专利名称：壳聚糖衍生物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种壳聚糖衍生物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
背景技术：
干眼病是由泪液低分泌或其他原因引起泪膜异常而发生眼上皮干变的一组疾病的总称。该病症基本是因泪液分泌低下，或泪液分泌异常而导致眼表上皮干变疾病，确切病因及发病机制至今不明，可能与内分泌、红细胞和淋巴细胞免疫功能异常有关。SS是导致干眼的一种特殊的主要疾病，主要与泪腺病变有关。此外，眼干燥症与维生素A缺乏同义，是粘液缺乏的所致的典型干眼。随着我国国民平均寿命延长，高龄人群比例势必上升，而客观上泪液分泌随年龄老化而大幅度下降。通常50至60岁泪液分泌量约为20岁的1/2；70岁以后为1/3；80岁以后为1/5。如合并其它眼科疾病，泪液分泌量影响更大。此外，在其它年龄组随着人类生存的环境改变，以及电脑进入各个领域，干眼病发病率也必将大幅度提高。专家预测，随着电脑、电视的普及，在未来5年中，干眼症患者的人数会以每年10％的比率上升，而且发病率还在急剧上升。
干眼病的治疗方法，目前尚无特殊疗法，主要是使用人工泪液减轻症状。国外对人工泪液的研究从70年代开始，至今已有多种人工泪液应用于临床，并取得了一定的疗效，但国内至今尚无国家批准的人工泪液生产。
国内外研究研制的人工泪液品种不一，其作用机制均是在补充水份，湿润眼表面同时，恢复膜上皮细胞的紧密联结，以防止水和各种离子渗透，促进角膜上皮屏障的重建。
国外人工泪液的发展经历了五个阶段最早是作用短暂的生理盐水等；然后是甲基纤维素及纤维素醚类等，但其眼表湿润时间仍较短，容易引起视力模糊；再是聚乙烯醇；接着是含对眼表具有吸附特性的聚合物人工泪液，如TearsNatural(泪然)，以及SR-AT(slow release artificial tear，缓释人工泪)；现在的人工泪液大多用聚丙烯酸(polyacrylic acid，有效性和耐受性皆好于PVA)等加入特定的缓冲液配制成人工泪液，意图使人工泪液由单纯湿润眼表转向同时促进眼表干变康复。
目前已研制并投放市场的产品主要有1.聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)人工泪液，治疗6周后，患者角膜上皮通透性可降低63％。
2.泪然(tears natural)滴眼液，由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g·l-1或g/1右旋醣酐，根据所含防腐剂成分不同，分为泪然I、II，对角膜上皮恢复有良好的作用，尤其泪液II可使角膜上皮基本恢复正常。
3.透明质酸(Hyaluronic Acid)人工泪液，日本参王制药株式会社(SantenPharmaceutical Co.Ltd)，使用两周后角膜上皮通透性明显降低，但继续用药后通透性不再降低。
4.透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH，又名healon，海伦)，有关该药的研究最多，其对于眼病的疗效已得到初步证实。SH局用治疗干眼症，能增进角膜表面水液存留，提高角膜湿润性。
5.维生素A人工泪液和瑞士诺华眼科产的优乐沛人工泪液，用于一般人工泪液无效患者，使角膜的角质化细胞数减少，杯状细胞增多，但中断使用后可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞的分化异常和减少。
