眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物的制作方法

专利名称：眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(以下称为化合物A)或其制药学允许的盐为有效成分的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物。此外，本发明涉及以化合物A或其制药学允许的盐为有效成分的选择性泪液和唾液分泌促进用医药组合物。另外，本发明涉及化合物A或其制药学允许的盐在缓释性泪液和唾液分泌促进用医药组合物的制备中的应用。此外，本发明涉及具有缓释制剂形态的上述眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物。
背景技术：
口和眼是身体中暴露于外部环境最多的区域之一。已知通常对于人，唾液在食物的消化、口腔和消化管粘膜的润滑和保护以及感染的防御中起到重要的作用，唾液分泌不充分时，会引起各种口腔卫生或健康上的问题。例如，口腔的不适感、口腔粘膜和舌的开裂、不适感引起的睡眠障碍、清洁作用和感染防御机制的漏洞引起的牙周病以及龋齿的增加、消化不良、口腔的食物积聚、牙垢、极度的口臭等(非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。
另一方面，泪液承担用于维持正常的视觉机能的重要角色。即，泪液是角膜折射性和折射力的保持、角膜和结膜的保护、瞬目运动时的润滑以及基于溶菌酶和IgA分泌的感染防御所必需的。有报告称，由于泪液分泌减少，会产生眼的干燥感、异物感、疲劳感、瘙痒感或灼热感，若该现象持续，则容易引起角膜上皮组织的障碍和真菌、细菌、病毒的感染(非专利文献1、非专利文献4和非专利文献5)。
有报告称，唾液和泪液分泌下降的原因有多种，但主要是关节风湿病、斯耶格伦综合征和全身性红斑狼疮等风湿病和自身免疫疾病，糖尿病、肝硬化和肾衰竭等内科疾病，过敏性角膜结膜炎、艾滋病等病毒性疾病，癌症治疗中的放射线治疗引起的唾液腺和泪腺的障碍，年龄增长、精神疲劳等(非专利文献6)。
通常唾液腺和泪腺的再生速度非常缓慢，因此使由于多种原因而破坏或萎缩了的组织恢复是非常困难的(非专利文献7)。此外，也有报道显示，眼干燥症和口干燥症会是服用包括降压药、抗抑郁药、解痉药、利尿剂、肌松弛剂、抗精神病药、食欲抑制药、帕金森病治疗药的各种药物而引起的副作用(非专利文献1)。
斯耶格伦综合征是由于自身免疫反应而发生外分泌腺障碍、表现出眼或口等的干燥症状的疾病，经常并发关节风湿病等风湿疾病。发生障碍的外分泌腺被结缔组织和炎性细胞替换，因此干燥症状持续，该症状是不可逆的(非专利文献8)。
头颈部癌症的治疗中，由于对头部或颈部的50戈(Gy)左右的放射线照射，外分泌腺容易被破坏，唾液和泪液分泌量减少。此外，有报告称，放射线照射后很快就开始出现眼和口腔的干燥，具有进行性、持续性和不可恢复性(非专利文献9和非专利文献10)。
如果发生口干燥症和眼干燥症，如前所述，会在日常生活中持续感受到非常多的巨大的痛苦。因此，非常需要对它们进行适当应对。
目前的干燥症治疗局限于下述的对症疗法(非专利文献1和非专利文献11)。眼干燥对于人工泪液和自身血清向眼部的滴入会有反应，但它们向眼部的滴入必须进行多次。为了保护角膜，软性隐形眼镜得到推荐，但感染症的危险性增大。为了防止泪液的蒸发，也使用保湿护目镜。为了防止泪液从结膜囊流出到鼻腔，也可进行采用泪点塞的泪点封闭，但必须向眼部滴入人工泪液，还需要向眼部滴入抗生素，非常麻烦。
另一方面，作为口腔干燥的对策，尝试使用合成唾液、漱口药和口腔用软膏。然而，这样的制剂具有刺激性或苦味，而且可能湿润作用的持续时间短等，因此需要进行改善。此外，轻度的口内干燥也可服用液体或硬糖。但是，口干燥症患者容易罹患龋齿和牙周病，因此以往的糖果等中所含的糖分令人担心。另外，液体或糖果对于重度的口干燥症在多数情况下没有效果，即使是轻度病例，效果也无法长时间持续，因此需要更好的对策。另外，已知在泪腺和唾液腺上存在毒蕈碱受体，通过刺激该受体，可以引起泪液和唾液分泌(非专利文献12)。作为毒蕈碱受体激动剂的毛果芸香碱和西维美林(cevimeline)已经被用于眼干燥症和口干燥症的治疗。此外，已知对头颈部癌症进行放射线照射时，通过预防性地给予这些毒蕈碱受体激动剂，可以抑制唾液腺的放射线障碍，保存唾液分泌能力(非专利文献13和非专利文献14)。但是，毒蕈碱受体存在于体内的大量组织中，因此伴有以发汗为代表的不良作用。
另一方面，已知毒蕈碱受体激动剂促进唾液腺的细胞增殖，但所需要的量为远远超过唾液分泌促进用量的高用量(非专利文献15)，目前伴有被破坏的唾液腺的修复作用的唾液分泌剂也仍未实现对人的实用化。
化合物A为专利文献1、专利文献2和专利文献3中揭示的毒蕈碱受体激动剂。
专利文献3已经报告了化合物A在眼干燥症治疗中的应用的可能性，但是“泪液和唾液分泌促进作用”以及“腺细胞增殖促进作用”并不为人所知。此外，有报告称，基于毛果芸香碱的斯耶格伦综合征的干燥症状的治疗中，由于某种原因，唾液的分泌比泪液更显著(非专利文献12)。因此，为了在泪腺实现眼干燥的治疗所需的足够的毒蕈碱受体刺激，需要比用于口腔干燥治疗所需更高给药量的化合物，可能会以高频度发生不良副作用。为了治疗同时表现出口腔干燥和眼干燥的疾病，例如斯耶格伦综合征，需要不伴有以发汗为代表的不良作用的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物。
专利文献1日本专利特公平5-44948号公报专利文献2国际公开第92/20683号文本专利文献3日本专利特开2003-63964号公报非专利文献1Porter SR等，“An update of the etiology and management ofxerostomia”，Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology，2004，97，p.28-46非专利文献2Cassolato SF等，“XerostomiaClinical Aspects andTreatment”，Gerodontology，2003，20，p.64-77非专利文献3Guggenheimer J等，“Xerostomia.Etiology，Recognitionand Treatment”，Journal of American Dental Association，2003，134，p.61-69非专利文献4Schaumberg DA等，“Epidemiology of Dry Eye Syndrome”，Advances in Experimental Medicen and Biology，2002，506，B部分，p.989-998非专利文献5Toda I等，“Ocular Fatigue is The Major Symptom of DryEye”，Acta Ophthalmologica，1993，71，p.347-352非专利文献6Fox RI“Sjogren’s SyndromeEvolving therapies”，ExpertOpinion in Investigative Drugs，2003，12，p.247-254
