为带有1-7个亚甲基的未分支链烷α，ω-二羧酸部分，该间隔基在母体肽的氨基与亲脂性取代基的氨基之间形成桥连。优选间隔基为琥珀酸。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式CH3(CH2)pNH-CO(CH2)qCO-的基团，其中p为8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32-33的整数，优选12-28的整数，且q为1-6的整数，优选2。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-的基团，其中r为4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整数，优选10-24的整数。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-的基团，其中s为4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整数，优选10-24的整数。
在另一个实施方案中，亲脂性取代基为通式COOH(CH2)tCO-的基团，其中t为6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整数。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3的基团，其中u为8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-18的整数。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式CH3(CH2)vCO-NH-(CH2)z-CO的基团，其中v为4-24的整数且z为1-6的整数。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3的基团，其中w为10，11，12，13，14，15-16的整数。
在另一个实施方案中，带有连接的间隔基的亲脂性取代基为通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3的基团，其中x为0或1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21-22的整数，优选10-16的整数。
在另一个实施方案中，GLP-1激动剂为Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂选自Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8His22-GLP-1(7-37)及其类似物以及任意上述化合物的衍生物组成的组。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂选自下组Arg26-GLP-1(7-37)；Arg34-GLP-1(7-37)；Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26，34Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26，34-GLP-1(7-37)；Arg26，34Lys40-GLP-1(7-37)；Arg26Lys36-GLP-1(7-37)；Arg34Lys36-GLP-1(7-37)；Val8Arg22-GLP-1(7-37)；Met8Arg22-GLP-1(7-37)；Gly8His22-GLP-1(7-37)；Val8His22-GLP-1(7-37)；Met8His22-GLP-1(7-37)；His37-GLP-1(7-37)；Gly8-GLP-1(7-37)；Val8-GLP-1(7-37)；Met8-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22-GLP-1(7-37)；Val8Asp22-GLP-1(7-37)；Met8Asp22-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22-GLP-1(7-37)；Val8Glu22-GLP-1(7-37)；Met8Glu22-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22-GLP-1(7-37)；Met8Lys22-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Met8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Met8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Val8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Met8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His22His37-GLP-1(7-37)；Val8His22His37-GLP-1(7-37)；Met8His22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His37-GLP-1(7-37)；Val8His37-GLP-1(7-37)；Met8His37-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Val8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Met8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Arg26-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg34GLP-1(7-36)-酰胺；Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34Lys40-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Aeg34Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Glu22HiS37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Lys22His37GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His22HiS37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His22His37GLP-1(7-36)-酰胺；及其衍生物。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂选自下组Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、 、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、其类似物以及任意上述化合物的衍生物。