6.卡波姗凝胶(Carbomer gel)，由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，以水溶性凝胶延长水份粘滞时间及促进角膜上皮愈合。用药42天后症状显著改善。
7.聚乙烯醇(PVA)人工泪液，即利奎芬，由美国眼力健(Allergan)公司开发生产，该产品可显著改善、缓和患者症状，并不伴有粘眼和视力模糊等不良。
8.壳聚糖(Chitosan)人工泪液，壳聚糖是从海洋生物中提取的自然界中唯一天然碱性多糖，它具有良好的生物相容性，无刺激，并有止血、消炎、杀菌作用。
9.中药人工泪液，成分主要有枸杞、菊花、黄连、玄参、麦冬、梨汁等。
人工泪液应具有与人体泪液相一致的pH值范围、渗透压和粘度，由于滴眼液在使用过程中易受细菌的污染，还应加入防腐剂。根据目前的人工泪液的研制状况，现尚无天然泪液作用完全相同的产品。目前人工泪液普遍采用磷酸缓冲液，与正常的泪膜电解质成分有一定差异，这会影响角膜上皮细胞的通透性。其次，人工泪液中一般都含有防腐剂，防腐剂通过破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带，使角膜通透性增加，它还可能与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加。此外，人工泪液的稳定性及角膜驻留时间等都有待提高。因此，解决以上问题已成为开发新一代人工泪液的关键所在。
当前人工泪液治疗干眼病在临床与研究方面都取得了一定的成绩，大多是前瞻性研究，仍在进行之中。理想的人工泪液其构成与功能必与人体泪液相似，有良好的组织相容性，低表面张力，接近正常的泪膜电解质成分以及长时间的角膜驻留时间，除保湿性与无眼损害性外，应满足患者眼表感觉舒适的要求。更重要的是人工泪液不仅有眼球的保湿性，而且要促使患者角膜上皮缺损愈合和变性失活细胞的恢复，目前需要解决的四个问题是(1)防腐剂防腐剂对眼有损害作用，研制新一代无毒、不损伤眼睛的防腐剂已成了人工泪液研制的重要课题。此外，研制不含防腐剂的人工泪液则是人工泪液研究的更为理想方向。
(2)电解质应以天然泪液电解质组成来指导人工泪液的研究。采用碳酸盐缓冲液的人工泪液，已显示了独特的优越性。
(3)人工泪液的保湿、消炎、修复功能的综合体现，天然泪液有生理功能，因此，人工泪液应有相应的多方面的功能。
(4)高分子物质的稳定性鉴于人工泪液保湿性的需要，人工泪液中高分子物质含量较多，高分子物质除有良好的组织相容性以外，其水溶液必须有相当的稳定性，才能保证天然泪液的疗效。
总之，最大限度地降低各种附加成分对角膜上皮细胞的损伤作用，从成分和性状等方面使人工泪液接近天然泪液，是人工泪液今后发展的方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的壳聚糖衍生物。
本发明的目的还在于提供一种将壳聚糖改性而成的R为CH3-的烷基的本发明化合物的方法。
本发明的目的还在于提供一种用于治疗干眼症的药物组合物。
本发明的目的还在于提供一种上述化合物在制备治疗干眼病的药物中的用途。
本发明的化合物由下述通式(I)表示 其中R表示CH3(CH2)n-，0≤n≤5的烷基或CH3(CH2)n-1CHOH-，1≤n≤5的羟烷基。
其中R为CH3CHOH-的羟烷基为优选之一。
其中R为CH3-的烷基为优选之一。
其中R为CH3CHOH-的羟烷基的化合物的制备方法包括以下步骤a.粘均分子量为50000-400000的壳聚糖；b.去离子水浸泡；c.加乳酸，控制反应温度在20℃；d.反应物过模拟移动床分子筛，再经过纳滤浓缩；e.得到的浓缩液经过真空冷冻干燥得到最终产品。
用于治疗干眼症的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