非专利文献7Johnson JT等，“Oral Pilocarpine for Post-IrradiationXerostomia in Patients with Head and Neck Cancer”，The New EnglandJournal of Medicine，1993，329，p.390-395非专利文献8Fox RI等，“Update in Sjogren Syndrome”，Current Opinionin Rheumatology，2000，12，p.391-398非专利文献9Atkinson JC等，“Salivary EnhancementCurrent Statusand Future Therapies”，Journal of Dental Education，2001，65，10，p.1096-1101非专利文献10Eneroth CM等，“Effect of Fractionated Radiotherapy onSalivary Gland Function”，Cancer，1972，30，p.1147-1153非专利文献11Sheppard JD，“Guidlines for the Treatment of ChronicDry eye disease”，Managed Care，2003，12，12号增刊，p.20-25非专利文献12Fox RI等，“SHORT ANALYTICAL REVIEW Use of MuscarinicAgonists in the Treatment of Sjogren’s Syndrome”，Clinical Immunology，2001，101，3，249-263非专利文献13Zimmerman RP等，“Concomitant Pilocarpine During Headand Neck Irradiation is Associated with Decreased PosttreatmentXerostomia”，International Journal of Radiation Oncology BiologyPhysics，1997，37，3，p.571-575非专利文献14Coppes RP等，“Muscarinic Receptor SimulationIncreases Tolerance of Rat Salivary Gland Function to Radiation Damage”，International Journal of Radiation Biology，1997，72，5，p.615-625非专利文献15Kikuchi K等，“Effects of Sialagogues on The Sythesisof Polyamines and DNA in Muraine Parotid Gland”，Biochemical andBiophysical Research Communications，1987，144，3，p.1161-1166发明的揭示因此，本发明的目的在于提供将发汗作用等不良作用最小化的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物，本发明的目的还在于提供将发汗作用等不良作用最小化且促进泪液和唾液分泌的选择性泪液和唾液分泌促进用医药组合物。
本发明人对与毒蕈碱受体激动剂有关的泪液和唾液的分泌作用、泪腺细胞和唾液腺细胞的增殖作用以及与这些理想的作用同时出现的不良作用的避免进行了认真研究。
本发明人将对于口腔干燥症状的改善具有效果的毛果芸香碱和西维美林进行皮下瞬时给药后发现，为了实现泪液的分泌促进，需要比唾液分泌促进所需更高的给药量，该给药量下无法避免强发汗作用。
因此，将毛果芸香碱或西维美林缓释化，以避免该发汗作用为目的进行了研究，但与皮下瞬时给药同样，未能充分抑制发汗作用，仅仅是停留在确认到唾液分泌。
若考虑到这些发现和上述现有技术，认为泪液和唾液分泌的促进需要远远多于唾液分泌的单次给药量，再考虑到汗腺刺激引起的发汗作用以及毛果芸香碱、西维美林的缓释化产生避免发汗作用的效果也不够充分的事实，认为基于毒蕈碱受体激动剂解决本发明的课题是非常困难的。
在这样的情况下，对小鼠进行化合物A的皮下瞬时给药并对其作用进行研究后发现，推翻了一直以来的预想，在不伴有发汗作用的状态下，促进了泪液和唾液分泌。此外，更令人吃惊的是，对小鼠持续给予化合物A后发现，与基于以往的技术水平的预想相反，在充分抑制发汗作用的状态下，不仅对唾液，也促进了泪液的分泌，还促进了唾液腺和泪腺的腺细胞增殖，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的技术内容1.以(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或其制药学允许的盐为有效成分的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物；2.有效成分为上述1所述的化合物的L-酒石酸盐1水合物的上述1所述的医药组合物；3.具有选择性泪液和唾液分泌促进作用的上述1所述的医药组合物；4.具有腺细胞增殖作用的上述1或3所述的医药组合物；5.具有缓释制剂形态的上述1或3所述的医药组合物；6.含有上述1所述的化合物或其制药学允许的盐和缓释药物载体的上述5所述的医药组合物；7.以风湿病、自身免疫疾病、内科疾病、年龄增长导致的唾液腺和泪腺的萎缩、过敏性角膜结膜炎、病毒性疾病、放射线照射导致的唾液腺和泪腺障碍、年龄增长、精神疲劳、服用药物时的副作用引起的干燥症为适应症的上述2所述的医药组合物。
此外，本发明涉及作为选择性泪液和唾液分泌促进剂的上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐的应用，还涉及作为上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐为化合物A的L-酒石酸盐1水合物且以缓释制剂给药的选择性泪液和唾液分泌促进剂的上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐的应用。
此外，本发明涉及上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐在选择性泪液和唾液分泌促进剂的制备中的应用，还涉及上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐在上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐为化合物A的L-酒石酸盐1水合物的选择性泪液和唾液分泌促进剂的制备中的应用，还涉及上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐在适应症为风湿病、自身免疫疾病、放射线照射导致的唾液腺和泪腺障碍的选择性泪液和唾液分泌促进剂的制备中的应用，还涉及上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐在作为缓释制剂给药的选择性泪液和唾液分泌促进剂的制备中的应用。
另外，本发明涉及对眼干燥症和口干燥症患者给予有效量的上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐的需要促进泪液和唾液分泌的疾病的治疗方法，还涉及眼干燥症和口干燥症患者罹患风湿病、自身免疫疾病、放射线照射导致的唾液腺和泪腺障碍的上述治疗方法，还涉及上述1所述的化合物A或其制药学允许的盐为化合物A的L-酒石酸盐1水合物的上述治疗方法，还涉及作为缓释制剂给药的上述治疗方法。
另外，本发明涉及所配制的缓释制剂的形态满足化合物A的有效血浆中浓度不超过约2760ng/mL、且到下次给药为止的时间中至少4小时以上使化合物A的有效血浆中浓度保持在约87ng/mL-约2760ng/mL的泪液和唾液分泌促进用医药组合物，还涉及给药后的化合物A的最高血浆中化合物A浓度(Cmax)与该缓释制剂下次给药前最终的血浆中化合物A浓度(Cmin)的比值(Cmax/Cmin比)约在91以下的泪液和唾液分泌促进用医药组合物。