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂为稳定的GLP-1类似物/衍生物。在本申请的全文中，“稳定的GLP-1类似物/衍生物”指的是GLP-1类似物或GLP-1类似物的衍生物，它们通过如下所述的方法测定的在人体内表现出至少10小时的体内血浆消除半衰期。稳定的GLP-1类似物/衍生物的实例可以在WO 98/08871和WO 99/43706中找到。测定化合物在人体内的血浆消除半衰期的方法为将化合物溶于pH 7.4的等渗缓冲液PBS或任意其它合适的缓冲液中。通过外周，优选在腹部或上股部上注射该剂量。以频繁间隔并持续足够时间取血样用于活性化合物测定，以便覆盖最终消除部分(例如给药前，给药后1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，24(第2天)，36(第2天)，48(第3天)，60(第3天)，72(第4天)和84(第4天)小时)。如Wilken等在Diabetologia 43(51)A143，2000中所述进行活性化合物浓度的测定。通过使用无区室法，应用商购软件WinNonlin Version2.1(Pharsight，Cary，NC，USA)根据每位个体受试者的浓度-时间数据计算衍生的药物动力学参数。通过对浓度-时间曲线的末端log-线性部分进行log-线性回归估计末端消除速率常数并且用于计算消除半衰期。
稳定的GLP-1类似物和衍生物披露在WO 98/08871(带有亲脂性取代基的类似物)和WO 02/46227(与血清清蛋白或与Ig的Fc部分融合的类似物)中。
在另一个实施方案中，配制GLP-1激动剂以便如上所述在人体内具有至少10小时的半衰期。可以用本领域公知的缓释制剂获得这一结果。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂为胰高血糖素样肽的抑制剂-4或胰高血糖素样肽的抑制剂-3、胰高血糖素样肽的抑制剂-4或胰高血糖素样肽的抑制剂-3类似物或任意上述化合物的衍生物。
包括在本发明范围内的胰高血糖素样肽的抑制剂及其类似物、衍生物及其片段的实例为披露在WO 97/46584、US 5,424,286和WO01/04156中的那些物质。US 5,424,286中描述了使用胰高血糖素样肽的抑制剂多肽刺激胰岛素释放的方法。披露的胰高血糖素样肽的抑制剂多肽类包括HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX；其中X＝P或Y；和HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；其中X1X2＝SD(胰高血糖素样肽的抑制剂-3)或GE(胰高血糖素样肽的抑制剂-4))。WO 97/46584中描述了胰高血糖素样肽的抑制剂肽(肽类)的截短形式。披露的肽类可增加胰岛素的分泌和生物合成，并且减少胰高血糖素的分泌和生物合成。WO 01/04156中描述了胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物和衍生物及其制备。通过与血清清蛋白或Ig的Fc的部分融合而稳定化的胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物披露在WO02/46227中。
在一个实施方案中，胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物为HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK。
在另一个实施方案中，所述的GLP-1激动剂为稳定的胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物/衍生物。本文所用的术语“稳定的胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物/衍生物”指的是胰高血糖素样肽的抑制剂-4(1-39)类似物或胰高血糖素样肽的抑制剂-4(1-39)类似物的衍生物，如通过上述对“稳定的GLP-1类似物/衍生物”中所述方法测定的，它们在人体内表现出至少10小时的体内血浆消除半衰期。
在另一个实施方案中，GLP-1激动剂为Aib8，35GLP-1(7-36)酰胺(Aib＝α-氨基异丁酸)。
在另一个实施方案中，GLP-1激动剂为Ser38，Lys39，40，41，42，43，44-胰高血糖素样肽的抑制剂-4(1-39)酰胺。
在另一个实施方案中，GLP-1激动剂选自WO 00/42026中披露的非肽小分子GLP-1激动剂。
本发明还包括GLP-1激动剂的药物上可接受的盐。这类盐包括药物上可接受的酸加成的盐、药物上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成的盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的有代表性的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的有代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等。药物上可接受的无机酸或有机酸加成的盐的额外实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的药物上可接受的盐。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁的盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
另外可作为药物上可接受的酸加成的盐是目前的GLP-1激动剂能够形成的水合物。
可以通过适当衍生由肽合成和肽化学领域中公知的重组DNA技术或肽合成(例如Merrifield-型固相合成)产生的合适的肽骨架生产肽GLP-1化合物。
GLP-1激动剂的给药途径可以为将该活性化合物有效转运至合适或所需的作用部位的任意途径，诸如经口腔、鼻、面颊、肺、透皮或非肠道途径。
可以对有此需要的患者经非肠道途径给予含有GLP-1激动剂，诸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)的药物或药物组合物。可以通过用注射器，可选地用笔型注射器皮下、肌内或静脉内注射进行非肠道给药。或者，可以通过输注泵进行非肠道给药。额外的选择为可以作为粉末或液体的用于以鼻或肺喷雾剂形式给予GLP-1激动剂的组合物。作为额外的选择，还可以通过透皮，例如由贴剂，可选地由电离子透入贴剂，或通过跨粘膜，例如通过口含给予GLP-1激动剂。不应将上述给予GLP-1激动剂的可能途径看作是对本在一个实施方案中，本发明方法中对患者给予GLP-1激动剂的剂量约为0.1ug/kg/天-约40ug/kg/天。
在另一个实施方案中，本发明方法中对患者给予GLP-1激动剂的剂量约为0.01mg/天-约5mg/天。
在一个实施方案中，将GLP-1激动剂与另一种用于治疗肥胖或诱导体重减轻或维持获得的体重减轻或用于治疗肥胖为部分病因的疾病或病况的治疗活性化合物彼此共同给药。额外的治疗活性化合物的实例包括抗糖尿病药、抗高血脂药、减肥药、抗高血压药和用于治疗因糖尿病导致或与之相关的并发症的活性剂。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生物，诸如那些披露在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中的物质，将该文献引入本文作为参考；和口服活性降血糖药。
