专利名称：：含木兰属植物浸膏的牙垢控制口腔护理组合物的制作方法^^木兰属植物浸膏的牙垢控制口腔护理组合物相关申请的交叉参照本申请要求2004年12月IO日提交的美国临时专利申请系列号60/635，352的权益，其内容通过引用结合到本文中。
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：因此，沿着牙齿表面形成的菌斑为结石或牙垢形成才是供场所。当磷酸钙晶体沉积在牙菌斑的表膜和细胞外基质中并变成晶状鞋基磷灰石时，牙结石或牙垢是形成于牙齿上的坚硬的矿化固体，充分紧密地压紧聚结在一起，抵抗变形。定期刷牙有助于预防这些沉积的快速累积，但即使定期刷牙也不能充分去除附着于牙齿的所有结石沉积。尽管对沉淀的钙和正磷酸盐最终变成称为羟基石粦灰石(HAP)的晶状物质的途径仍未达成共识，^f旦仍大体上i/v为，在较高饱和度(在临界饱和限度之上)下，晶状HAP的前体是非晶形或微晶状磷酸钓。"非晶形磷S吏钓"虽然与羟基磷灰石有关，但在原子结构、颗粒形态和立体化学上与之有别。有效干涉HAP结晶生长的试剂作为抗结石剂是有效的。许多抗结石剂通过提出的一种机理抑制结石形成，它涉及增加活化能势垒(activationenergybarrier),因而抑制前体非晶形磷酸钙向HAP的转化。研究已经表明，在化合物体外预防HAP结晶生长的能力与其体内预防钓化的能力之间有良好的相关性，前提是该化合物在口腔护理组合物中是稳定的且对口腔护理组合物中的其它组分和在口腔中的唾液是惰性的。不论某些抗菌剂的功效如何，在口腔护理领域，仍对改善治疗菌斑和牙垢形成的口腔护理组合物有兴趣。因此，需要各组分间的没有不利相互作用的高效抗菌、抗菌斑和抗结石口腔护理组合物，以预防或减少口腔疾病。发明简述本发明总体上涉及抗菌斑和抗结石口腔护理组合物，它含有包含厚朴(Magwo/za0^c/m/^浸膏和抗结石系统的稳定和有爻文的抗菌剂组合。0008]在本发明的一个实施方案中，提供稳定的抗菌斑、抗结石和抗龈炎口腔组合物，它包含含有来自木兰属植物浸膏的至少一种活性化合物的安全和有效量的抗菌成分，以及含有焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)的安全和有效量的抗结石系统。相对于组合物的总量，TSPP含量为约0.5-约2.5%和STPP含量为约1-约10%。口腔组合物还包含口腔可接受的载体。在又一个实施方案中，稳定的抗菌斑、抗结石和抗法艮炎口腔组合物包含含有来自木兰属植物浸膏的至少一种活性化合物的安全和有效量的抗菌成分。口腔组合物还包含含有焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)的安全和有效量的抗结石系统。在抗结石系统中，TSPP对STPP的比例介于约1:2-约1:4范围。口腔组合物还包含口腔可接受的载体。已经发现，本发明的组合物和方法提供优于本领域已知的那些组合物和方法中的抗菌和抗菌斑组合物的优点。这类优点包括提供口腔护理组合物，其作为预防和/或緩解龈炎和/或牙周炎的抗菌/抗菌斑治疗剂及抗结石治疗剂是稳定和高效的。口腔组合物进一步包含天然和衍生自植物来源的抗菌活性成分。从本文的描述中，本发明的其它用途、益处和实施方案是显而易见的。发明详述本发明的组合物包含发现于木兰属植物浸膏的至少一种活性化合物。如本文所提及的那样，这种木兰属植物"浸膏"是一种来自木兰科(Magnoliaceae)植物的经干燥的皮或树皮，例如，厚朴fMag^o//ao#c/"a/W(下文为"木兰属植物，，)的萃取物，或这类萃取物或其活性组分的合成或半合成等价物。在本发明某些实施方案中，活性组合物中的抗菌成分包含已经从木兰属植物浸膏分离出的一种或多种活性化合物。在其它实施方案中，抗菌成分包括木兰属植物浸膏。木兰属植物皮(厚朴树皮)的浸膏优选含有活性化合物，它们包括厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚，在体外测试最小抑制浓度(MIC)中，它们已经表现出针对典型的口腔细菌变异链球菌p.mwto"^)、核粒梭形杆菌(F.做c/ea&附；、小韦荣氏J求菌(T:尸firrvw/^、内皮》文线菌0.woy/朋(iz"、齿逸艮吟啉单月包菌f.gzwgzv,'to」的杀菌性质。