本发明的化合物A为毒蕈碱受体激动剂，是在2位具有不对称碳的旋光体(S体)。本发明化合物A形成酸加成盐。所述的盐为制药学允许的盐，可以优选例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。另外，也包括本化合物A的酸加成盐的各种水合物或溶剂合物以及多晶形物质。
本发明中的“眼干燥症和口干燥症”主要是指由以下原因引起的干燥症关节风湿病、斯耶格伦综合征和全身性红斑狼疮等风湿病和自身免疫疾病，糖尿病、肝硬化和肾衰竭等内科疾病，年龄增长导致的唾液腺和泪腺的萎缩，过敏性角膜结膜炎、艾滋病等病毒性疾病，癌症治疗中的放射线治疗引起的唾液腺和泪腺的障碍，年龄增长，精神疲劳等，还包括服用降压药、抗抑郁药、解痉药、利尿剂、肌松弛剂、抗精神病药、食欲抑制药、帕金森病治疗药等各种药物而引起的不良反应。由这些疾病引起“眼干燥症和口干燥症”的事实在各种文献中有记载(已述的非专利文献1、非专利文献6、非专利文献7、非专利文献11等)。该干燥症通过促进泪液和唾液分泌可以减轻症状或进行治疗。另外，因为也可以期待泪腺和唾液腺细胞的增殖，所以对于在上述疾病中包括外分泌腺障碍的原因的疾病，也可以有效地减轻症状或进行治疗。
本发明中的“选择性泪液和唾液分泌促进”特指泪液、唾液以及汗的分泌中不伴有汗的分泌而对泪液和唾液选择性地进行促进，在腺细胞增殖作用中，例如使泪腺和唾液腺细胞增殖等主要作用和汗腺细胞增殖等不理想的作用分离。即，在发汗、泪液分泌和唾液分泌作用中，将发汗作用的表现抑制在较低水平，并且促进泪液和唾液的分泌。例如，理想的是，在为表现出通常的药物溶出的常规制剂时，表现出发汗作用的给药量或给药速度为促进泪液和唾液分泌的给药量或给药速度的2-3倍左右或者更大幅度的分离；在为缓释制剂形态时，较好是4-8倍左右或者更大幅度的分离。
另外，作为使用本发明后的效果，确认有泪液和唾液分泌，但推测治疗上也会仅以泪液分泌或唾液分泌为目的使用，本发明也包括治疗上仅以泪液分泌或唾液分泌为目的的用途。
本发明中的“腺细胞增殖”是指腺组织的维持所必需的现象，是指为了对腺细胞的更新或某种病理性的原因引起的细胞死亡进行补充的腺细胞分裂。并不是指外分泌腺组织的细胞数增加。此外，腺细胞增殖促进是指各种刺激促进腺细胞分裂而产生的外分泌腺的维持或再生，可以导致外分泌机能的改善和亢进。这样的作用可以通过外分泌腺的活体病例检查或外分泌腺造影等形态学和生化学的方法直接进行确认。此外，也可以通过外分泌能力间接地进行确认。
“具有腺细胞增殖”是指在不出现发汗作用的给药量或给药速度下表现出腺细胞增殖，较好是使用实施例中所示的发汗测定、腺组织的鸟氨酸脱羧酶活性的测定体系中的指标时的“腺细胞增殖”。
本发明通过对表现出口腔干燥和眼干燥的症状的患者给予化合物A或其医疗所允许的盐而实现。此外，通过缓缓给药或在人体内缓缓释放，可以获得更有效的效果。
本发明中的“缓释”是指徐缓地给予化合物A或从制剂缓缓地释放。
徐缓地给予、缓缓地释放是指例如以2小时～24小时、较好是3小时～24小时、更好是5小时～24小时的时间给予或释放制剂中所含的药物。具体是指将化合物A以一定时间给予或释放一定量。
本发明中的“缓释制剂形态”是指具有上述的“缓释”性质的制剂，在本说明书中对各种具体的形态有详细示例。
虽然通过常规给药也可以抑制发汗作用，获得泪液和唾液分泌促进的效果，但为了进一步获得足够的泪液和唾液分泌的增加以及泪腺和唾液腺细胞增殖的效果，希望控制单位时间的化合物A自缓释医药组合物的药物释放量。对于药物释放速度，可能由于人种差异、个体差异等各种因素的影响而产生变化，例如通过使用以下所示的采用含有化合物A的常规片剂的人临床试验结果、瞬时给药和持续给药时的动物试验结果，可以估算药物释放速度。
小鼠持续给药(24h/次)时确认腺细胞增殖效果的化合物A的给药量为100mg/kg-400mg/kg(2.5mg/个体-10mg/个体，假定小鼠体重为25g/个体，根据以上的关系以2.5/0.025和10/0.025的式子算出)，小鼠中获得了效果的药物注入(释放)速度为4.2mg/kg/h-16.7mg/kg/h(通过100/24和400/24算出)(I)。
此外，小鼠中未获得效果的药物注入(释放)速度为2.1mg/kg/h和33.3mg/kg/h(通过1.25/0.025/24和20/0.025/24算出)(II)。通过对人持续给予化合物A，应该可以期待腺细胞增殖效果的药物释放速度通过将上述小鼠中的药物释放速度的值(I和II)对人进行外插而求得。
根据人临床试验和小鼠瞬时给药时的结果，发现副作用的给药量对于人为60mg/个体，小鼠为30mg/kg，未发现副作用的给药量对于人为40mg/个体，小鼠为10mg/个体，假设人体重为60kg，通过将60/60/30＝1/30和40/60/10＝1/15分别作为对人进行外插的系数，使对人的外插值具有范围。若将I的值和1/30作为系数，根据4.17/30×60和16.67/30×60，8.3mg/h/个体-33.3mg/h/个体为对于人可确认效果的给药速度的值之一。此外，若同样将II的值和1/30作为系数，根据2.08/30×60和33.33/30×60，给药速度为4.2mg/h/个体-66.7mg/h/个体。如果再以1/15为系数同样地算出，根据4.17/15×60和16.67/15×60，给药速度为16.7mg/h/个体-66.7mg/h/个体。另外，由II和系数1/15，根据2.08/15×60和33.33/15×60算出，给药速度为8.3mg/h/个体-133.3mg/h/个体。
根据以上的值，设为4.2mg/h/个体-133.3mg/h/个体是本发明的缓释医药组合物的理想的形态。此外，设为8.3mg/h/个体-133.3mg/h/个体是更理想的一种形态。若将这些给药量换算成一天的量，则为100-3200mg。另外，200-3200mg是较好的一天的给药量。
通过以下所示的化合物A的第一相试验(口服给药)，确认了唾液分泌增加的最小给药量为10mg(表7)。这时的Cmax的值为35.3±10.5(ng/mL)(表8)。因此，可以推测如果具有50ng/mL的血浆中浓度，则能够确认泪液和唾液分泌作用。假定50ng/mL维持24h的情况下的AUC为50ng/mL×24h＝1200ng·h/mL，若与表8的AUC值比较，则与40mg口服给药时的1010ng·h/mL接近。因此，维持上述1200ng·h/mL所需的给药量为40mg。
另一方面，对于未发现发汗而确认了效果的最高给药量(单次给药)，给予40mg时，这时的Cmax为151.0±24.1(以150ng/mL计)，为上述50ng/mL的3倍，所以可以算出40mg×3＝120mg(表7、8)。作为制剂的给药量考虑症状、给药对象的年龄和性别等根据个人的情况适当确定，如果根据上述的由药物释放速度求得的给药量进行推测，则常规给药时成人每天最低10mg(第一相试验结果，表7)，较好是20mg，更好是40mg。最高给药量也同样根据个人的情况适当选择，为3200mg，较好是1500mg，更好是500mg，特别好是250mg，最好是120mg。另外，这些给药量的记载和以下的给药量的记载为基于酒石酸盐算出的示例，对于游离态、其它的盐，也可以将这些给药量适当进行换算。
此外，根据上述最佳给药量的下限值40mg，考虑到24h释放时的药物释放速度可以算出为40mg/24h＝1.7mg。以上求得的慢速药物释放速度为4.2mg/h/个体，与该值相比，可获得的最慢药物释放速度可以设为1.7mg/h/个体。
此外，可以控制化合物A的每1小时的药物释放率。例如，以24h将药物100％释放(1天给药1次)时的释放速度可以设为约4％/h。另一方面，采用含化合物A的常规片剂的人试验结果中，Tmax为约2h左右，所以药物释放速度可以设为约50％/h(以2h释放100％)。由于可能因个体差异等各种因素的影响而产生变化，因此可以取各种释放速度，例如理想的是化合物A的释放速度为约4％/h-约50％/h。