本发明化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
从海洋生物蟹虾壳中提取的自然界中唯一天然碱性多糖—壳聚糖与不同的酸在一定条件下进行反应，提纯得到高纯度壳聚糖盐类，其多项理化性能都较壳聚糖有很大的改变，从中筛选出的壳聚糖乳酸盐，因其具有良好的生物相容性、安全性、水溶性，是制备人工泪液的优良原料。由此制备的人工泪液不用传统的防腐剂，具有良好的化学性质稳定性，合适的粘度和渗透压，并采用碳酸盐缓冲系统，具有良好的抗菌消炎作用，保湿性能也大大提高。
人工泪液用壳聚糖乳酸盐的制备根据已进行的前期工作，研究壳聚糖乳酸盐制备工艺进行优化，拟选用较为常见的粘均分子量50,000～400,000的壳聚糖为原料，采用特殊的反应工艺，通过优化控制反应温度，pH和时间等，结合运用先进的模拟移动床分子筛色谱、纳滤纯化浓缩等分离技术，使产品为白色片状物，水溶液达到无色透明，纯度达到99％以上，乳酸改构率达99％以上(理论可达100.0％)，各项指标达到国家药典规定的一类新药原料标准。同时用不同分子量壳聚糖为原料进行反应，研究产品的抗菌抑菌能力，从中筛选出抑菌力最好的产品。通过元素分析、X衍射、红外、核磁共振分析等，确定壳聚糖乳酸盐的分子结构、分子量、分子量分布，并进行水溶性、保湿性、吸湿性、抗菌性、稳定性(包括在水溶液中的稳定性)与组织相容性试验，各项性质可达到人工泪液的药用标准，且都超过透明质酸与壳聚糖。
壳聚糖乳酸盐人工泪液的制备用壳聚糖乳酸盐溶液作为主要原料，配合使用其他无机盐成分，采用碳酸盐缓冲系统，使人工泪液的成分尽量与天然泪液一致。产品无色透明，不加传统的防腐剂，渗透压、粘度、pH及表面张力等指标与天然泪液相一致，液体的流变特性为牛顿流体，并通过加入天然稳定剂，使产品达到长期保存的目标。
壳聚糖乳酸盐及其制备的人工泪液的毒性实验按新药毒理学研究的规定，进行眼科急慢性毒性，过敏性试验，并进行啮齿类和哺乳类两种动物的进行急性与长期毒性及致畸、致突变试验，免做围产期毒性试验。实验包括以下部分a)首先是常规的体内试验，即单次给药的家兔眼刺激试验和多次给药的家兔眼刺激试验，后者的给药周期要参考临床用药周期。除了上述常规的观察项目外，尚需进一步观察人工泪液对角膜通透性的影响。
b)细胞水平的体外研究，主要是观察人工泪液对家兔和人的角膜细胞的细胞毒性，要能反映眼毒理学发展的趋势，更重要的是能够发展整体动物实验不容易发现的潜在损害作用。
c)应考虑进行局部吸收试验和全身毒性试验，以证明局部不吸收或很少吸收，并没有全毒性。局部吸收试验可采用同位素标记测定法，全身毒性可包括急性毒性和长期毒性。这部分主要根据对药物潜在毒性的判断，并咨询国家SDA有关专家的决定。
d)按照需要进行致突变试验(遗传毒性试验)，可免进行有关生殖毒性试验。在人工泪液滴眼液后24小时内的不同时间段在眼角采样测定人工泪液及其分解物的含量，并经同位素标准测定房水及血液中的吸收量，同时观察角膜对染料中性红的摄取及溶酶体聚集的情况，用荧光钙黄绿-AM/溴乙啶染色法观察细胞膜的通透性。
e)测定不同时间段的药物眼角膜停留时间。实验用兔，分成壳聚糖乳酸盐的高、中、低三个剂量组。每组5只，每只兔右眼人工泪液滴眼后，吸取不同时间点眼角的泪液及在鼻咽部取样，并测定壳聚糖乳酸盐含量及分解物含量。
壳聚糖乳酸盐的一般药理实验因高分子的壳聚糖乳酸盐不能在眼球吸收，也不能静脉给药，但可通过泪药入鼻咽部，因此，经胃管灌胃后，观察小鼠及狗清醒状态下神经系统变化及在麻醉条件下，用生理记录仪记录狗呼吸，循环系统的变化。