应注意到，来自木兰科的任何植物都适用于本发明并可用于供选择的实施方案，优选浸膏包含抗微生物有效浓度的选自厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚、四氢和厚朴酚及其混合物的化合物。在本发明的一个实施方案中，用二氧化碳(CO。，经超临界流体萃取(SFE)分离木兰属植物浸膏。在多个实施方案中，活性抗菌成分优选含有厚朴盼、和厚朴酚或二者。厚朴酚和和厚朴朌是非离子型羟基联苯化合物，它们的结构如下所示厚朴酚和厚朴酚此外，四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚是往往以相对小的浓度发现于木兰属植物浸膏中的厚朴酚和和厚朴酚的氬化类似物，并照原才羊包含于抗菌成分中。在本发明各实施方案中，在口腔护理组合物中，来自木兰属植物的活性化合物以约0.001-约10%重量的浓度存在。在一个实施方案中，在口腔护理组合物中，它以约0.01-约3%的浓度存在。在其它实施方案中，它以低于1%的浓度存在，例如，浸膏浓度为约0.01-约1%。在一个优选实施方案中，在口腔护理组合物中的化合物以约0.3%的浓度存在。在本发明某些实施方案中，其它抗菌成分可包含在口腔护理组合物中。如果添加抗菌活性成分，希望这样的添加基本上不会降低牙垢控制剂或浸膏的活性化合物功效和生物利用度。添加的抗菌活性成分优选为非离子型的。适用于本发明的浸膏可得自植物的任何部分，包括叶、茎、皮、果肉(pulp)、种子、果肉(flesh)、果汁、根及它们的混合物。浸膏优选得自叶、果肉和种子，更优选得自叶、花或皮。在本发明各实施方案中，口腔组合物包括预防患者牙齿表面上形成结石的抗结石系统。一类有用的抗结石成分是线型分子胶水的多磷酸盐。一般釆用呈其全部或部分中和过的水溶性碱金属(例如，钾、钠或铵盐及它们的任何混合物)形式的多磷酸盐。本发明包括含有多磷酸盐化合物的抗结石成分的有效组合。具体说来，第一种优选的活性抗结石成分是三聚磷酸钠(STPP)。第二种优选的活性抗结石成分是焦磷酸四钠(TSPP)。在多个实施方案中，STPP和TSPP的组合增加抗结石系统的效果，而在所需剂量水平或给药速度方面并无相应的增加，以致可给予4交低量的总牙垢控制系统，却仍能达到所需的疗效。在本发明某些实施方案中，第一种抗结石活性成分焦-岸酸四钠与笫二种抗结石活性成分的比率介于约l:2-约1:4的范围。在本发明的一个优选实施方案中，在口腔护理组合物中，笫一种抗结石活性成分焦-粦酸四钠含量为约1-约2.5%，和第二种抗结石活性成分三聚裤酸钠含量为约1_约10%。然而，如以上的木兰属植物浸膏的上下文中所讨论的那样，活性成分的浓度会随口腔组合物的形式而变，糖食和牙粉中的往往更高，而漱口水或口腔清洗剂中的一般更低。0026]在本发明的另一个实施方案中，第一种抗结石活性成分焦-畴酸四钠与第二种抗结石活性成分的比率介于约l:3-约1:4的范围。在一个实施方案中，第一种抗结石活性成分TSPP的含量为约1-约2.5%和第二种抗结石活性成分STPP的含量为约3-约7。/。。在又一个实施方案中，TSPP与STPP的比率为约2:3。例如，抗结石系统包括占约口腔护理组合物的2%的第一种抗结石活性成分TSPP和约3%的第二种抗结石活性成分STPP。因此，在某些实施方案中，口腔组合物包括一定比例的第一种抗结石活性成分TSPP对第二种抗结石活性成分STPP对合成阴离子聚羧酸盐，比例约在5:10:l-约5:20:10(或l:4:2)范围内。在一个实施方案中，口腔护理组合物的抗结石系统包括约1%的TSPP、约7%的STPP和约1%马来酐与甲基乙烯基醚共聚物(或比例为1:7:1)。在本发明某些实施方案中，抗结石系统可排除其它牙垢控制活性成分，可基本由下列成分组成焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)和马来酐与甲基乙烯基醚共聚物。在又一个实施方案中，抗结石系统基本由约l:2:l-约2:7:1比例的TSPP对STPP对马来酐与甲基乙烯基醚共聚物组成。例如，在一个实施方案中，抗结石系统基本由约0.5-约2.5%含量的TSPP、约1-约10%含量的STPP和约0.5-约1.5%含量的马来酑与甲基乙烯基醚共聚物组成。