如上所述，为了获得比通常更充分的唾液和泪液分泌的增加以及唾液腺和泪腺细胞增殖的效果，较好是控制单位时间的化合物A自缓释医药组合物的药物释放量，原本理想的是将人的有效血浆中浓度保持一定时间。化合物A的稳定状态下的有效血浆中浓度可以通过使用人临床试验中得到的AUC和清除半衰期、上述的单位时间的药物释放量、分布容积和清除速度常数等药物动力学参数算出。
以下，示例稳定状态下的血浆中浓度(Css)的计算方法的一例。
计算式Css＝R/(Vd*Kel)Kel＝0.693/T1/2Vd＝给药量/AUC/KelR(mg/h)单位时间的药物释放量Vd(mL)分布容积Kel(1/h)清除速度常数T1/2清除半衰期根据P-I的结果(表7)，未发现发汗而确认了唾液分泌促进的10、20、40mg的给药量中，使用作为中位值的20mg给药时的AUC(410ng/h/mL)、T1/2(3.88h)的数据，将所需的释放速度(R)设为R＝4.2、8.3、66.7、133.3mg/h，通过上式算出Css。结果分别为86.9、172、1380、2758ng/mL。可能因人种差异、个体差异等各种因素的影响而产生变化，但若要例举一例，根据上述计算结果和上述的由表7、8求得的值，化合物A的有效血浆中浓度低时，为35ng/mL，较好是50ng/mL，更好是87ng/mL，特别好是170ng/mL。另一方面，有效血浆中浓度高时，为2760ng/mL，较好是1380ng/mL。
维持上述的有效血浆中浓度的时间可通过基于人临床试验结果模拟含化合物A的常规片剂持续给药时的PK特征和PK常数而求得。例如，各种参数的计算可以使用WinNonlin(版本号2.1，Pharsight，美国)等计算软件。可能因个体差异等各种因素的影响而产生变化，理想的是例如维持有效血浆中浓度4小时以上，较好是6小时以上。
此外，较好是控制化合物A的作为最大血浆中浓度(Cmax)和最小血浆中浓度(Cmin)的比值的PT比(Cmax/Cmin)。PT比可以由Tmax、T1/2算出，其计算如下进行。
根据P-I、20mg的给药结果，使用Tmax(I)后到下次给药(假定一天给药一次)为止的时间(II)和T1/2的值(III，将具有效果的病例的平均值四舍五入)，算出(24-2)/4＝5.5(II-I/III)。该值表示Tmax后经过5.5次T1/2的时间，(1/2)5.5＝1/45。因此，PT比为45。此外，假定一天给药2次的情况下，(12-2)/4＝2.5。与上述同样地，(1/2)2.5＝1/5.7。因此，PT比为5.7。此外，如果以T1/2的最小值(无发汗而具有效果的病例)3.4h同样进行计算，则(24-2)/3.4＝6.5，(1/2)6.5＝1/90.5，(12-2)/3.4＝2.9，(1/2)2.9＝1/7.5。
根据以上计算，作为PT比的一例，为约91以下，较好是约45以下，更好是约7.5以下。
本发明中的泪液和唾液分泌也会有还与泪腺和唾液腺细胞增殖相关的情况。其机理还并不清楚，但如实施例所示，通过本发明的具有缓释制剂形态的医药组合物，泪液和唾液分泌得到促进，而且泪腺和唾液腺细胞增殖也得到促进，结果可以诱导受到障碍的腺组织的再生、修复。
化合物A是毒蕈碱受体激动剂，该药剂已知有多种药理作用，所以促进泪液分泌和唾液分泌的血中浓度与其它组织中产生不良药理作用的血中浓度可能无法分离。然而，通过本发明，可以提供不伴有发汗作用而实现泪液和唾液分泌促进、并且选择性地促进唾液腺和泪腺、远比用于减轻口干燥症和眼干燥症的现有技术好的治疗方法。
一般，表现出通常的溶出的口服剂在给药初期表现出高血中浓度，然后缓缓下降至有效血中浓度以下，治疗效果消失。本发明更重要的一点在于，选择缓释制剂形态时药剂释放速度得到控制，因此避免了给药初期的高血浆中浓度，可以实现比通常更好的口干燥症和眼干燥症的治疗。
用于实现本发明效果的给药途径只要是显示出本发明的效果，没有特别限定。例如，口服剂以及注射剂、点滴剂、经皮吸收剂和软膏剂等外用剂、直肠栓剂和阴道栓剂等栓剂、丸剂等非口服剂。它们可以通过一般已知的制剂化方法容易地进行制剂化，选择适合于各种给药方法的处方。
此外，要获得更好的效果时的缓释制剂形态只要是具有缓释性，没有特别限定。较好是采用口服缓释医药组合物(口服缓释制剂)或注射缓释制剂(例如皮下、肌肉内、腹腔内等)，也可以使用其它的输送系统。例如，点滴剂、经皮吸收剂和软膏剂等外用剂、直肠栓剂和阴道栓剂等栓剂、丸剂等非口服剂。
本发明中采用口服缓释制剂形态的医药组合物时，为了表现出本发明的缓释性，在单位时间内实现预定的一定的药物释放，可以采用各种方式，例举例如以下所示的方式。
(A)缓释水凝胶形成性制剂作为所用的缓释医药组合物用载体，由用于使水侵入至制剂内部的添加剂(也称凝胶化剂、凝胶化促进剂、亲水性基质，本说明书中以下简称为“亲水性基质”)和形成水凝胶的高分子物质(水凝胶形成高分子物质)构成。作为这里所述的缓释水凝胶形成性制剂，可以例举例如国际公开文本WO9406414、国际公开文本WO0110466、国际公开文本WO0178686、国际公开文本WO2003041656、美国公开文本US6436441、美国公开文本US6562375、美国公开文本US20030203024、美国公开文本US20040091528等中所记载的制剂，它们包含在本发明的内容中。
作为所述缓释医药组合物制剂的制作方法，只要是通常的可以制造水凝胶形成性制剂的方法即可，没有特别限定。作为其一例，可以例举例如添加药物、亲水性基质(例如聚乙二醇(商品名PEG6000等(日本油脂公司制))、聚乙烯吡咯烷酮(商品名PVPK30 BASF公司制)、D-山梨糖醇和甘露糖醇等糖醇类以及水凝胶形成高分子物质(例如分子量200万以上的聚环氧乙烷(PEO)(商品名PolyoxWSR-303(平均分子量700万，粘度7500-10000厘泊(1％水溶液25℃)等))等)、另外根据需要采用的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁等添加剂混合并压缩成形的压片法、胶囊压缩填充法或将混合物熔融后固化并成形的挤出成形法、注塑成形法等。此外，成形后也可以进行通常的糖衣、覆膜等被覆处理。或者，可以在成形后填充到胶囊中。作为掺入量，上述文献中已充分揭示，若要示例，亲水性基质相对于制剂整体为5-80W/W％、较好是5-60W/W％，水凝胶形成高分子物质为10-95W/W％、较好是15-90W/W％，黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁为1-20W/W％、较好是3-15W/W％。
本制剂中，其缓释的时间、药物释放的速度等可以通过上述组成的变更、例如水凝胶形成高分子物质和亲水性基质的配比和它们的掺入量的变更自由地进行调整。
(B)渗透泵型制剂渗透泵型制剂是在由含有药物或其制药学允许的盐(较好是盐酸盐)的药物层和助推(プツシユ)层构成的双层片型压缩片芯上被覆透过水和外部液体而不透过药物、渗透压剂或渗透聚合物(osmopolymer)等的半透膜而形成的制剂。半透膜设置有用于连接制剂内部和外部环境的至少一个药物输送口(drugdelivery orifice)。因此，渗透泵型制剂具有在被口服摄取后，水等液体透过半透膜渗透到制剂内部，利用所产生的渗透压作用，药物通过药物输送口，在具有不同的pH值的环境中长时间地以一定的速度持续释放的机制。