合适的口服活性降血糖药包括咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；氯茴苯酸类；二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏物；α-葡萄糖苷酶抑制剂；对胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂，例如钾通道开放剂，诸如那些披露在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的物质，将它们引入本文作为参考；钾通道开放剂，诸如ormitiglinide；钾通道阻滞剂，诸如那格列奈或BTS-67582；胰高血糖素拮抗剂，诸如那些披露在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的物质，将所有这些文献引入本文作为参考；GLP-1激动剂，诸如那些披露在WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中的物质，将它们引入本文作为参考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂；葡萄糖激酶激活物，诸如那些披露在Hoffmann La Roche的WO02/08209中的物质；涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂；葡萄糖摄取调节剂；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，诸如抗高血脂药和抗脂血药；减少食物摄取的化合物；和PPAR(氧化物酶体增生物激活受体)和RXR(类视色素X受体)激动剂，诸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括胰岛素或胰岛素类似物；磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)、格列本脲；双胍，例如二甲双胍；氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括噻唑烷二酮胰岛素致敏物，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或披露在WO97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy的研究基金会)中的化合物，将这些文献引入本文作为参考。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括胰岛素致敏物，例如，诸如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或披露在WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy的研究基金会)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中披露的化合物，将这些文献引入本文作为参考。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括α-糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括糖原磷酸化酶抑制剂，例如披露在WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中的化合物。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括葡萄糖激酶激活物。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括对胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特(glicazide)、BTS-67582或瑞格列奈。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括那格列奈。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括抗高血脂药或抗脂血药，例如考来烯胺；考来替泊；氯贝丁酯；吉非贝齐；洛伐他汀；普伐他汀；辛伐他汀；普罗布考；或右旋甲状腺素。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括减肥化合物或食欲调节剂。这类化合物可以选自下列物质组成的组大麻素受体拮抗剂(例如利莫那班)；CART(可卡因苯丙胺调控的转录物)激动剂；NPY(神经肽Y)拮抗剂；MC3(黑皮质素3)激动剂；MC4(黑皮质素4)激动剂；阿立新拮抗剂；TNF(肿瘤坏死因子)激动剂；CRF(促皮质释放因子)激动剂；CRF BP(促皮质释放因子结合蛋白)拮抗剂；urocortin激动剂；β3肾上腺素能激动剂，诸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140；MSH(促黑激素)激动剂；MCH(黑素细胞-浓缩激素)拮抗剂；CCK(缩胆囊素)激动剂；5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀、赛尔特或西酞普兰)；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；5HT(5-羟色胺)激动剂；蛙皮素激动剂；促生长激素神经肽拮抗剂；生长激素；生长因子，诸如催乳素或胎盘催乳素；生长激素释放化合物；TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂；UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂；化学解偶联剂；来普汀激动剂；DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭、doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制剂；PPAR调节剂；RXR调节剂；TRβ激动剂；肾上腺素能CNS刺激剂；AGRP(agouti相关蛋白)抑制剂；H3组胺拮抗剂，诸如披露在WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中的那些物质，将这些文献引入本文作为参考；胰高血糖素样肽的抑制剂-4；GLP-1激动剂；和睫状节神经细胞营养因子。额外的减肥药为丁氨苯丙酮(抗抑郁药)、托吡酯(抗惊厥药)、依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗剂)、多巴胺(阿片样物质拮抗剂)和肽YY3-36(Batterham等，Nature418，650-654(2002))。
在一个实施方案中，所述的减肥药为来普汀。
在一个实施方案中，所述的减肥药为肽YY3-36。
