具有多包衣层的膜－包衣片剂的制作方法

专利名称：具有多包衣层的膜－包衣片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及膜-包衣片剂，其含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理学可接受的盐。
背景技术：
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文有时称为莫沙必利(mosapride))是一种选择性血清素4受体激动剂，并显示了良好的胃肠活动促进作用(参见US专利No.4,870,074)。此外，莫沙必利和其生理学可接受的盐可用作治疗胃食管反流疾、胃切除术后综合征及其它胃肠症状的药物。
作为含有莫沙必利的固体制剂，含有莫沙必利柠檬酸盐的片剂描述在US专利No.4,870,074的实施例245中。具体地说，公开了含有莫沙必利柠檬酸盐、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸和硬脂酸镁的固体制剂。
此外，莫沙必利柠檬酸盐二水合物实际上已经用于改进与慢性胃炎有关的胃肠症状。在日本，含有2.5mg或5mg莫沙必利柠檬酸盐(无水)的片剂(1.72mg或3.44mg莫沙必利)已经以“Gasmotin”的商品名进行销售。由于莫沙必利是苦味药，这种片剂是膜-包衣片剂。片剂是铝包装的，以防止产生副产物和在长期保存期间变色。

发明内容
本发明的目的是提供在储存稳定性方面优越的快速溶解的膜-包衣片剂，即使没有铝包装，其含有莫沙必利或其生理学可接受的盐。
本发明人已经进行了各种研究，以试图获得含有莫沙必利或其生理学可接受的盐的快速溶解的固体制剂，即使没有铝包装，其在储存稳定性方面也具有优越性。在所述过程中，他们已经发现，所考虑的、形成膜包衣片剂的包衣层所需的特定药学赋形剂促进莫沙必利的分解。因此，他们使用不含特定药学赋形剂的包衣组合物尝试制备膜-包衣片剂。结果，他们最新发现，使用形成包衣层的组合物，导致制剂的制备困难。然而，他们已经发现，当以下两个组分之间不接触来制备含有莫沙必利和药学赋形剂的膜-包衣片剂时，可以保持快速溶解性能，在制备中不会引起困难，即使没有铝包装，在长期保存期间也抑制了莫沙必利的分解，并且可以抑制制剂的变色，这些导致本发明的完成。
因此，本发明提供了含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文称为“化合物A”)或其生理学可接受的盐的快速溶解的膜-包衣片剂，其中膜-包衣片剂含有特定的药学赋形剂，化合物A或其生理学可接受的盐不与特定药学赋形剂接触，具体地说，快速溶解的膜-包衣片剂在未包衣片剂的表面上具有两个或更多个包衣层，其中在未包衣片剂上形成的第一层基本上不含特定药学赋形剂，并且第二层和后续的层中的至少一层含有特定的药学赋形剂。
更具体地说，本发明提供了下面的发明。
一种快速溶解的膜-包衣片剂，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文称为“化合物A”)或其生理学可接受的盐，其中膜-包衣片剂包含至少一种药学赋形剂(在下文称为“组分B”)，所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物A或其生理学可接受的盐不与组分B接触。
[1]的膜-包衣片剂，其包含(a)含有化合物A或其生理学可接受的盐的未包衣片剂，和(b)在未包衣片剂的表面上形成的两个或更多个包衣层，其中在未包衣片剂上形成的第一层基本上不含组分B，并且第二层和后续层中的至少一层含有组分B。
[2]的膜-包衣片剂，其中第二层和后续层中的至少一层包含约5至约98wt％浓度的组分B。
[2]或[3]的膜-包衣片剂，其中最外面包衣层包含组分B。
[1]至[4]的任一项的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。
[2]的膜-包衣片剂，其中包衣层包括第一层和第二层，其中第二层包含组分B。
[6]的膜-包衣片剂，其中第一层覆盖约0.5至约10mg/cm2未包衣片剂表面。
[6]或[7]的膜-包衣片剂，其中第二层覆盖约0.1至约20mg/cm2的第一层表面。
[2]的膜-包衣片剂，其中第一层包含一或多种膜包衣试剂。
[1]至[9]的任一项的膜-包衣片剂，其中化合物A或其生理学可接受的盐是化合物A的柠檬酸盐二水合物。
[1]至[10]的任一项的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约70wt％的比例包含化合物A或其生理学可接受的盐。
[1]至[11]的任一项的膜-包衣片剂，其中当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约1％。
[6]的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约50wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含一或多种膜包衣试剂，并且覆盖约0.7至5mg/cm2的未包衣片剂表面，和第二层覆盖约0.5至10mg/cm2的第一层表面。
[13]的膜-包衣片剂，其中膜包衣试剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
[13]的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。
[6]的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约30wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含羟丙基甲基纤维素，并且覆盖约1.5至3mg/cm2的未包衣片剂表面，第二层包含聚乙二醇6000，并且覆盖约1至5mg/cm2的第一层表面，和当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约0.6％。
一种商业包装物，包含[1]的膜-包衣片剂和与其有关的书面内容，其中在包装物上或在包装物中的书面内容中包含了膜-包衣片剂可以或应该用于促进胃肠活动性、改善胃切除术后综合征或预防或治疗胃食管反流(GERD)的说明。
由于本发明的膜-包衣片剂具有以上所述特征，即使没有保护性包装例如铝包装等，化合物A和其生理学可接受的盐不容易分解，并且可以在稳定状态下存储。而且，在制备期间不会引起困难。此外，在给药期间没有注意到苦味。