关于该制剂，在Santus和Baker著的“Osmotic drug deliverya reviewof the patent literature”，Journal of Controlled Release，35，p.1-21，(1995)中被报道。此外，关于该制剂，在美国专利第3845770号说明书、美国专利第3916899号说明书、美国专利第3995631号说明书、美国专利第4008719号说明书、美国专利第4111202号说明书、美国专利第4160020号说明书、美国专利第4327725号说明书、美国专利第4519801号说明书、美国专利第4578075号说明书、美国专利第4681583号说明书、美国专利第5019397号说明书和美国专利第5156850号说明书等中有记载，本说明书中引用这些说明书中所记载的所有内容。
作为药物层，由药理学领域对治疗或预防有效的量的药物或其制药学允许的盐以及以一定的释放速度释放药物的含有例如作为数均分子量100000～750000的聚环氧烷的聚环氧乙烷等亲水性聚合物的缓释医药组合物用载体形成的医药组合物构成。此外，为了使制剂的输送特性提高，可以含有数均分子量9200～125000的羟丙基烷基纤维素，代表性的有羟丙基乙基纤维素等；另外，为了使制剂的流动性提高，可以含有数均分子量7000～75000的聚乙烯吡咯烷酮等。所用的亲水性聚合物的配比由含有的药物的物理化学特性、含量等因子决定，相对于药物层的重量为40～90W/W％。
为了将药物或其制药学允许的盐推过制剂的出口，助推层中可以含有吸收水性液体或体液而膨润的渗透聚合物(具有与水或水性生物学液体相互作用而高度地膨润或膨胀的作用的聚合物)，例如选自以聚环氧乙烷为代表的数均分子量1000000～15000000的聚环氧烷等。作为“渗透聚合物”的掺入量，由药物层中的药物的特性、含量等因子决定，例如30mg以上，较好是50mg以上。配比相对于助推层的重量为40～80W/W％。
作为所用的渗透压剂，可以包含于含有药物或其制药学允许的盐的药物层和助推层这两层中，只要通过半透膜显示出渗透压梯度即可，没有特别限定。作为所述的渗透压剂，可以例举选自氯化钠等的一种或两种以上的无机盐或有机盐。所用的渗透压剂的掺入量相对于助推层的重量为15～40W/W％。
关于半透性聚合物，在美国专利第4077407号中有记载，而且该聚合物可以通过《聚合物科技百科全书(Encyclopedia of Polymer Science andTechnology)》第3卷、第325～354页(1964年)中所记载的方法合成获得。作为所用的聚合物的配比，只要是如水和体液等外部液体的透过性高而实质上使药物、渗透压剂、渗透聚合物等不透过的量即可，没有特别限定，较好是相对于由药物层和助推层构成的双层压缩片芯的重量为6～20W/W％，更好是8～18W/W％。
该缓释医药组合物本身通过公知的方法制造，可以参考上述各种美国专利和关于出口形成装置的美国专利第3916899号说明书或美国专利第4088864号说明书等进行制造。
该制剂通过半透膜的被覆量、助推层中的渗透聚合物的掺入量和药物层中的亲水性聚合物的分子量(粘性)可以赋予所需的释放速度。关于掺入量、各种聚合物、赋形剂等，在上述的文献等中有详述，根据这些文献可以容易地进行制备。
(C)组合多种胶的凝胶制剂作为所用的缓释医药组合物用载体，由杂多糖胶和暴露于环境流体时可使该杂多糖胶交联的纯多糖形成的缓释赋形剂，选自例如单糖、双糖、多元醇或它们的混合物的惰性稀释剂，以及药用量在暴露于环境流体时至少约24小时内使药品具有缓释性所需的制剂可以允许的水溶性阳离子性交联剂构成。“环境流体”除了如血液和胃肠液等体液之外，还包括例如试管内溶解试验用的水溶液。
如美国专利第4994276号说明书、美国专利第5128143号说明书和美国专利第5135757号说明书中所记载，已知例如2种以上的多糖胶的组合等显示出叠加性的杂多糖类和纯多糖类的组合构成的杂分散性赋形剂具有比任一种单独的胶都高的粘度，而且迅速发生水合，生成的凝胶更快速地生成，变得更硬。
作为前述的缓释医药组合物，可以例如片剂等制剂学允许的口服固体药用量形态制造。例如，(1)将杂多糖胶和暴露于环境流体时可使该杂多糖胶交联的纯多糖与制剂学允许的惰性稀释剂一起以所需的比例干燥混合，(2)将该混合物湿润造粒，(3)将造粒得到的颗粒干燥，再(4)将经干燥的颗粒粉碎，得到具有所需的粒径的缓释赋形剂后，(5)将该缓释性赋形剂与药物或其制药学允许的盐一起造粒，(6)将产生的颗粒干燥，然后(7)加入惰性赋形剂(例如润滑剂)，将该混合物再例如(8)压缩成形为片剂。作为各种成分的最适组合，可以例举以约1∶1的配比掺入相对于缓释医药组合物总重量约35-约50W/W％的作为“杂多糖”的黄原酸胶和作为“纯多糖”的刺槐豆胶，再掺入约10W/W％以下的作为“水溶性阳离子性交联剂”的硫酸钙、约35W/W％的作为“惰性稀释剂”的葡萄糖和约5-约10W/W％的作为“疏水性物质”的乙基纤维素的组合。
该制剂通过调整纯多糖和杂多糖的掺入量以及它们的配比，可以提供具有所需的释放速度的缓释制剂。
(D)由几何学配置的药物核和释放控制层构成的多层片剂二或三层结构的缓释医药组合物(压缩成形物，例如片剂)，该组合物的特征在于，所用的缓释医药组合物用载体由含药物的层和释放控制层构成，所述组合物由以下的结构构成a)含水溶性聚合物而形成的具有通过与环境流体的接触而膨胀的性质的第一层(层1)；b)邻接第一层，其设计使得生理活性物质在预先确定的时间内释放，含有药物或其制药学允许的盐(较好是盐酸盐)的第二层(层2)；以及c)根据需要采用，由一般凝胶化和/或膨胀后任意地崩解的水溶性聚合物构成且附于(层2)的第三层(层3)。“环境流体”除了如血液和胃肠液等体液之外，还包括例如溶出试验所用的水溶液。
如美国专利第4839177号说明书和美国专利第5422123号说明书中所记载，上述的缓释医药组合物的特征在于，通过以不含药物或任意含有的(层1)和(层3)夹着含药物的(层2)，控制药物自医药制剂的释放速度。此外，如美国专利第5780057号说明书和美国专利第6149940号说明书中所记载，已知该缓释医药组合物具有以下的机能通过与体液接触，(层1)或(层3)中至少一方迅速膨胀后，(层2)同样地膨胀，即该医药组合物的体积显著增大，因而医药组合物更长时间地停留在胃中，所含的活性物质大部分在消化道上部通过受到控制的方法被溶出·吸收。
(层1)、(层3)和(层2)中所用的水溶性聚合物只要是制药学允许且适合于人体的聚合物即可，没有特别限定。作为所述的水溶性聚合物，可以例举例如羟丙基甲基纤维素等水溶性纤维素衍生物等，较好是分子量为3000～2000000。(层1)和(层3)的水溶性聚合物的掺入量相对于其重量通常为5～90W/W％，较好是10～85W/W％，更好是20～80W/W％。(层2)的水溶性聚合物的掺入量相对于其重量通常为5～90W/W％，较好是10～85W/W％。
由该缓释医药组合物构成的片剂可以通过将粉末和/或粒剂使用公知的制造技术进行混合、压缩成形等的方法来进行制造。二或三层结构的医药组合物(例如片剂)可以通过公知的片剂化方法进行制造。本发明的片剂可以使用例如能够制造“多层”片剂的旋转压片机进行制造。
通过释放控制层所用的水溶性聚合物的分子量、释放控制层的厚度、向释放控制层中的疏水性物质的添加、药物含有层中的水溶性聚合物含量及其分子量、药物含有层的厚度及几何学形态、多层片的直径大小，该制剂可以提供具有所需的释放速度的缓释制剂。
(E)使用膨润性高分子的胃内滞留制剂作为所用的缓释医药组合物用载体，由水的吸收时发生膨润的高分子量的水溶性聚合物构成。所述聚合物可以单独使用，也可以组合使用。
该缓释医药组合物用载体在例如美国专利第6340475号说明书、美国专利第5972389号说明书、美国专利第5582837号说明书、美国专利第5007790号说明书中有记载，本说明书中引用前述说明书所记载的所有内容。
作为缓释医药组合物，可以例如片剂、颗粒、能够内包于药片或胶囊的颗粒等制剂学允许的口服固体药用量形态制造。目前优选的给药形态为例如使2个或3个含药物的聚合物粒子(颗粒)内包于0号明胶胶囊的形态。
