专利名称：：用于释放活性分子的有机硅材料的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能够释放其中所含的活性分子的有机硅材料。本发明特别涉及可用在药物、化妆品和个人护理领域中的活性分子的释;^文。
背景技术：
：在药物和化妆品领域中，这些材料通常以"贴片(patch)"著称并用于贴到皮肤上，在该处它们透皮递送活性分子或用于治疗皮肤病。有机硅贴片已有描述。这些描述指出，它们由封装活性分子的胶粘性有机硅凝胶膜形成。有机硅凝胶构成了不刺激皮肤的生物相容性胶粘剂。专利FR2618337描述了外科敷料，其包含与层状有机硅弹性体薄膜结合的有机硅凝胶层。凝胶和弹性体的配制剂是聚加成配制剂。该敷料可以包括活性分子。专利FR2735024也描述了有机硅贴片。该凝胶可以理论上含有0.01至30%的活性分子。但是在实施例中该含量仅限于数个百分比。此外已知的是，由通过Si(CH3)2-CH厂CH2-Si(CH3)f桥彼此连接在一起的聚二曱基硅氧烷单元所构成的凝胶如该文献中那样具有非常有限的溶剂能力，这必然限制了可以掺入的活性分子的含量。在所要求保护的范围的上部的含量(大于20%甚至大于10%)在实际中不能在令人满意的条件下获得。该专利中所述的凝胶也可以含有皮肤传递促进剂，正如其名称所指出的，其用于加速具有低扩散性的活性分子的通过。该专利也提到任选存在溶剂如乙二醇单乙醚，其已知用于促进组织渗透。在这个领域中在掺入活性分子方面具有困难。经证实难以实现对有效应用而言足够的含量，对于在环境温度下是固体的活性分子而言尤为如此
发明内容因此，本发明的目的是提出一种新材料，其能够掺入对预定应用而言有效且可得的活性分子含量，也就是说，该材料能够掺入与预定应用相容的活性分子量并能够释放出这种活性分子，尤其是在与其预定用到的组织或皮肤接触时。本发明的另一目的是提供胶粘性的这种材料。本发明因此涉及一种有机硅材料，优选胶粘性有机硅材料，该材料用于释放用于化妆品用途或个人护理中的活性分子或者用于药物用途的药物活性或生物活性分子，该材料由有机硅材料，优选胶粘性有机硅材料形成，在其中掺入了所述分子和相容性试剂，在该相容性试剂中所述活性分子是可溶的，所述相容性试剂选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异壬酸异壬酯，新戊二醇二辛酸酯，支化石蜡，有机官能有机硅或者由4，5，6或7个下式的曱硅烷氧基单元D的环状链构成的有机珪油(R)2Si02/2其中符号R相同或不同，各自代表直链或支化C广C6烷基，优选甲基，或者含有6至8个碳原子的芳基或烷芳基，优选苯基。术语"有机官能有机硅"是指有机硅油，优选聚二甲基硅氧烷，其某些硅原子带有有机基团(代替聚二甲基硅氧烷情况下的甲基基团)，例如聚醚、石蜡、酯、醇等等，其中这些基团的分布可以是无规或统计的或对应于嵌段或梳型共聚物的结构。例如可以列举聚二甲基硅氧烷-聚醚梳型或嵌段共聚物类型的共聚多元醇(copolyols)。这些有机官能有机硅是在该有机硅材料中可溶的那些。相容性试剂发挥各种作用并具有特定性质。其是药物或化妆品可接受的，即其可以与皮肤接触使用而不会引起明显毒性。其能够以相当大的比例增溶活性成分并能够产生与过去相比可以释放更大量活性材料的浓度梯度。这是因为，增溶的活性分子浓度在控制这种活性分子的释放动力中发挥关键作用。相容性试剂与有机硅材料的有机硅成分可混溶，以实现所有掺入的活性成分在该材料中的最佳分散。其不会干扰作为形成该材料根源的交联反应。不过，在该材料交联后，其允许活性分子扩散透过该材料并在该材料之外，并且例如在与皮肤、组织、粘膜等接触时被递送。掺入的活性分子的量可以有利地超过相容性试剂的增溶容量，以便活性分子部分以增溶态且部分以分散态存在(液体分散体，例如液滴，或固体分散体，例如粉末)。透过该材料，朝向与皮肤或类似物接触的区域建立浓度梯度，并且随着增溶部分的消耗，被称作分散部分的部分逐渐增溶。该分散形式起到了活性分子储器的作用。由于使用了相容性试剂，此外在必要时由于存在活性分子储器，因此本发明能够掺入比过去高的可递送活性分子含量。