本发明的这类液体和其它制剂的pH—般在约4.5-约9的范围。可用酸(例如，柠檬酸或苯甲酸)或碱(例如，氢氧化钠)或緩冲溶液(例如，含柠檬酸钠、苯曱酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠)控制pH。0034]在多个实施方案中，含水口腔组合物(例如，口腔清洗剂)含有湿润剂。例如，湿润剂一般是多种湿润剂(例如甘油和山梨醇，和多元醇，例如丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇)的混合物。湿润剂含量在约5-约40%，优选约10-约30%范围内。用于本实施方案的表面活性剂包括阴离子、非离子和两性离子表面活性剂。在本发明的含水口腔组合物中，表面活性剂含量在约0.1%-约5%,优选约0.6%-约2.0%的范围内。用于本文的术语"糖食组合物"包括口香糖和口腔可溶片剂、珠粒剂(beads)和锭剂。当使用产品时，唾液溶解锭剂或口香糖产品，并促进与口腔表面的延长的接触，以便锭剂、片剂、珠粒剂或口香糖形式中的抗菌剂和抗结石系统的传递确保足够剂量的活性成分祐L传递到口腔表面。在本实施方案中，口腔可4妄受的载体在锭剂、珠粒剂、片剂或口香糖或类似的其它固体传递系统的形式中。这类传递系统为本领域技术人员所熟知，并往往需要将活性抗菌和抗结石剂搅拌到带有香料且非致龋齿的甜味剂的温暖的基质中。0037]在锭剂、珠粒剂或片剂中的口腔可接受的赋形剂或载体是占约85-约95%总组合物的量的非致龋齿的、可溶于水的固体多元醇(多羟基化合物)，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇(malitol)、氢化淀粉水解产物(hydrozylate)、氪化葡萄糖、氬化二糖或氢化多糖。乳化剂，例如，甘油和成片润滑剂可以以约0.1-5%的次要量掺入片剂、珠粒剂或锭剂中，以有助于片剂、珠粒剂和锭剂的制备。适用的润滑剂包括植物油，例如椰子油、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石和淀粉。适用的非致龋齿的树胶包括K角叉菜胶、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素等。可任选用包衣材料例如，蜡、紫胶、羧曱基纤维素、聚乙烯/马来酐共聚物或K角叉菜胶对锭剂、珠粒剂或片剂包衣，以进一步增加片剂或锭剂溶解在口腔中所经历的时间。未包衣片剂或锭剂緩慢溶解，带来约3-5分钟的活性成分的持续释放速度。因此，本实施方案的固体剂量片剂、珠粒剂和锭剂组合物提供牙齿与本发明的抗菌和抗结石活性成分在口腔中相对更长时段的接触。本发明的口香糖优选含有抗菌和抗结石化合物的无糖口香糖。除口香糖基质外，口香糖制剂一般还含有一种或多种增塑剂、至少一种甜味剂和至少一种增香剂。通常用于口香糖组合物的增塑剂/软化剂适用于本发明，包括约0.1-约5%的量的明胶、蜡和它们的混合物。用于本发明的实践的3甘味剂成分可选自大量材料，并包括用于制备片剂、珠粒剂和锭剂的相同的人造和多元醇甜味剂。在本发明口香糖组合物中，多元醇甜p本剂例如，山梨醇和麦芽糖醇(malitol)以约40-约80%，优选约50-约75%的量存在。在本发明口香糖组合物中，人工甜味剂的含量为约0.1-约2%，优选约0.3-约1%。在本发明的各实施方案中，甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇和/或聚乙二醇(例如，400-600)是适用的湿润剂/载体。水、甘油和山梨醇的混合物也有优点。在某些实施方案中，其中的载体是清洁凝胶和其中的折射率(refractiveindex)也是一个重要的考虑，组合物含有约3-约30%的水，0-约70%的甘油和约20-80%的山梨醇。在本发明的各实施方案中，如上所述，水也存在于口腔组合物中。用于制备商业上适合的牙膏、凝J交和嗽口液的水应优选去离子且无有机杂质。水含量一般占本文的牙膏组合物的约10%-50%,优选约20%-40%。例如，所加的水是游离水，还要加上随其它原料引入的水，例如，随山梨醇加入的那些水。可通过适当地混合各成分，制备本发明口腔组合物。例如，在口腔清洗剂的制备中，^^有木兰属植物浸膏的抗菌活性成分和抗结石系统分散于各成分，例如，醇、湿润剂、表面活性剂和增香剂的混合物中。