图1是表示本发明化合物A-a(化合物A的外消旋体)的柠檬酸盐和每个组分B的不相容性试验的结果的图表。
图2是表示在实施例1至5和对比例1中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。
图3是表示在实施例1至5和对比例1中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。
图4是表示在实施例6至8和对比例2中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。
图5是表示在实施例6至8和对比例2中获得的制剂的稳定性试验的结果的图表。
具体实施例方式
本发明的膜-包衣片剂的“快速溶解性能”是指在日本药典第14版中描述的溶解试验(37℃，搅拌方法，50rpm，分离介质900ml水)中，30分钟之后不少于约85％的溶解比率，优选不少于90％，更优选不少于95％。
化合物A或其生理学可接受的盐本发明的化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺是由下式表示的化合物 化合物A作为选择性血清素4受体激动剂具有良好的胃肠活动促进作用。在本发明中，化合物A可以是外消旋体或者是旋光体中的一种，优选外消旋体。
在本发明中，化合物A可以是游离态或其生理学可接受的盐。对于盐，优选酸加成盐。与有机酸的加成盐的例子包括甲酸盐，乙酸盐，乳酸盐，己二酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐等。与无机酸的加成盐的例子包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等。这些当中，尤其优选柠檬酸盐。化合物A或其生理学可接受的盐可以是溶剂化物、水合物或非水合物。优选柠檬酸盐的水合物，尤其优选柠檬酸盐二水合物。
以上所述化合物A和其生理学可接受的盐可以例如通过美国专利No.4870074中描述的方法或其类似方法制备。
组分B本发明的膜-包衣片剂的主要组分、并且不与化合物A或其生理学可接受的盐接触存在的药学赋形剂(组分B)的例子包括聚乙二醇，泊洛沙姆，聚山梨醇酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙三醇。由于化合物A与组分B接触促进化合物A的分解，所以在本发明中组分B接触不到化合物A。
认为组分B是制备膜-包衣片剂所必需的。例如，在膜组分中不存在组分B会导致膜成型问题，例如脆性膜、滑动性能(包括流动性)降低、失去光泽等。当组分B不存在时，在工业生产期间发生采集(picking)等问题，致使制备非常困难。采集是指在膜包衣步骤期间，在片剂之间或片剂和装置之间的接触点的膜层的分层。
聚乙二醇是由H(OCH2CH2)nOH(n不小于4)表示的化合物，并且具有约200至9000的分子量。例如，聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等是已知的。“聚乙二醇”之后标明的数字是指平均分子量。
泊洛沙姆是α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的嵌段共聚物，具有约2000至20000的分子量，并且已知其是非离子型表面活性剂。泊洛沙姆的例子包括泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407等。具体地说，例如，可以使用以普流罗尼(pluronic)等的商标名称销售的那些。
聚山梨醇酯是聚氧乙烯山梨糖醇酯，并且是非离子型表面活性剂。对于可商业购买的化合物，聚山梨醇酯80(吐温80)等是已知的。
聚氧乙烯氢化蓖麻油是如下制备的将氢气加入到蓖麻油中，得到氢化蓖麻油，然后将其与各种数量的环氧乙烷进行加成聚合。具有不同聚合度的几种产物是可商业购买的，如NIKKOLHCO-20，NIKKOL HCO-40，NIKKOL HCO-50，NIKKOLHCO-60等。
丙三醇是由CH2(OH)CH(OH)CH2OH表示的化合物。
用于制备本发明的膜-包衣片剂的优选组分B是聚乙二醇，更优选聚乙二醇4000或6000，尤其优选聚乙二醇6000。
无接触的结构如以下参考实施例所示，本发明人首先发现，当本发明的化合物A或生理学可接受的盐与上述组分B接触时，产生化合物A的大量分解产物(相关物质)。
对于“无接触的结构”，例如，可以提及这样的结构，其包含未包衣片剂，所述未包衣片剂包含化合物A或生理学可接受的盐，第一层，其由基本上不含上述组分B的组合物制成，其覆盖未包衣片剂，以及第二层和后续层中的至少一层，其由包含组分B的组合物制成。在下面具体解释这种实施方案。
未包衣片剂“未包衣片剂”可以单独包括化合物A或其生理学可接受的盐，并且通常它进一步包含非上述组分B的药学赋形剂。
“其它药学赋形剂”可以是任何物质，前提是它不引起由于混合造成的不便并且是必需的。例如，作为其例子，可以列举粘合剂、稀释剂、助流剂、崩解剂等。
在未包衣片剂中，基于化合物A，以约0.01至约90wt％的比例包含化合物A或其生理学可接受的盐，优选约0.5至约70wt％，更优选约0.5至约50wt％，更加优选约0.5至约30wt％。