最大浓度将随活性分子在该材料中(特别是在相容性试剂中)的溶解度并且随这种试剂的含量而变。相容性试剂的含量可以是5至50重量％，优选10至30重量％,以相对于总组合物来表示。增溶的活性材料的浓度有利地为不存在该相容性试剂时可增溶的最大浓度的至少1.5倍。其优选至少2倍，更好地至少2.5或3倍。可以调节相容性试剂含量以使增溶的活性分子的量对应于这种限定。但是，活性分子和相容性试剂的总含量必须保持在使得能够通过交联形成具有所需机械性能的有机硅材料的限度内，已知在特定情况下，将该材料置于如下所述的袋中或类似物中是合意的或有用的。这个总含量可以最高为总组合物的75重量％。更通常地，该总含量可以为最高50重量％。还可以指出，在有机硅材料中增溶的活性分子的浓度可以大于或等于5重量％，相对于该材料的总重量计。其优选大于或等于10%,更优选大于或等于15、20、25或30重量°/。，相对于该材料的总重量计(特别地，最高达35、40或50重量％)。活性分子的总(增溶和分散)含量可以为5至60重量％，优选IO至40或50重量％，或10至30重量％,相对于该材料的总重量计。活性成分可以与相容性试剂混合，然后可以将该混合物引入到形成该有机硅材料的组合物中或引入到其有机硅组分之一中。在一种变化形式中，将形成有机硅材料的组合物与相容性试剂混合，然后添加和混合活性分子。显然，该材料可以引入多种活性分子。在相容性试剂中可溶的化妆品活性成分可以特别选自抗氧化剂(自由基作用)、维生素、润湿剂、氨基酸、富含多不饱和脂肪酸的植物油、植物齒醇、不可皂化物、神经酰胺、紫外线过滤剂、植物提取物、a-羟基酸以及添加剂如有机颜料。可以掺入本发明材料中的在相容性试剂中可溶的药用活性成分的例子特别包括抗菌剂、抗真菌剂、抗痤疮剂、镇静剂和安定剂、抗焦虑剂、激素、促雄激素类固醇、促雌激素类固醇、促孕类固醇、镇痛药、降血糖药、镇痉剂、P阻滞剂、非甾族抗炎药、抗骨质疏松药、皮肤漂白剂、血管扩张剂、抗高血压药、抗帕金森药、抗偏头痛药、抗癌药，以及营养供给物如维生素、必需氨基酸和必需脂肪酸。皮肤学应用是特别希望的。其它例子包括在个人护理或身体卫生中具有有利作用，例如清爽和/或除臭作用的化合物，例如Rhodia供应的薄荷醇和甲基二异丙基丙酰胺(WS-23)。有机硅材料可以是凝胶或弹性体。该材料通过带有链烯基曱硅烷氧基单元的聚有机硅氧烷和带有氢化曱硅烷氧基单元的聚有机硅氧烷之间在氢化硅烷化催化剂存在下进行氢化硅烷化反应(聚加成)而获得。交联可以在冷或低温下进行，通常低于5(TC,从而保持活性分子的完整性。所涉及的有机硅材料传统上由在下述混合物中发生的氢化硅烷化反应产物构成，该混合物基本包含带有含2至6个碳原子的反应性链烯基(优选键合到硅上的乙烯基)的聚有机硅氧烷、带有键合到硅上的氢原子的聚有机硅氧烷和铂催化剂。已经在包括US4072635、EP69451、EP322118、EP532362、EP737721的各种文献中描述了凝胶配制剂。凝胶通常以根据标准DINISO2137的150-3501/10毫米的渗透值为特征。.化弹性体(RTV)和根据标准DIN53505的肖氏OO硬度为大约15至大约40的弹性体。本领域技术人员相当熟悉这种类型的组合物。适用于进行本发明的是如下凝胶组合物，其包含(I)至少一种聚有机硅氧烷POS(I)，其包含a)式(R)2(链烯基)SiO^的M-型末端曱硅烷氧基单元，其中相同或不同的R基团是直链或支化d-C6烷基和/或取代或未取代芳基，该链烯基优选含有2至6个碳原子，并优选为乙烯基；b)相同或不同的D-型曱硅烷氧基单元，其中R'具有与R相同的定义，(II)至少一种聚有机硅氧烷POS(II)，其包含a)式(H)s0OtSi0w的M-型末端甲硅烷氧基单元，其中f具有与R相同的定义，s选自值l、2和3，且s+t的总和等于3b)相同或不同的D-型甲硅烷氧基单元，式为(H)u(R3)vSi02/2其中f具有与R相同的定义，u选自值0和l，v选自值l和2，u+v的总和等于2;条件是P0S(II)的至少一个D单元是氢原子的载体(u-l，v-1)，且总和s+u大于或等于2;(III