再将这些成分在真空下混合约15-30分钟。再包装所生成的漱口产品。在最后步骤中包括另加的增稠剂和研磨剂，同样地制备牙粉。0049本发明抗菌斑、抗结石和抗逸艮炎口腔组合物可掺入到糖食和tropes中。形成糖食(例如，树月交)或tropes(例如，4t剂)的这类方法为本领域的技术人员所熟知，它们可经搅入热的MJ^质中，或希望用常规增塑剂或软化剂、糖或其它甜味剂或-灰水化合物，例如，葡萄糖、山梨醇等，对嚼胶基质的外表面包衣(例如，特别是节路顿胶(jelutone)、橡胶胶乳、乙烯基树脂(vinyliteresins)制备。通过下列非限制性实施例，进一步说明本发明。实施例I0051制备包含用HFA-13A萃取的木兰属植物浸膏(含有约15%和厚朴盼和37。/。厚朴酚)的0.3%溶液和牙垢控制系统(含有焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)和马来酐与甲基乙烯基醚共聚物(GANTREZS97液体》的牙粉制剂。具体说来，经下列方法制备具有列于表I中的成分的牙粉组合物。搅拌下，在常规混合器中，将湿润剂，例如甘油和山梨醇分散于水中。称出调味油，再将木兰属植物提取物加至调味油中。将调味油和木兰属植物混合物与月桂基硫酸钠(SLS)—起加入混合器。再加入有机增稠剂，例如角叉菜胶，任何盐，例如氟化钠抗龋齿剂，和焦磷酸四钠(TSPP)、三聚石粦酸钠(STPP)和GANTREZ液体的抗结石活性成分系统；以及甜味剂(糖精)。搅拌所产生的混合物直到形成均匀的凝胶相。将颜料例如TiC^和调节pH至6-7所需的任何酸或碱(例如，NaOH)加入凝胶相中。混合这些成分直到得到均匀相。再将混合物转至高速真空混合器；向其中加入硅研磨剂SYLODENTXWA650和石圭增稠剂ZEODENT165。再于约20to50mmHg，优选约30mmHg的真空下，以高速混合该混合物5-30分钟。所生成的产物是均匀的、半固体的、可冲齐压的糊状或凝胶状产品。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本文所述的实施例和其它实施方案是示例性的，并不打算限制对本发明组合物和方法的整个范围的描述。在本发明范围内，可对具体实施方案、原料、组合物和方法进行等价的改变、修改和变化，而产生基本类似的结果。权利要求1.一种口腔组合物，它含有(a)来自木兰属植物浸膏的活性化合物；和(b)抗结石系统，它含有焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)，其中所述TSPP和所述STPP分别以占组合物重量的约0.5-约2.5％和约1-约10％的量存在。2.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物以约O.OOl-约10%的浓度存在。3.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物以约O.Ol-约3%的浓度存在。4.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物以低于约1%的浓度存在。5.权利要求l的口腔组合物，其中的抗结石系统还包括阴离子聚羧酸盐。6.根据权利要求5的口腔组合物，其中的阴离子聚羧酸盐是马来酐与甲基乙烯基醚共聚物。7.根据权利要求l的口腔组合物，其中的抗结石系统含有约0.5-约1.5Q/。的TSPP，约6.5-约7.5Q/。的STPP。8.根据权利要求l的口腔组合物，其中的抗结石系统含有约0.5-约2.5。/。的TSPP和约l-约3y。的STPP。9.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物选自厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚和四氢和厚朴酚。10.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物是约2%-约95%浓度的厚朴酚。11.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物是约5%-约50%浓度的厚朴酚。