粘合剂粘合剂的具体例子包括阿拉伯树胶，浆糊，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，支链淀粉，明胶，乙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，聚乙烯基吡咯烷酮等。优选的是羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮等。粘合剂的含量可以是任何数量，只要它可以保持片剂的硬度并且不妨碍在胃肠道中分解。通常，在未包衣片剂中，以约0.5至约10wt％、优选约1至约7wt％的比例包含粘合剂。
稀释剂稀释剂的具体例子包括乳糖，淀粉，甘露糖醇，结晶纤维素，蔗糖，赤藓醇，海藻糖，无水磷酸氢钙，硫酸钙等，优选乳糖，淀粉，甘露糖醇，结晶纤维素等。在未包衣片剂中，通常以约5至约97wt％、优选约10至约80wt％的比例包含它。
助流剂助流剂的具体例子包括轻质无水硅酸、偏硅酸铝镁等，优选轻质无水硅酸。在未包衣片剂中，通常以约0.01至约10wt％、优选约0.1至约5wt％的比例包含它。
崩解剂崩解剂的例子包括低-取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮等。这些当中，使用羟丙基含量通常约5至约16wt％，优选约7至约16wt％，更优选约10至约16wt％的低取代的羟丙基纤维素。在未包衣片剂中，通常以约2至约30wt％、优选约5至约25wt％的比例包含崩解剂。
此外，根据需要可以加入药学赋形剂，例如润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂酸钙等)等。
未包衣片剂可以按照常规方法、通过将上述药学赋形剂适当地混合并加压模制来制备。从上述赋形剂中优选地选择乳糖和淀粉作为稀释剂，羟丙基纤维素作为粘合剂，轻质无水硅酸作为助流剂，低-取代的羟丙基纤维素作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
包衣层本发明的膜-包衣片剂具有至少两个包衣层。直接覆盖未包衣片剂的层被称作第一层，从第一层向外，各层顺序地称为第二层、第三层(如果存在)等。按照本发明，第一层基本上不含组分B，第二层和后续层中的至少一层包含组分B。
本发明的膜-包衣片剂特性上保持快速溶解性能。通常，具有两个或更多个膜包衣层的片剂是缓释或包有肠溶衣的片剂。快速溶解片剂通常不具有两个或更多个膜包衣层。因此，发现存在上述组分B的本发明人尝试制备了具有一层不含组分B的膜-包衣片剂。然而，考虑到实际制备情况，在工业生产期间发生采集等问题，并且该制备是困难的。因此，确定上述组分B应该加入到包衣层中，并且化合物A或其生理学可接受的盐和上述组分B不应该相互接触。具体地说，包含化合物A或其生理学可接受的盐的未包衣片剂用不含组分B的膜层包衣，而后进一步用包含组分B的膜层包衣。具有这种结构的片剂保持了快速溶解性能，显示了即使在长期保存下抑制化合物A的分解和抑制制剂变色，并且在工业生产期间显示了抑制采集等。
例如第一包衣层包含如下所示的膜包衣试剂。第一层的膜包衣试剂的浓度是约5至约100wt％，优选约30至约100wt％，尤其优选约50至约98wt％。
控制第一层的包衣数量至每1cm2未包衣片剂的表面积约0.5至约10mg，优选约0.7至约5mg。对于该数量，当包含组分B的组合物进一步如下列示应用时，化合物A或其生理学可接受的盐不与组分B接触。更优选，每1cm2的未包衣片剂的表面积，第一层的包衣数量是约1.5至约3mg。
形成上述第一层之后，在任何阶段施用包含组分B的组合物。例如，包含组分B的组合物可施用作第二层，或可以施用不含组分B的组合物以形成一至数层，并且可以最后施用包含组分B的组合物。此外，可以形成包含组分B的两个或更多个层。
在包含组分B的层中，以约5至约98wt％、优选约7.5至约90wt％、尤其优选约10至约50wt％的比例包含组分B。
包衣层的数量优选是2。在这种情况下，将第二层的包衣数量调节至每1cm2的第一层表面积约0.1至约20mg，优选约0.5至约10mg。对于该包衣数量，由上述组分B所引起的化合物A的分解等可以被彻底地抑制。更优选，每1cm2的第一层表面积，第二层的包衣数量是约1至约5mg。
尽管第一层与第二层的重量比没有特别限制，每1重量份数的第一层，第二层是例如约0.1至约10重量份数，优选约0.5至约5重量份数。
包含在每个包衣层中的成份如下。
膜包衣试剂膜包衣试剂的例子包括纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)等，乙烯基聚合物例如聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，丙烯酸类聚合物例如甲基丙烯酸共聚物等，等，优选HPMC。
除了上述膜包衣试剂和上述组分B之外，可以包含在包衣层中的成份的例子包括着色剂例如二氧化钛和三氧化二铁(各个层中的数量0.1至50wt％)，抗粘结剂例如滑石(各个层中的数量0.1至50wt％)，光泽剂例如轻质无水硅酸(各个层中的数量0.1至10wt％)等。
第一层可以如下制备选择一或多种如上所述的膜包衣试剂，将膜包衣试剂溶解或悬浮在水或有机溶剂例如乙醇等中，优选水，得到液体组合物(包衣液体)，并将该组合物喷在未包衣片剂上。在必要时，包衣液体可以包含上述着色剂、抗粘结剂、光泽剂等。