)任选地，至少一种用作"增量剂"的聚有机硅氧烷P0S(III)，其包含a)下式的D-型甲硅烷氧基单元(R5)2Si02/2;其中115具有与R相同的定义；b)下式的M-型末端曱硅烷氧基单元(H)w(R4)xSi01/2其中W具有与R相同的定义，w选自值l、2和3;x选自值0、1和2，且w+x的总和等于3;(IV)任选地，至少一种聚有机硅氧烷POS(IV)，其特别可用作P0S(I)的稀释剂并包含下式的M-型末端甲硅烷氧基单元(R6)3Si01/2和下式的D-型甲硅烷氧基单元(R7)2Si02/2其中R6、R'相同或不同，具有与R相同的定义；(V)有效量的氢化硅烷化催化剂(V),优选铂型催化剂。按本身已知用于在交联过程中获得凝胶的方式，选择聚有机硅氧烷POS(I)、POS(II)和POS(III)的比率。实践中，POS(I)的最容易使用的形式是ot，co(二甲基乙烯基甲硅烷氧基)聚二曱基硅氧烷。POS(I)的这种形式可商购(例如，来自R脂IA的RH0D0RSIL620V)。POS(II)可以包含分布在链中和/或在其末端的H-Si单元(u-1或2)。优选地，这些单元既位于链中又位于链末端。在POS(II)的形式中优选有两种不同类型的D单元，不过不排除具有如之前为POS(II)的D单元提供的式的u和v组合所允许的那样多的类型。POS(II)的例子包括聚(二甲基甲硅烷氧基)(甲硅烷氧基甲基氢基)oc，co(二甲基氢化甲硅烷氧基)。这些形式的POS(II)是市售产品，例如，来自RH0DIA的RH0D0RSIL⑧626V300Hl.7，关于其结构及其合成，均广泛公开在技术文献中。增量剂(III)是有利地仅在其末端甲硅烷氧基单元M上具有H-Si单元的聚有机硅氧烷(P0S)。其粘度优选远低于POS(I)的粘度，例如与POS(II)的粘度处于同一数量级。POS(III)的实际例子包括-聚(二甲基曱硅烷氧基)Ot，to(二甲基氢化曱硅烷氧基)。现有技术文献也广泛描述了本发明的组合物中可用的POS(III)的结构和制备方法。可用作pos(III)的市售产品的例子包括来自RHODIA的RHODORSIL620H2。根据本发明的任选但有利的规定，使用包含M和D单元的POS(IV)稀释pos(i),其中取代基r和IT优选具有与POS(I)的取代基R和w相同的类型。更优选地，R6-R、R-R、CH3。这种POS(IV)例如由oc，(o(三曱基甲硅烷氧基)聚二甲基硅氧烷油构成。这种POS容易商业获得，例如，RH0DIA以RHODORSIL47VIOO为名出售的产品。稀释剂pos(iv)明显根据pos(i)的性质选择，且清楚地，pos(iv)从定义本身说粘度低于POS(I)的粘度。因此，根据本发明的优选特征，该组合物至少包含具有基本线型结构且动态粘度比POS(I)低的POS(IV)，动态粘度优选比POS(I)低至少20倍，更优选低5倍。明显的，该组合物的POS(I)至(III)每种中存在的链烯基和H-Si基团的比例并不是不太重要的。下面提供非限制性示例。-POS(I):以0.01-10重量％，优选0.05至1重量％，更优选大约0.1重量％的比例存在的Vi;-POS(II):以0.01至10，优选0.1至1.5，更优选大约0.7重量％的比例存在的H-Si;-POS(III):以0.01至10，优选0.05至1，更优选大约0.2重量％的比例存在的H-Si。催化剂(V)是本发明的组合物的另一重要成分。其优选是铂的有机金属配合物或传统上用于催化SiH基团与SiVi基团之间的氢化硅烷化反应的铂基催化剂之一。例子包括黑铂、氯铂酸、用醇改性的氯柏酸、氯铂酸与烯烃、醛、乙烯基硅氧烷或炔属醇的配合物。美国专利No.2823218公开了氯铂酸型氢化硅烷化催化剂，美国专利No.3419593涉及通过乙烯基硅氧烷型有机硅和氯铂酸配合物形成的催化剂。美国专利No.3159601和3159662公开了可用作氢化硅烷化催化剂的柏和径配合物。美国专利No.3723497描述了乙酰丙酮化賴，美国专利No.3220972涉及基于醇化铂的催化剂。关于催化有效用量，明显的是，本领域技术人员完全能够确定促进交联的催化剂最佳量。