12.根据权利要求l的口腔护理组合物，其中的口腔护理组合物为选自以下的形式口腔清洗剂、糖食、牙粉和可溶解片剂。13.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物是约2%-约95%浓度的和厚朴酚。14.根据权利要求l的口腔组合物，其中的活性化合物是约5%-约50%浓度的和厚朴酚。15.根据权利要求1的口腔护理组合物，其中的活性化合物经超临界流体萃取从木兰属植物萃取。16.—种预防哺乳动物患者的口腔表面上形成菌斑和牙垢的方法，它包括(a)对牙齿表面施用根据权利要求l的口腔护理组合物；和(b)多日内重复(a)，以将口腔表面的菌斑和牙垢形成减到最少。17.—种促进或保持人全身健康的方法，它包括向口腔施用有效量的权利要求1的口腔护理组合物。18.权利要求17的方法，其中的组合物还包括阴离子聚羧酸盐。19.一种稳定有效的抗菌斑、抗结石和抗龈炎口腔组合物，它包含(a)安全和有效量的抗菌成分，它含有约0.001-约10%组合物的浓度的木兰属植物浸膏；(b)安全和有效量的抗结石系统，它基本由焦;舞酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)和马来酐与甲基乙烯基醚共聚物组成，其中基于组合物的总重量计，所述TSPP含量为约0.5-约2.5Q/Q,所述STPP含量为约1-约10%和所述马来酐与曱基乙烯基醚共聚物的含量为约0.5-约1.5%;和(c)口腔可接受的载体。20.—种治疗哺乳动物患者的口腔表面的菌斑和结石的方法，该方法包括制备口腔护理组合物，它含有口腔可接受的载体；含有来自木兰属植物浸膏的至少一种活性化合物的安全和有效量的抗菌成分；含有焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)的安全和有效量的抗结石系统，其中基于所述组合物的总重量计，所述丁3的含量为约0.5-约2.5%和所述STPP的含量为约1-约10%;和<吏所述口腔护理组合物与口腔4妄触。21.根据权利要求20的方法，其中所述口腔护理组合物还包含约0.5-约1.5%的马来酐与甲基乙烯基醚共聚物。22.根据权利要求20的方法，其中所述口腔护理组合物与口腔表面的接触在多日内重复进行，每天至少一次。23.—种稳定的抗菌斑、抗结石和抗龈炎口腔组合物，它包含(a)安全和有效量的抗菌成分，它包含来自木兰属植物浸膏的至少一种活性化合物；(b)安全和有效量的抗结石系统，它包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP),其中所述TSPP对所述STPP在所述抗结石系统中的比例介于约1:2-约1:4的范围；和(c)口腔可接受的载体。24.根据权利要求23的口腔组合物，其中来自所述木兰属植物浸膏的所述至少一种活性化合物以约0.001-约10%的浓度存在于口腔组合物中。25.根据权利要求23的口腔组合物，其中来自所述木兰属植物浸膏的所述至少一种活性化合物以低于约1%的浓度存在于口腔组合物中。26.根据权利要求23的口腔组合物，其中所述抗结石系统还包含马来酐与甲基乙烯基醚共聚物，且所述TSPP对所述STPP对所述共聚物在所述抗结石系统中的比例介于约5:10:1-约1:4:2的范围内。27.根据权利要求23的口腔组合物，其中所述抗结石系统还包含马来酐与甲基乙烯基醚共聚物，且所述TSPP对所述STPP对所述共聚物在所述抗结石系统中的比例介于约1:2:1-约2:7:1的范围内。全文摘要提供一种稳定和有效的抗菌斑、抗结石和抗龈炎的口腔组合物，它具有含有发现于木兰属植物浸膏的一种或多种活性化合物的抗菌成分，该成分与含有约1-约2.5％的焦磷酸四钠(TSPP)和约1-约10％的三聚磷酸钠(STPP)的抗结石系统结合。口腔组合物可呈口腔清洗剂或牙粉的形式，包括牙膏、凝胶、粉末以及糖食、糖锭剂等。还提供制备和使用该口腔组合物的方法。文档编号A61K8/24GK101115530SQ200580047780公开日2008年1月30日申请日期2005年11月10日优先权日2004年12月10日发明者J·R·布劳恩,M·普伦西普,R·里奇特,S·M·赫尔斯,V·巴恩斯,韬徐申请人:高露洁-棕榄公司