壳聚糖原料价格仅80~100元/公斤，药用级乳酸价格也仅为20元/公斤，而透明质酸的价格为1~2万元/公斤，其产品“爱丽”滴眼剂的价格为7.9元/毫升，因此该项目的开发不仅填补国内空白，而且利用壳聚糖乳酸盐配制成的人工泪液其价格与国外同类产品相比将大幅度降低，壳聚糖是自然界中唯一的天然碱性多糖，与人体具有良好的生物相容性，乳酸是人体泪液及房水中的主要成分之一。依本发明的制备方法可以简捷地得到高纯度壳聚糖乳酸盐，安全性高，水溶性好(初试产品大于35g/L)，溶液无色透明，基本无游离的乳酸存在，乳酸该构率理论上可达100％(初试产品改构率经元素分析、核磁共振测定达到97.3％，经进一步改进工艺，改构率可望达到99％以上)，经配制后的人工泪液其粘度、渗透压符合眼生理要求，并具有良好的抗菌性(初试产品最小抑菌浓度(MIC)低于0.15％)，符合牛顿流体的流变特性。由于其在pH7.0左右条件下非常稳定，因此可采用与人体泪液成分相同的碳酸盐缓冲液。
由于采用了特殊的反应条件及纳滤、模拟移动床分子筛色谱等先进的分离技术，产品壳聚糖乳酸盐纯度高，与现有淡黄色乳酸盐产品不同，为纯白色片状物，水溶液无色透明。
具体实施例方式
实施例1壳聚糖乳酸盐的制备粘均分子量为50000-400000的壳聚糖100g，去离子水1300mL浸泡0.5-1小时，加乳酸132ml，控制反应温度在20℃，反应4-6小时，反应物过模拟移动床分子筛，再经过纳滤浓缩，得到的浓缩液经过真空冷冻干燥得到最终产品(纯度在99％以上，改构率在99％，白色片状，常温下易溶解)。
壳聚糖乳酸盐核磁共振分析结果氢原子 化学位移(峰强度)氢原子个数H1 4.73725(0.9411) 1H2 3.03592(1.000) 1H5 3.51608(1.2129) 1H3，4，6，6’ 3.66585，3.76325(3.7320)4Ha 1.19985-1.29622(3.5409) 3Hb 4.14336-4.16975(1.2697) 1I(Ha)/I(Hb)＝3.5409/1.2697≈3 符合结构式中CH3(a)CH-OH(b)COO-中Ha/Hb比例[I(Ha)/3]/I(H5)＝3.5409/1.2129≈97.3％。
结论乳酸盐的取代度达97.3％。
壳聚糖乳酸盐元素分析报告产品名称Chitosan Lactate元素分析报告N 4.80 4.95平均值4.87C 41.08 41.26 41.17H 7.17 7.237.201.壳聚糖原料的理论C/H比(以脱乙酰度94.56％计)氨基葡萄糖分子式C6H11O4N C＝72，H＝11，O＝64，N＝14分子量M＝203N％＝14/203×100％＝6.9％，同理C＝47.29％C/N＝47.29％/6.9％＝6.85总＝5.1×94.56％+6.85×(1-94.56％)＝5.19522.壳聚糖乳酸盐的理论C/N比氨基葡萄糖乳酸盐C9H17O7NC＝108，H＝17，O＝112，N＝14分子量M＝251求出N＝5.6％ C＝43.0％ H＝6.8％C/N＝7.78乙酰氨基葡萄糖C8H13O5N C＝96，H＝13，O＝80，N＝14分子量M＝203N％＝14/203×100％＝6.9％，同理C＝47.29％C/N＝47.29％/6.9％＝6.85总C/N＝7.78×94.56％+6.85×(1-94.56％)＝7.72943.实测壳聚糖乳酸盐C/N比C/N＝43.16918％/5.673413％＝7.609改构率＝7.609/7.7294×100％＝98.44％结论①实测值比理论值稍稍偏小，改构率达到98.44％。
②实测值7.609远远大于原料值5.1952，证明确实有CHOHCOOH与-NH2反应，产物中引入C元素，因此可以认为改构成功。