包含组分B的层可以如下制备选择组分B，将其溶解或悬浮在水或有机溶剂例如乙醇等中，优选水，得到液体组合物，并将该组合物喷涂。在必要时，该组合物可以包含以上所述膜包衣试剂、以上所述着色剂、抗粘结剂、光泽剂等。
不含组分B的其它层可以由与第一层的形成步骤相似的步骤来形成。
本发明的膜-包衣片剂是稳定的，即使在长期保存期间。因此，当例如将本发明的膜-包衣片剂放置在容器中、在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月并且通过高效液相色谱法测定相关物质的产生数量(相关物质的总量)时，全部相关物质的面积百分数的比例不大于约1％。优选不大于约0.6％。
相关物质的产生数量(相关物质的总量)是化合物A的分解产物、制备期间的中间体、制备期间的杂质等的总量，其是指在以下所述的高效液相色谱测量条件下可检测的总量。面积百分数是指数量百分率，其表示通过以下所述的高效液相色谱法获得的相关物质的全部峰面积相对于总峰面积的比例。
上述高效液相色谱法的测量条件如实施例所述。
本发明的膜-包衣片剂优选用于促进胃肠活动性、改善胃切除术后综合征、或预防或治疗胃食管反流病(GERD)。
实施例通过实施例在下文中更详细地解释本发明，所述实施例不应理解为限制性的。在下面实施例中，将化合物A的外消旋体定义为化合物A-a，化合物A-a的柠檬酸盐二水合物定义为A-b，所使用的A-b是Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.制备的(平均粒度约7μm)。
NOF Corporation制备的“聚乙二醇6000”用作聚乙二醇6000。Nacalai Tesque制备的“聚乙二醇1500”用作聚乙二醇1500，Maruishi Pharmaceutical Co.Ltd.制备的“聚乙二醇400”用作聚乙二醇400，Nacalai Tesque制备的“聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯”用作聚山梨醇酯80，BASF JAPAN LTD.制备的“普流罗尼PE 6800”用作泊洛沙姆188，并且使用Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制备的丙三醇。
对于乳糖，使用DMV制备的“Pharmatose(商标)200目”。对于淀粉，使用Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.制备的“玉米淀粉”。对于轻质无水硅酸，使用NIPPON AEROSIL制备的“Aerosil(商标)200”。对于羟丙基纤维素，使用NIPPON Soda Co.，Ltd.制备的“NISSO HPC L”。对于低-取代的羟丙基纤维素，使用Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.制备的“L-HPC(LH-11)”。对于硬脂酸镁，使用Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.制备的源于植物的“硬脂酸镁”。对于羟丙基甲基纤维素，使用Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制备的“TC-5RW”。对于二氧化钛，使用Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd.制备的“二氧化钛”。对于滑石，使用Nippon Talc Co.，Ltd.制备的一种。
参考实施例对化合物A-b和各种“组分B”(聚乙二醇6000，聚乙二醇1500，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆188，丙三醇)进行不相容性试验。具体地说，将化合物A-b与每个组分B在玻璃容器中以1∶1的重量比混合，容器被气密密封，并在60℃进行一个月的储存试验。混合时当它们不溶解时，将它们制备为悬浮液或在接触状态下放置。对于对比例，将化合物A-b单独放置在玻璃容器中，容器被气密密封，并在60℃以同样方式进行一个月的储存试验。气密密封一个月后，测定相关物质的产生数量(相关物质的总量)。通过高效液相色谱法测定相关物质的产生数量(面积百分数)。相关物质的总量是指化合物A-a的分解产物、制备期间的中间体、制备期间的杂质等的总量。通过将水∶甲醇(1∶9)加入到上述玻璃容器中、搅拌混合物20分钟、离心分离混合物并获得上清液来制备样品。使用的柱是Deverosil ODS-7(Nomura Chemical Co.，Ltd.)，对于流动相，使用柠檬酸钠缓冲液(pH值3.4)/甲醇/乙腈(24∶9∶7)的混合物。测定波长是274nm。结果示于图1中。已经弄清楚，当化合物A-b与泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯或丙三醇混合时，产生的相关物质的数量比单独贮存化合物A-b时更大。
实施例1(1)制备未包衣片剂按照示于表1中的配方，制备每个片剂含有3.43mg化合物A-a的未包衣片剂。(每个片剂130mg，圆形片剂，直径7.0mm，表面积115.5mm2)。
表1