浸含粒状的药物/聚合物混合物或药物的聚合物基质可以通过公知的方法以各种混合、细分和制作技术进行制造。例如，可以例举使用适当的研杵的直接压缩、注塑或压缩成形。压缩成形时，可以添加润滑剂。
作为前述各种成分的最适组合，可以例举掺入相对于缓释医药组合物总重量约90-约97W/W％的作为“水的吸收时发生膨润的高分子量的水溶性聚合物”的具有约2000000～约7000000的范围内的重均分子量的聚环氧乙烷，以及相对于缓释医药组合物总重量约不足2W/W％的硬脂酸镁。此外，作为掺入例如2种水溶性聚合物的组合，可以例举以约1∶1的配比分别掺入约48W/W％具有约900000～约7000000的范围内的重均分子量的聚环氧乙烷以及作为20℃的2％的水溶液具有约3～约10000厘泊的粘度的羟丙基甲基纤维素。
通过水溶性聚合物的分子量、掺入量及多种水溶性聚合物的组合，该制剂可以提供具有所需的释放速度的缓释制剂。
(F)使用水溶性高分子的基质制剂使用水溶性高分子的基质片剂是药物均一地分散于如羟丙基甲基纤维素等水溶性聚合物基质中的缓释医药组合物载体。作为水溶性聚合物的量，每制剂单位为5～95W/W％，较好是10～90W/W％，更好是30～85W/W％。
该基质制剂在例如国际公开第93/16686号文本中有记载，本说明书中引用前述说明书中所记载的所有内容。
若作为水溶性高分子的羟丙基甲基纤维素与水接触，则发生水合，在片剂表面形成水凝胶层。形成于片剂表面的含药物的凝胶层通过溶解和浸蚀缓缓地释放药物。该片剂的特征在于，通过反复进行该与水的接触、含药物的凝胶层的形成、凝胶层的溶解和浸蚀，将药物缓释化。
由该医药组合物构成的片剂可以通过公知的方法进行制造。所述片剂可以按照被非常普遍地使用且本领域的技术人员所公知的片剂化方法进行制造。
通过水溶性聚合物的分子量和掺入量，该制剂可以提供具有所需的释放速度的缓释制剂。
(G)药物扩散控制型基质制剂该制剂为控制对水的溶解度高的化合物或药品自基质中的扩散的缓释医药组合物载体。该基质制剂在国际公开第2003/041656号文本中有记载，本说明书中引用前述说明书中所记载的所有内容。
该组合物含有具有电荷的生理活性物质(药品)和具有与生理活性物质相反电荷的至少一种高分子赋形剂或高分子(反荷聚合物(counter polymer))。生理活性物质具有正电荷时，该组合物可以含有如羧基或硫酸基等带负电荷的高分子，没有特别限定，特别优选的具有负电荷的高分子为聚丙烯酸和硫酸类高分子。硫酸类高分子包括角叉藻聚糖和葡萄糖硫酸盐。更优选的是，选择聚丙烯酸作为一种高分子时，可以选择硫酸类高分子作为另一种高分子。
优选的是，组合物中也含有具有凝胶化后表现出高粘性等物理特性的水凝胶形成高分子，由此本发明的制剂可以耐受伴随食物消化的消化道的收缩运动，可以在到达消化道下部、即结肠为止的时间内大致保持其形状。例如，特别好是1％水溶液(25℃下)的粘度在1000厘泊以上的高分子。高分子的特性依存于其分子量，因此该水凝胶形成高分子较好是较高分子量的物质，即平均分子量在200万、更好是400万以上的高分子。
为了对于人在消化道下部也与消化道上部同样地实现自制剂的药物缓释，该组合物中可以添加亲水性基质。作为该亲水性基质，只要可以在该医药组合物所用的形成水凝胶的高分子物质凝胶化之前溶解即可，没有特别限定。
自该医药组合物的药物释放速度可以通过反荷聚合物的掺入量、水凝胶形成高分子的掺入量以及两种以上的反荷聚合物的组合进行控制。
本发明的口干燥症和眼干燥症治疗方法中，口服或非口服给药的由化合物A构成的医药组合物作用于唾液腺和泪腺的毒蕈碱受体，不伴有副作用地促进泪液和唾液分泌。进而选择缓释制剂形态的情况下，不仅进一步促进泪液和唾液分泌，而且刺激由于各种原因而发生障碍的唾液腺和泪腺组织的毒蕈碱受体，刺激细胞组织，从而诱导组织的再生和修复。因此，可以预防或治疗伴随各种疾病或因疾病治疗而产生的口干燥症和眼干燥症以及精神疲劳和失调等引起的干燥症，缓解患者的痛苦。
附图的简单说明

图1为表示实施例3、实施例4和比较例2的溶出试验结果的图。
实施发明的最佳方式以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。本发明并不局限于这些实施例。
实施例实验例1I.基于化合物A皮下瞬时给药和化合物A填充渗透泵皮下埋植的泪液和唾液分泌以及外分泌腺反应研究了化合物A皮下瞬时给药(实施例1)和基于填充了化合物A的渗透泵(Alzet mini-osmotic pump 2001D，8≡l/h，1天；DURECT公司)皮下埋植的持续给药(实施例2)中的唾液和泪液分泌作用、唾液腺和泪腺的鸟氨酸脱羧酶的诱导作用及发汗作用。
实验方法实验使用雄性Balb/c小鼠。
实施例1皮下瞬时给药化合物A以生理盐水溶解，使浓度为1、3、10、30和100mg/5ml，在背部皮下给予容量为5ml/kg的药液。唾液和泪液分泌量在给予化合物A前和给药10、20、30、40和50分钟后进行测定。发汗作用在给药10分钟后进行测定。此外，增殖促进作用在给药6小时后进行测定。
实施例2皮下持续给药化合物A以生理盐水溶解，使浓度为0.625、1.25、2.5、5.0、10和200mg/200μl，在渗透泵(Alzet mini-osmotic pump 2001D，8μl/h，1天；DURECT公司)中分别填充约200μl。即，分别以0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8mg/h的速度给药。将经乙醚麻醉的小鼠的背部表皮切开约5mm，在皮下埋植填充有化合物A的渗透泵后，进行缝合。唾液和泪液分泌量以及发汗从泵埋植前到给药32小时连续进行测定。鸟氨酸脱羧酶活性在埋植10小时后进行测定。
比较例1毛果芸香碱和西维美林皮下瞬时给药毛果芸香碱以生理盐水溶解，使浓度为0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/5ml，或西维美林以生理盐水溶解，使浓度为0.3、1、3、10、30和100mg/5ml，在背部皮下给予容量为5ml/kg的药液。唾液和泪液分泌量在给予毛果芸香碱或西维美林前和给药10、20、30、40和50分钟后进行测定。发汗作用在给药10分钟后进行测定。此外，增殖促进作用在给药6小时后进行测定。
比较例2毛果芸香碱和西维美林皮下持续给药毛果芸香碱以生理盐水溶解，使浓度为0.039、0.078、0.16和0.31mg/200μl，或西维美林以生理盐水溶解，使浓度为0.16、0.31、0.63和1.3mg/200μl，在渗透泵(Alzet mini-osmotic pump 2001D，8μl/h，1天；DURECT公司)中分别填充约200μl。即，分别以0.00156、0.00312、0.0064、0.0124mg/h(毛果芸香碱)和0.0064、0.0124、0.0252、0.05mg/h(西维美林)的速度给药。将经乙醚麻醉的小鼠的背部表皮切开约5mm，在皮下埋植填充有毛果芸香碱或西维美林的渗透泵后，进行缝合。唾液和泪液分泌量以及发汗从泵埋植前到给药32小时连续进行测定。鸟氨酸脱羧酶活性在埋植10小时后进行测定。
各项的测定方法如下所示。
a)唾液、泪液测定以预先测定了重量的棉球擦拭小鼠口腔内，将其增重部分作为唾液量。此外，同时将基于希尔默试验法的泪液测定用线(ゾ一ン·クイツク；メニコン株式会社)插入小鼠下眼睑结膜囊内，测定变色部分的长度，作为泪液量。根据测定结果，算出分泌量x时间曲线下面积(AUC)。
b)发汗测定以脱脂棉擦拭经乙醚麻醉的小鼠的右后肢脚底部后，分别涂布20μl的5mg/ml碘-乙醇溶液和50mg/ml淀粉-矿物油悬浊液。计数脚底部的黑点数，作为发汗汗腺数。皮下瞬时给药实验时，测定给予化合物A10分钟后的发汗数。皮下持续给药时，算出发汗量x时间曲线下面积(AUC)。