在一个实施方案中，所述的减肥药为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如西布曲明。
在一个实施方案中，所述的减肥药为脂酶抑制剂，例如奥利司他。
在一个实施方案中，所述的减肥药为肾上腺素能CNS刺激剂，例如右旋安非他命、安非他命、芬特明、马吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在一个实施方案中，所述的减肥药为如披露在WO03/22304(Imperial College)中的泌酸调节肽(oxynthomodulin)。
在一个实施方案中，所述的减肥药为生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂，例如披露在WO 01/56592中。
在一个实施方案中，所述的减肥药为能量消耗调节剂。
在一个实施方案中，所述的减肥药为11β-羟化类固醇脱氢酶1型抑制剂。
合适的额外治疗活性化合物的其它实例包括抗高血压药。抗高血压药的实例为β-阻滞剂，诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米；和α-阻滞剂，诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。
药物组合物可以通过例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1985或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，1995中所述的常规技术制备含有GLP-1激动剂，诸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)的药物组合物。
因此，可以使用制药工业的常规技术制备GLP-1激动剂的可注射组合物，包括在合适时溶解和混合各组分而得到所需终产品。
例如，可以将GLP-1激动剂，诸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)溶于多少低于所制备的组合物终体积量的水中。如果需要，加入等渗剂、防腐剂和缓冲剂，并且，如果必要，则使用酸(例如盐酸)或碱(例如根据需要采用氢氧化钠水溶液)调节该溶液的pH值。最终用水调整该溶液的体积而达到组分的所需浓度。
在本发明的一个实施方案中，GLP-1激动剂的制剂具有的pH在7.0-10的范围。在本发明的另一个实施方案中，制剂具有的pH在7.0-9.5的范围。在本发明的另一个实施方案中，制剂具有的pH在7.5-8.5的范围。在本发明的另一个实施方案中，制剂具有的pH在7.0-8.0的范围，优选7.4-7.8。在本发明的另一个实施方案中，制剂具有的pH在9.0-10.0的范围。
用于本发明制剂中的等渗剂的实例选自盐(例如氯化钠)、多元醇(例如木糖醇、甘露糖醇、山梨醇或甘油)、单糖(例如葡萄糖或麦芽糖)、二糖(例如蔗糖)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、聚乙二醇(例如PEG400)、丙二醇或其混合物组成的组。在本发明的另一个实施方案中，等渗剂选自氯化钠、甘油、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸或其混合物组成的组。这些具体的等渗剂中的每一种均构成了本发明的备选实施方案。
用于本发明制剂中的防腐剂的实例为苯酚、间-甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、三氯叔丁醇和硫柳汞或其混合物。这些具体的防腐剂中的每一种均构成了本发明的备选实施方案。在本发优选的实施方案中，防腐剂为苯酚或间-甲酚。
用于本发明制剂中的合适的缓冲剂的实例为乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷或其混合物。这些具体的缓冲剂中的每一种均构成了本发明的备选实施方案。在本发明优选的实施方案中，缓冲剂为甘氨酰甘氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其混合物。
除上述成分外，含有GLP-1激动剂的溶液还可以含有表面活性剂以便改善所述肽的溶解度和/或稳定性。在本发明的另一个实施方案中，制剂进一步包括表面活性剂。在本发明的另一个实施方案中，表面活性剂选自去污剂；乙氧基化蓖麻油；聚羟基乙酸甘油酯类；乙酰单酸甘油乙酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯类；泊洛沙姆，诸如188和407；聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯衍生物，诸如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温类，例如吐温-20，或吐温-80)；单酸甘油酯类或其乙氧基化衍生物；二脂酰甘油酯类或其聚氧乙烯衍生物；甘油、胆酸或其衍生物；卵磷脂；醇类和磷脂类；甘油磷脂类(卵磷脂、脑磷酯、磷脂酰丝氨酸)；甘油糖脂类(吡喃半乳糖苷)；神经鞘氨醇磷脂类(鞘磷脂)；和神经鞘氨糖脂类(神经酰胺类、神经节糖苷类)；DSS(多库酯钠，CAS注册号[577-11-7])；多库酯钙，CAS注册号[128-49-4])；多库酯钾，CAS注册号[7491-09-0])；SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)；二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N，N-二甲基-3-铵基(ammonia)-1-丙磺酸盐、阴离子型(烷基-芳基-磺酸盐)一价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂类(例如乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯类)、溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)-衍生物，例如溶血磷脂胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物和极性首基，即胆碱、乙醇胺类、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇和带正电荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸的修饰物、两性离子表面活性剂(例如N-烷基-N，N-二甲基铵基-1-丙磺酸盐、3-胆酰氨基-1-丙基二甲基铵基-1-丙磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡卵溶血卵磷脂)、阳离子型表面活性剂(季铵碱)(例如溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵)、非离子型表面活性剂、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics，Triton X-100，十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合表面活性剂(Tween-40、Tween-80、Brij-35)、夫西地酸衍生物-(例如牛磺二氢甾酸霉素钠等)、长链脂肪酸及其盐C6-C12(例如油酸和辛酸)、酰基肉毒碱和衍生物，赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物，或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物，包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸或者中性或酸性氨基酸的任意组合的二肽类的Nα-酰化衍生物，包括中性氨基酸和两个带电荷氨基酸的任意组合的三肽的Nα-酰化衍生物，或表面活性剂选自咪唑啉衍生物或其混合物组成的组。这些具体的表面活性剂中的每一种均构成了本发明的备选实施方案。