(2)形成包衣层制备各个包衣液体，以形成每个片剂具有表2中所描述组合物的各个包衣层。即，将二氧化钛和滑石加入到净化水中，得到悬浮液，将预先制备的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到第一层的包衣液体。此外，将聚乙二醇6000和轻质无水硅酸加入到净化水中到得悬浮液，将该悬浮液通过筛(No.80)，得到第二层的包衣液体。
表2

将上述(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，并将第一层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂4.25mg。
随后，将第二层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂0.75mg。包衣完成之后，将片剂在Hicoater中干燥，得到目标膜-包衣片剂。
实施例2除了将滑石从第一层的包衣液体中去除并将滑石加入到第二层的包衣液体中之外，用和实施例1(2)同样的方法，将在实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)用下面表3中描述的两种层给每个片剂包衣，得到膜-包衣片剂。
表3

实施例3将实施例1(1)中获得的未包衣片剂用表4中描述的两种层给每个片剂包衣，得到膜-包衣片剂，如下所示。
表4

制备各个包衣液体。即，将二氧化钛和滑石加入到净化水中，得到悬浮液，将预先制备的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到第一层的包衣液体。
此外，将聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸加入到净化水中，得到悬浮液，将10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到第二层的包衣液体。
将上述实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)放置在Hieoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，并将第一层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂3.00mg。
随后，将第二层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂2.00mg。包衣完毕后，将片剂在Hicoater中干燥。
实施例4用和实施例3同样的方法，将在实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)用表5中描述的两种层给每个片剂包衣，得到膜-包衣片剂。
表5

实施例5除了不将二氧化钛加入到第一层的包衣液体中之外，用和实施例3同样的方法，将实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)用下面表6中描述的两种层给每个片剂包衣，得到膜-包衣片剂。
表6