c)腺组织的鸟氨酸脱羧酶活性的测定已知作为去分化和增殖标记的鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性在外分泌腺中表现出与组织的重量和分泌能力成正比例(Nilsson BO等，1990，Acta.PhysiolScand 140，105-109；Yoshinaga K等，1996，Ann Surg 224 139-144；Lin CH等，1997，J Pediatr Gastroenterol Nutr 24 18-24；Blume GB等，1985，Biochem Biophys Res Commun 132 118-125)。因此，容易地推测ODC活性对外分泌腺的细胞增殖和机能是有用的指标。于是，通过测定耳下唾液腺和眼窝外泪腺的ODC活性，评价各药剂产生的腺组织活化能力。
ODC活性以由L-14C-鸟氨酸生成的14CO2量作为指标。
将经乙醚麻醉的小鼠放血处死，摘出左右的耳下唾液腺和眼窝外泪腺。摘出的腺组织除去附着的结缔组织和脂肪后，在1.5ml匀浆缓冲液(含0.1mM乙二胺四乙酸、0.4mM磷酸吡哆醛、5mM二硫苏糖醇和0.1％Brij 35R的25mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4))中用波特(Potter)型匀浆器进行匀浆，再以4℃、15000g离心30分钟，将其上清作为酶液。在900μl将蛋白质浓度调整至2.5mg/ml的酶液中加入100μl的底物溶液(含300μM DL-鸟氨酸和5≡Ci L-14C-鸟氨酸的匀浆缓冲液)，在密闭容器中于37℃加温1小时，使酶与底物反应，通过添加100μl的2MH2SO4使反应停止。反应生成的14CO2被浸入玻璃滤器的150μl的1N NaOH捕获。被玻璃滤器捕获的14CO2的放射活性通过液体闪烁计数器进行测定。根据测定结果，算出酶活性(pmol14CO2/mg蛋白质/小时)统计处理所有的实验结果以相对于溶剂给予组的反应的药剂给予组的反应亢进倍数表示，使用杜纳(Dunnett)的t测验进行与溶剂给予组的比较。p＜0.05时，判定存在统计学上显著的差异。
结果1)皮下瞬时给药(实施例1、表1)基于化合物A的唾液和泪液分泌在所有的给药量下给药后10分钟都是最大的。给药10分钟后，统计学上显著的基于化合物A的唾液和泪液的分泌促进在10mg/kg的给药量下得以实现。此外，30mg/kg的给药量下，发现统计学上显著的基于化合物A的发汗。即，化合物A在促进唾液和泪液分泌的用量的3倍时表现出发汗作用，但是确认在不伴有发汗作用的状态下实现了泪液和唾液分泌促进。
2)化合物A皮下持续给药(实施例2、表2)与瞬时给药同样，通过持续给药也观察到基于化合物A的用量依存性的泪液和唾液分泌促进作用。泪液和唾液分泌量自渗透泵埋植后4小时增加，10小时后达到最大，持续至26小时。然后，分泌量慢慢减少，在32小时基于化合物A的分泌促进作用几乎消失。根据累计的泪液量和唾液量判定的基于化合物A的对于泪腺和唾液腺这两者的分泌促进作用在2.5mg以上的给药量下与溶剂给予组相比显示出统计学上显示的差异。此外，该分泌促进作用在5mg时接近最大，在10mg时其作用强度也得到维持。另外，虽然以往的报告称，基于毒蕈碱受体激动剂的ODC活性亢进作用需要远远高于唾液和泪液分泌促进作用的高用量给药(Kikuchi K等，1987，Biochem Biophys Res Com 44 1161-1166)，但首次发现通过化合物A持续给药以在不表现出发汗作用的状态下促进泪液和唾液的分泌的用量也可以实现ODC活性亢进、即腺细胞增殖作用。此外，该作用远比后述的基于毛果芸香碱、西维美林的高用量持续给药(比较例1)的ODC活性亢进作用更强。
在10mg为止的给药量下于实验时间内没有发现化合物A的发汗促进作用。因此，为了探究发汗促进作用出现的用量，测定了给予更高用量的化合物A时的发汗作用。其结果是，20mg下首先确认统计学上显著的发汗促进作用。由此可知，化合物A于缓释制剂形态下，通过给予显示出统计学上显著的泪液和唾液分泌促进和腺细胞增殖促进作用的8倍量，开始发挥出发汗促进作用。
3)毛果芸香碱和西维美林皮下瞬时给药(比较例1、表3和4)基于毛果芸香碱和西维美林的唾液和泪液分泌在给药后10分钟最大。这时，统计学上显著的基于毛果芸香碱的唾液的分泌促进在0.1mg/kg的给药量下实现，即使增加用量，其反应倍数也没有显著上升。另一方面，泪液的分泌促进需要唾液分泌所需量的10倍的1mg/kg的给药量。此外，在促进泪液分泌的给药量下，发现统计学上显著的发汗的促进。
此外，基于西维美林的唾液的分泌促进在3mg/kg的给药量下实现，泪液的分泌促进需要其3倍的10mg/kg的给药量。此外，与毛果芸香碱同样，在促进泪液分泌的给药量下，伴随统计学上显著的发汗的促进。
由此可知，通过毛果芸香碱和西维美林瞬时给药，难以在不伴有发汗的状态下实现泪液和唾液这两者的分泌促进。
3)毛果芸香碱和西维美林皮下持续给药(比较例2、表5和6)
基于毛果芸香碱皮下持续给药的唾液分泌促进作用在0.16mg时达到最大，在0.31mg下没有发现进一步的上升。此外，在显示出唾液分泌促进作用的2倍给药量0.31mg下，确认泪腺细胞的ODC活性上升作用。但是，所有的给药组都没有确认毛果芸香碱的泪液分泌促进作用和唾液腺细胞ODC活性上升作用。另一方面，在0.31mg下发现明显的发汗促进作用，因此明确通过毛果芸香碱的持续给药无法选择性地且有效地刺激泪腺和唾液腺。
西维美林皮下持续给药中，0.63mg下观察到与溶剂给予组相比显著的唾液分泌促进作用，其作用接近于1.25mg的西维美林持续给药时的作用。但是，西维美林的唾液分泌促进中的最大作用与化合物A相比非常弱，而且在唾液分泌促进作用的2倍给药量1.25mg下发现明显的发汗促进作用，与毛果芸香碱同样，通过西维美林的持续给药也无法选择性地刺激泪腺和唾液腺。另外，在发汗用量1.25mg下也没有确认西维美林的腺细胞ODC活性亢进作用。
以上的结果显示，对于口干燥症状改善具有效果的毛果芸香碱和西维美林的瞬时给药中，实现泪液分泌促进需要比唾液分泌促进所需更高的给药量，该给药量下无法避免强副作用的出现。另一方面，化合物A的瞬时给药中，推翻了一直以来的预想，首次明确可以在不伴有副作用的状态下促进泪液和唾液分泌。
另外，基于化合物A的持续给药的对泪腺和唾液腺的选择性刺激效果与西维美林和毛果芸香碱相比非常优异，这意味着毒蕈碱受体部分激动剂中，只有化合物A在不伴有副作用的状态下治疗口干燥症和眼干燥症，而且通过缓释化可以促进受到障碍的泪腺和唾液腺的细胞增殖，诱导腺组织的再生、修复。
表1.基于化合物A皮下瞬时给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于化合物A皮下瞬时给药的唾液、泪液、汗分泌作用和细胞增殖作用的表。表示唾液、泪液和汗分泌作用在给予化合物A10分钟后的结果，以及腺细胞增殖作用在给予化合物A6小时后的结果。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)
表2.基于化合物A皮下持续给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于化合物A皮下持续给药的唾液、泪液、汗分泌作用和腺细胞增殖作用的表。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)·若将各给药量以给药速度表示，则如下所示。
0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8mg/h