等渗剂、防腐剂和表面活性剂的应用为制药领域众所周知并且参照RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，1995。
在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂在本发明制剂中的存在浓度为0.1mg/mL-80mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为1mg/mL-80mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.1mg/mL-50mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为1mg/mL-50mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.1mg/mL-20mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为1mg/mL-20mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.1mg/mL-10mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为1mg/mL-10mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.1-5mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为1-5mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.1-0.5mg/mL。在本发明的另一个实施方案中，GLP-1激动剂的存在浓度为0.6-1mg/mL。这些具体浓度范围中的每一种均构成了本发明的备选实施方案。
能够根据上述教导对本发明进行大量修改和变型。因此，可以理解可以在待批权利要求范围内以非本文具体描述的方式实施本发明。
权利要求
1.治疗药物诱发的肥胖的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的GLP-1激动剂，其中所述药物诱发的肥胖是因给予抗精神病药或类固醇而诱发的。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的肥胖是因给予类固醇而导致的。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的肥胖是因给予抗精神病药而导致的。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的抗精神病药为非典型的抗精神病药。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病药选自氨磺必利、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病药为氯氮平。
7.权利要求5所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病药为奥氮平。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者具有至少30的BMI。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者具有至少27的BMI。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者具有至少25的BMI。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者的体重超过理想体重约7％。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者在过去一年的药物治疗中体重增加约1％，2％，3％，4％，5％，6％或7％。
13.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者在过去一年的药物治疗中体重增加约为7％。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者在过去六个月的药物治疗中体重增加约为7％。
15.权利要求1所述的方法，其中在给予每日剂量的诱发肥胖的药物的同时给予GLP-1激动剂。
16.权利要求1所述的方法，其中在每日剂量的诱发肥胖的药物之前给予GLP-1激动剂。
17.权利要求1所述的方法，其中在每日剂量的诱发肥胖的药物之后给予GLP-1激动剂。
18.权利要求1所述的方法，其中在肥胖发生之前对受试者给予GLP-1激动剂。
19.权利要求1所述的方法，其中在受试者诱发肥胖的药物疗法开始时给予GLP-1激动剂。
20.权利要求1所述的方法，其中将GLP-1激动剂与膳食一起给予。
21.权利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激动剂为GLP-1(7-36)-酰胺或GLP-1(7-37)。
22.权利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激动剂为GLP-1(7-36)-酰胺或GLP-1(7-37)的类似物或类似物的衍生物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的衍生物为Arg34Lys26(Nε-(γ-Glu(Nε-十六酰基)))-GLP-1(7-37)。
24.权利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激动剂选自胰高血糖素样肽的抑制剂-4、胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物、胰高血糖素样肽的抑制剂-4的衍生物和胰高血糖素样肽的抑制剂-4类似物的衍生物。
25.权利要求24所述的方法，其中所述的GLP-1激动剂为胰高血糖素样肽的抑制剂-4。
全文摘要
本发明描述了通过给予GLP－1激动剂而治疗由于施用诱发肥胖的药物导致的肥胖。
文档编号A61P3/04GK1950078SQ200580014789
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月31日 优先权日2004年6月11日
发明者C·博克, S·M·克努森, K·里姆瓦尔 申请人:诺和诺德公司