对比例1如下所示，制备膜-包衣片剂，其中表7中描述的每个片剂包衣层(1层)是在实施例1(1)中获得的未包衣片剂的表面上形成的。
表7

将聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸加入到净化水中，得到悬浮液，将预先制备的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到包衣液体。
将上述实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，并将包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂5.00mg。包衣完毕后，将片剂在Hicoater中干燥。
实验实施例1稳定性试验将实施例1至5和对比例1中获得的片剂在(1)玻璃瓶(气密密封)中、在40℃、75％RH条件下保存6个月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6个月，并在所给定的时间段内检验相关物质的产生数量(相关物质的总量)和色调方面的变化。如下测定相关物质的产生数量按照参考实施例中描述的方法制备样品，其中将水(1ml)和甲醇(9ml)加入到两个片剂中，并对样品进行参考实施例中描述的高效液相色谱法(面积百分数)，并且视觉上评价色调方面的变化。
结果示于图2(气密密封的玻璃瓶)和图3(未密封的玻璃瓶)和表8(气密密封的玻璃瓶)和表9(未密封的玻璃瓶)中。
表8
表9 结果，即使贮存6个月之后，本发明的膜-包衣片剂显示对于未密封和气密密封来说，相关物质的产生数量(相关物质的总量)不超过标准值(1％)。此外，色调没有变化并且样品是稳定的。
如上述结果显示，本发明的膜-包衣片剂在40℃、75％RH的条件下，在稳定性方面具有优越性。因此，本发明的膜-包衣片剂也可以进行给定数量的贮存，而不用分别包装(例如PTP包装等)，即所谓的散装。因此，可以以简单的包装形式(例如用玻璃纸、医用纸等包装)开处方给予患者本发明的膜-包衣片剂，或对于每次给药集中单剂量包装。
实验实施例2苦味屏蔽试验将上述实施例1至5中获得的片剂进行苦味屏蔽试验。即，通过3个专家小组成员来检验与化合物A-b相比较的令人不悦的味道的屏蔽效应。结果，所有的片剂明显地显示了屏蔽效应，其完全阻止了令人不悦的味道。
实施例6至8膜-包衣片剂按照示于表10中的配方，制备每个片剂含有1.72mg化合物A-a的未包衣片剂(每个片剂80mg，圆形片剂，直径6.5mm，表面积83.6mm2)，并用和实施例1至5同样的方法，按照示于表11中的配方，在所获得的未包衣片剂上形成包衣层，得到膜-包衣片剂。
表10

表11

对比例2如下所示，制备膜-包衣片剂，其中表12中描述的每个片剂的包衣层(1层)是在实施例6中获得的未包衣片剂的表面上形成的。
表12

将聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸加入到净化水中，得到悬浮液，将预先制备的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到包衣液体。
将实施例6中获得的未包衣片剂(400g，约5000个片剂)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，并将包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂3.00mg。包衣完毕后，将片剂在Hicoater中干燥。
实验实施例3稳定性试验将实施例6至8和对比例2中获得的片剂在(1)玻璃瓶(气密密封)中、在40℃、75％RH条件下保存6个月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6个月，并在所给定的时间段内检验相关物质的产生数量(相关物质的总量)和色调方面的变化。用和实验实施例1同样的方法、通过高效液相色谱法测定相关物质的产生数量(面积百分数)，并视觉上评价色调方面的变化。
结果示于图4(气密密封的玻璃瓶)和图5(未密封的玻璃瓶)和表13(气密密封的玻璃瓶)和表14(未密封的玻璃瓶)中。
结果，即使贮存6个月之后，本发明的膜-包衣片剂显示对于未密封和气密密封来说相关物质的产生数量(相关物质的总量)不超过标准值(1％)。此外，色调没有变化并且样品是稳定的。
表13 表14 实施例9如下所示，制备膜-包衣片剂，其中表15中描述的每个片剂的两种包衣层是在实施例1(1)中获得的未包衣片剂的表面上形成的。
表15