表3.基于毛果芸香碱皮下瞬时给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于毛果芸香碱皮下瞬时给药的唾液、泪液、汗分泌作用和细胞增殖作用的表。表示唾液、泪液和汗分泌作用在给予化合物A10分钟后的结果，以及腺细胞增殖作用在给予化合物A6小时后的结果。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)
表4.基于西维美林皮下瞬时给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于西维美林皮下瞬时给药的唾液、泪液、汗分泌作用和细胞增殖作用的表。表示唾液、泪液和汗分泌作用在给予化合物A10分钟后的结果，以及腺细胞增殖作用在给予化合物A6小时后的结果。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)
表5.基于毛果芸香碱皮下持续给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于毛果芸香碱皮下持续给药的唾液、泪液、汗分泌作用和腺细胞增殖作用的表。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)·若将各给药量以给药速度表示，则如下所示。
0.00156、0.00312、0.0064、0.0124mg/h
表6.基于西维美林皮下持续给药的唾液腺、泪腺和汗腺的反应

*p＜0.05，**p＜0.01，(相对于溶剂给予组的显著差异。杜纳法)·表示基于西维美林皮下持续给药的唾液、泪液、汗分泌作用和腺细胞增殖作用的表。(将溶剂给予组设为1时的给药组的反应亢进倍数。平均值±标准差)·若将各给药量以给药速度表示，则如下所示。
0.0064、0.0124、0.0252、0.05mg/hII.化合物A的第一相试验(口服)让健康成年男性单次口服化合物A，对唾液分泌作用和药物体内动态进行评价。
方法对受试者的给药通过空白试验法进行。
为了对受试者进行深入观察，连续测定唾液量、发汗和药物体内动态(血浆中、尿中未变化体浓度)。
结果唾液分泌的促进作用自10mg的给药量被确认，40mg下在所有的病例中发现。另一方面，发汗在10mg给药组的6例中确认有1例，60mg给药组的6例中确认有5例。表4表示该试验所得的药动学参数。
表7.给予化合物A时的自觉和非自觉症状汇总

表8.单次口服后的血浆中化合物A的药动学参数

(平均值±标准差)实施例3(缓释水凝胶形成性制剂)通过用研钵和研杵充分混合至均质化，制备含有化合物A、作为水凝胶形成基质的聚环氧乙烷和作为亲水性基质的聚乙二醇的以下的组成单元构成的混合粉末。将制备的混合粉末填充到研钵内，以油压压片机使用直径9.5mm×9.5R的研杵，采用1000kg/杵的压片压力，通过压缩成形，制得重量420mg的片剂。
化合物A20mg聚环氧乙烷(Polyox 303；m.w.700万) 200mg聚乙二醇(PEG6000；m.w.8000)200mg总计 420mg实施例4(掺入了反荷聚合物的缓释水凝胶形成性制剂)通过用研钵和研杵充分混合至均质化，制备含有化合物A、聚环氧乙烷、聚乙二醇和作为具有与化合物A相反电荷的反荷聚合物的羧基乙烯基聚合物的以下的组成单元构成的混合粉末。将制备的混合粉末填充到研钵内，以油压压片机使用直径9.5mm×9.5R的研杵，采用1000kg/杵的压片压力，通过压缩成形，制得重量420mg的片剂。
化合物A20mg聚环氧乙烷(Polyox 303；m.w.700万) 150mg
羧基乙烯基聚合物(カ一ボポ一ル971P) 50mg聚乙二醇(PEG6000；m.w.8000) 200mg总计420mg比较例2(快速释放性制剂)由以下的组成单元构成的混合粉末通过将含有化合物A、作为赋形剂的乳糖的以下的组成单元构成的混合粉末用研钵和研杵充分混合至均质化而制成。将制备的混合粉末填充到研钵内，以油压压片机使用直径9.5mm×9.5R的研杵，采用1000kg/杵的压片压力，通过压缩成形，制得重量420mg的片剂。
化合物A 20mg乳糖400mg总计420mg实验例2(溶出试验)自实施例3、实施例4和比较例2的各制剂的药物释放特性通过日本药典溶出试验法的第二种方法(桨法)进行评价。试验液使用500mL日本药典崩解试验法第2液(JP2液；pH6.8)，不使用沉锤(sinker)，以200rpm的桨旋转速度进行试验。试验开始一定时间后进行采样，用紫外分光光度计对试验液中的药物进行定量。紫外分光光度计的测定波长设为195.4nm。得到的结果示于图1。
(结果和考察)实施例3的药物释放明显比比较例2慢。这认为是水凝胶基质的形成而导致制剂的崩解受到抑制的缘故。实施例4的药物释放比实施例3更慢。由于化合物A是碱性药物，而且其分子内具有由亲水性部分和疏水性部分构成的两性结构，因此认为在试验液中形成阳离子性的分子胶粒。所以，推断通过添加具有与化合物A相反电荷的阴离子性的反荷聚合物(羧基乙烯基聚合物)，与胶粒表面的阳离子形成静电相互作用，自水凝胶基质的药物扩散受到抑制，药物释放延迟。
实施例3和实施例4中所显示的自该医药组合物的药物释放速度可以随意地(例如约2小时～约24小时)进行控制，如WO9406414、US6436441、US20030203024或WO2003/041656等中所记载，通过适当调节水凝胶形成高分子的掺入量、与亲水性基质的配比、反荷聚合物的掺入量以及两种以上的反荷聚合物的组合等可以实现。
上述表明，通过水凝胶基质的使用或反荷聚合物的掺入，表现出化合物A的缓释化。因此，表明通过这些缓释性制剂，可以将本发明的化合物A缓释化。
产业上利用的可能性本发明可以用于提供在不伴有发汗作用的状态下促进泪液和唾液分泌作用的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物，还可以用于提供通过缓释化在不伴有发汗作用的状态下具有泪腺和唾液腺细胞增殖作用的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物。
权利要求
1.眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物，其特征在于，以(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或其制药学允许的盐为有效成分。
2.如权利要求1所述的眼干燥症和口干燥症治疗用医药组合物，其特征在于，有效成分为权利要求1所述的化合物的L-酒石酸盐1水合物。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，具有选择性泪液和唾液分泌促进作用。
4.如权利要求1或3所述的医药组合物，其特征在于，具有腺细胞增殖作用。
5.如权利要求1或3所述的医药组合物，其特征在于，具有缓释制剂形态。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物或其制药学允许的盐和缓释药物载体。
7.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，以风湿病、自身免疫疾病、内科疾病、年龄增长导致的唾液腺和泪腺的萎缩、过敏性角膜结膜炎、病毒性疾病、放射线照射导致的唾液腺和泪腺障碍、年龄增长、精神疲劳、服用药物时的副作用所引起的干燥症为适应症。
全文摘要
本发明提供不伴有不良作用的眼干燥症和口干燥症治疗剂。通过给予化合物A，可以在不伴有发汗的状态下促进泪液和唾液分泌，通过缓释化还可以促进泪腺和唾液腺细胞增殖。
文档编号A61P43/00GK101031297SQ20058003294
公开日2007年9月5日 申请日期2005年10月4日 优先权日2004年10月5日
发明者冈田要平, 池田贤, 鳄渕文一, 吉原庆一, 近藤启, 小岛宏行 申请人:安斯泰来制药有限公司