实施例2人工泪液壳聚糖乳酸盐 0.5％天然稳定剂4％NaCl 0.014％KCl 0.014％CaCl 0.014％1％NaHCOO30.05M制备方法配制好1％NaHCO3溶液壳聚糖乳酸盐、天然稳定剂、NaCl、KCl、CaCl按处方量称取，溶解于配好的1％NaHCO3溶液，检测PH，符合人工泪液的要求，装瓶。
人工泪液的要求PH6-8(人体泪液6.5-7.4)渗透压248-370mOsM/kg粘度2.0-6.0mPa.S(人体泪液4.0-5.0mPa.S)防腐剂毒副作用小(最好不用)澄清度无色透明安全性所用成分无毒，安全可靠良好的吸湿性和保湿性。
实施例3片剂(万片量)壳聚糖乳酸盐 1kg打浆淀粉(10％) 0.5kg淀粉 200g硬脂酸镁 7.5g制备方法将壳聚糖乳酸盐、打浆淀粉、淀粉混合，过筛干燥后，加入硬脂酸镁，然后压片。
实施例4胶囊(万粒量)壳聚糖乳酸盐 2kg淀粉 250g
制备方法壳聚糖乳酸盐、淀粉混合，过筛，将得到的混合物装入胶囊。
实施例5糖浆壳聚糖乳酸盐 100g蒸馏水 200ml单糖浆 加至1000ml实施例6软膏壳聚糖乳酸盐 100g凡士林 900g实施例7外用药水壳聚糖乳酸盐 20g蒸馏水 加至1000ml实施例8口服液壳聚糖乳酸盐 10g蔗糖 10g蒸馏水至 1000ml实施例9壳聚糖乳酸盐人工泪液抗眼细菌感染的动物实验目的了解壳聚糖乳酸盐人工泪液对眼细菌感染的治疗作用。
动物兔(日本大耳白)雌雄不限共20只，分2组，每组10只，体重2.5～3Kg。
材料绿脓杆菌培养液。
方法用1％的卡因将兔右眼局部麻醉，用刀片轻刮，使角膜、结膜表面略呈毛糙，第1组给兔右眼滴含绿脓杆菌109个/ml的培养液1ml。第2组如第1组一样处理。闭合兔眼，24小时后，观察到受损滴菌眼充血、水肿、角膜浓浊。第1组滴0.3％壳聚糖乳酸盐人工泪液进行治疗，而第2组滴0.9％NaCl溶液进行治疗。72小时后，观察两组右眼，并按充血、水肿程度评分；并用5ml灭菌生理盐水反复冲洗患眼，连续冲洗6次，冲洗液取0.1ml滴于聚脂平皿上涂均，置入37℃恒温培养箱中，放置48小时，观察细菌的生长情况。
结果壳聚糖乳酸盐人工泪液抗感染结果充血水肿 角膜浓浊细菌培养1组 +～++ - ++ -～+2组 +++ +++ +++ +++充血-无充血 +轻度充血、++明显充血、+++高度充血；水肿-无水肿 +轻度水肿、++明显水肿、+++高度水肿；角膜混浊-无混浊 +轻度混浊、 ++明显混浊、+++不透明；细菌培养-未见生长 +可见单个或多个菌落、++菌落稀疏分布、+++菌落密集。
结论壳聚糖乳酸盐人工泪液具有良好的抗感染作用实施例10壳聚糖乳酸盐的抑菌实验一、实验目的观察壳聚糖乳酸盐对等四种菌株的抑菌情况。
二、受试药品壳聚糖乳酸盐由台州中心医院、浙江大学生物工程研究所提供。
三、菌株白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、新型隐性菌由浙大医学院微生物教研室提供。
四、培养基采用MH肉汤培养基五、药物配制将壳聚糖乳酸盐直接用MH肉汤配制成一系列不同浓度的含药培养基。
六、方法把各种新鲜菌液加入以上各稀释度的含药培养基试管中，至37℃培养箱内培养24小时后观察有无细菌生长。细菌不生长的最高药物稀释浓度为该药的最低抑菌浓度(MIC)。
七、结果见表1表1最小抑菌浓度实验MIC(mg/ml)菌种白色念珠菌 金葡菌 绿脓杆菌 新型隐性菌壳聚糖乳酸盐＜1.566 ＜1.283＜1.362＜1.481空白对照大量细菌生长 大量细菌生长 大量细菌生长 大量细菌生长八、结论实验表明壳聚糖乳酸盐在0.156％浓度时有明显的抑菌作用.