制备各个包衣液体。即，将二氧化钛和滑石加入到净化水中，得到悬浮液，将预先制备的10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将分散体通过筛(No.80)，得到第一层的包衣液体。
此外，将泊洛沙姆188、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸加入到净化水中，得到悬浮液，将10wt％含羟丙基甲基纤维素水溶液加入其中，得到分散体，将悬浮液通过筛(No.80)，得到第二层的包衣液体。
将上述实施例1(1)中获得的未包衣片剂(400g，约3100个片剂)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，并将第一层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂3.00mg。
随后，将第二层的包衣液体喷在其上，以使干燥之后的包衣数量变成每个片剂2.00mg。包衣完毕后，将片剂在Hicoater中干燥。
实验实施例4稳定性试验将实施例9中获得的片剂在(1)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存1个月，并用和实验实施例1同样的方法测定相关物质的产生数量(相关物质的总量)。结果，所有的片剂是稳定的。
实验实施例5溶解试验使用实施例4的片剂，按照日本药典第14版描述的溶解试验(37℃，搅拌方法，50rpm，分离介质900ml水)，进行溶解试验。结果，30分钟之后的溶解比率是102.7％。
工业实用性按照本发明的膜-包衣片剂，化合物A和其生理学可接受的盐不容易分解，并且可以以稳定状态保存，即使没有保护性包装例如铝包装等。此外，在制备期间不会引起困难。此外，在给药期间没有注意到苦味。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2004-220863，在此引入其全部内密作为参考。
权利要求
1.一种快速溶解的膜-包衣片剂，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文称为“化合物A”)或其生理学可接受的盐，其中膜-包衣片剂包含至少一种药学赋形剂(在下文称为“组分B”)，所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物A或其生理学可接受的盐不与组分B接触。
2.权利要求1的膜-包衣片剂，包含(a)含有化合物A或其生理学可接受的盐的未包衣片剂，和(b)在未包衣片剂的表面上形成的两个或更多个包衣层，其中在未包衣片剂上形成的第一层基本上不含组分B，并且第二层和后续层中的至少一层含有组分B。
3.权利要求2的膜-包衣片剂，其中第二层和后续层中的至少一层包含约5至约98wt％浓度的组分B。
4.权利要求2或3的膜-包衣片剂，其中最外面包衣层包含组分B。
5.权利要求1至4的任一项的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。
6.权利要求2的膜-包衣片剂，其中包衣层包括第一层和第二层，其中第二层包含组分B。
7.权利要求6的膜-包衣片剂，其中第一层覆盖约0.5至约10mg/cm2的未包衣片剂的表面。
8.权利要求6或7的膜-包衣片剂，其中第二层覆盖约0.1至约20mg/cm2的第一层的表面。
9.权利要求2的膜-包衣片剂，其中第一层包含一或多种膜包衣试剂。
10.权利要求1至9的任一项的膜-包衣片剂，其中化合物A或其生理学可接受的盐是化合物A的柠檬酸盐二水合物。
11.权利要求1至10的任一项的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约70wt％的比例包含化合物A或其生理学可接受的盐。
12.权利要求1至11的任一项的膜-包衣片剂，其中当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约1％。
13.权利要求6的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5至约50wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含一或多种膜包衣试剂，并且覆盖约0.7至5mg/cm2的未包衣片剂的表面，和第二层覆盖约0.5至10mg/cm2的第一层的表面。
14.权利要求13的膜-包衣片剂，其中膜包衣试剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
15.权利要求13的膜-包衣片剂，其中组分B是聚乙二醇。
16.权利要求6的膜-包衣片剂，其中未包衣片剂以基于化合物A的约0.5-约30wt％的比例包含化合物A的柠檬酸盐二水合物，第一层包含羟丙基甲基纤维素，并覆盖约1.5至3mg/cm2的未包衣片剂的表面，第二层包含聚乙二醇6000，并且覆盖约1至5mg/cm2的第一层的表面，和当将片剂放置在容器中并在未密封条件下、在40℃、75％RH下存储6个月时，产生的化合物A的相关物质比例不大于约0.6％。
17.一种商业包装物，包含权利要求1的膜-包衣片剂和与其有关的书面内容，其中在包装物上或在包装物中的书面内容中包含了膜-包衣片剂可以或应该用于促进胃肠活动性、改善胃切除术后综合征或预防或治疗胃食管反流(GERD)的说明。
全文摘要
本发明的目的是提供快速溶解的膜－包衣片剂，其包含4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟苄基)－2－吗啉基]甲基]苯甲酰胺(化合物A)或其生理学地可接受的盐，其在储存稳定性方面具有优越性。本发明的膜－包衣片剂含有化合物A或其生理学可接受的盐，其中膜－包衣片剂含有至少一种药学赋形剂(在下文是指“组分B”)，所述赋形剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片剂具有这样的结构，其中化合物A或其生理学可接受的盐不与组分B接触。
文档编号A61K9/30GK1993132SQ20058002562
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月27日 优先权日2004年7月28日
发明者村上贵之, 藤原惠一, 栗山辉明 申请人:大日本住友制药株式会社