实施例11壳聚糖乳酸盐人工泪液保湿作用动物实验以纯新西兰兔，月龄4-5月，体重2.5-3.0kg，每组10只，分为5组，分别为壳聚糖乳酸盐高，中，低剂量组，阳性药物(透明质酸滴眼液(爱丽))，阴性药物对照组(生理盐水)。手术摘除兔右眼泪腺，Harder腺和瞬膜后，用50％三氯醋酸涂抹距角膜缘3mm以外球结膜。术后三周后，A组 壳聚糖乳酸盐人工泪液高剂量组0.5％B组 壳聚糖乳酸盐人工泪液中剂量组0.3％C组 壳聚糖乳酸盐人工泪液低剂量组0.1％D组 阳性药物(透明质酸滴眼液(爱丽))按说明书使用E组 阴性药物对照组(生理盐水)每兔每日滴眼3次，每次1ml，连用5周，每周检查1次，检查项目角结膜Schirmerl试验湿长，荧光素染色分级，泪膜破裂时间BUT，并按各项指标的均数进行统计学处理。以上实验结束后处死动物，常规取眼球，光镜下观察角膜的光洁度，上皮脱落，组织坏死情况，并作组间差异比较。
实验结果见表1和表2表1 治疗前后的检测结果
表2 治疗后的观察结果
结论从上述实验结果可以看出，壳聚糖乳酸盐高、中、低剂量对干眼症有明显的治疗效果。
实施例12聚糖乳酸盐吸湿性能测定实验方法室温下，准确测定0.5克壳聚糖乳酸盐干燥样品和透明质酸干燥样品各2份，分别置于直径为3cm的称量瓶中，再将称量瓶分别置于2个干燥器内，1个干燥器内放饱和硫酸铵水溶液(相对湿度RH＝81％)，另1个放有饱和碳酸钠水溶液(相对湿度RH＝43％)，于放置10、22、30和44hr后分别称量，计算吸湿率(％)＝[(mn-m0)/m0]×100％，m0和mn分别为放置前后样品的质量。
实验结果样品 相对湿度(RH＝43％)相对湿度(RH＝81％)壳聚糖乳酸盐 29.27 45.08透明质酸 14.32 44.51实验结论壳聚糖乳酸盐(LCH)和透明质酸(HA)在初期阶段的吸湿速度较快，20小时后速度减缓，30小时后趋于稳定。
实施例13壳聚糖乳酸盐保湿性能的测定实验方法室温下，用含水量为10％(w/w)的样品2份，分别置于2个干燥器内，1个干燥器内放饱和碳酸铵水溶液(相对湿度RH＝43％)，另1个放有干硅胶，于放置10、22、30和44hr后分别称量，计算水分残留率(％)＝(Hn/H0)×100％，H0和Hn分别为放置前后样品的质量。透明质酸也按同样的方法测定吸湿率和水分残留量。
实验结果保湿率(试验时间44小时)样品 相对湿度(RH＝43％)干硅胶壳聚糖乳酸盐 385.09 68.9透明质酸 149.02 25.0实验结论；在RH＝43％时壳聚糖乳酸盐仍有较强的吸湿性能而且优于透明质酸，水分残留率是透明质酸的2倍多。只有在相对湿度较小的硅胶干燥器中壳聚糖乳酸盐才释放出所吸收的水，释放速度比透明质酸慢，说明其保湿性能优于透明质酸。
权利要求
1.下述通式(I)化合物 其中R表示CH3(CH2)n-，0≤n≤5的烷基或CH3(CH2)n-1CHOH-，1≤n≤5的羟烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为CH3CHOH-的羟烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R为CH3-的烷基。
4.如权利要求2所述化合物的制备方法，该方法包括以下步骤a.粘均分子量为50000-400000的壳聚糖；b.去离子水浸泡；c.加乳酸，控制反应温度在20℃；d.反应物过模拟移动床分子筛，再经过纳滤浓缩；e.得到的浓缩液经过真空冷冻干燥得到最终产品。
5.用于治疗干眼症的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-3中任意一项化合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新颖的通式(I)的壳聚糖衍生物，其中R表示CH
文档编号C08B37/00GK1485347SQ0213710
公开日2004年3月31日 申请日期2002年9月24日 优先权日2002年9月24日
发明者吴绵斌, 马越峰, 陈春 申请人:浙江可立思安制药有限公司