这些特别取决于催化剂的性质和相关P0S的形式。作为说明，可以指出，对于每100重量份P0S(I)来说，其为0.1至40ppm(例如15ppm)。为了获得POS(I)至(IV)的其它有益特征，可以指出，它们有利地具有基本线型结构。本发明组合物的POS的粘度是另一要考虑的参数，特别是对于该组合物的操作简易性和可通过该组合物交联获得的凝胶的粘弹性而在这方面并根据本发明的有利方式，POS(I)是基本线型的并具有小于或等于500，OOOmPa.s，优选1，000至200，OOOmPa.s的动态粘度；和/或POS(II)是基本线型的并具有小于或等于100，OOOmPa.s，优选小于或等于1，OOOmPa.s，更优选10至lOOmPa.s的动态粘度；和/或POS(III)是基本线型的并具有小于或等于100，OOOmPa.s，优选小于或等于1，OOOmPa.s，更优选10至lOOmPa.s的动态粘度。在实践中，根据本发明的优选实施方案的组合物的特征在于-POS(I)包含达到0.2至1重量％的M单元，其中R-CH3，链烯基-乙烯基，m-2且n-l，还包含达到0.9至0.98重量％的D单元，其中R"CH"p=2iq=0;-POS(II)包含达到4至6重量％的M单元，其中R2-CH3，s-1且t-2,还包含达到12至18重量％的D单元，其中R3-CH3或H，v-2且n-05-POS(III)包含达到8至10重量％的M单元，其中R4=CH3，w=liLx=2，还包含达到80至92重量°/。的D单元，其中R5-CH3;且特征在于提供了稀释剂POS(IV)，其单元M和D分别包含R6=R7-CH3，并分别以达到大约10和80重量％存在，稀释剂(IV)优选以占混合物POS(I)+(IV)的小于或等于50重量％,优选小于或等于40重量、更优选5至20重量％的量存在。有机硅材料的组合物也可以包含其它成分，例如增塑剂以及皮肤传递促进剂或吸附促进剂，以促进活性成分透皮扩散。这些产品通常属于任选氧乙烯化的脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、丙二醇的脂肪衍生物、乙二醇的脂肪衍生物、辟烯的脂肪衍生物。进一步例子包括乙二醇单乙醚(例如Transcutol)，其是>^知的扩散促进剂。本发明还涉及引入本发明材料或由本发明材料构成的任何物品。该物品可以是贴片，优选胶粘性贴片，用于与皮肤或组织接触放置，用于化妆品(化妆品用分子)或药物(生物或药物活性分子，尤其是在皮肤病学中)应用。根据特定的方式，该贴片包含置于敷贴用的载体上的包含有活性分子的本发明材料。该材料可以是置于载体上并且任选地受保护性膜保护的几个1/10毫米的膜的形式。该物品也可以是封装该材料的袋或类似物，其由膜或薄膜形成，该膜或薄膜由结实但允许活性分子透过并扩散的材料制成。该膜或薄膜可以例如以聚氨酯为基础构成。本发明的材料，任选地被包装在袋或类似物中，可被用作插入物，任选地，緩冲插入物，用在运动或身体保护的鞋、护膝、服装中，并且更一般地用于旨在由生物体尤其是人在与身体的一部分直接或间接接触的位置上穿戴的任何物品，同时具有与活性分子的扩散相关的特殊性质，该活性分子基本上是个人护理或化妆品用分子类型，例如薄荷醇、止汗剂、香精、除臭剂。包含这种插入物的任何这类物品也构成了本发明的主题。同理，还可以想到用本发明的材料浸渍织造或非织造织物制品，该材料在其交联之前被沉积在织物上。这还可涉及到将该材料沉积到这种织物上(例如IOO微米至数毫米的层)并通过交联固定。本发明涉及由此处理的织物和含有这种织物的任何制品。关于该材料的制备，可以指出，该组合物在环境温度下交联或在不容易破坏活性分子和相容性试剂的温度下加热之后交联。具体实施方式现在参照作为非限制性实施例给出的实施方案更详细描述本发明。实施例根据下述操作模式，薄荷醇在肉豆蔻酸异丙酯中或在D5中或在这两种溶剂的混合物中增溶。随后将这些溶液引入凝胶的A部分和B部分的混合物中。2.1所用产品*薄荷醇Merck*溶剂-五二曱基珪氧烷[D5]-供应商RhodiaSilicones-肉豆蔻酸异丙酯[IPM]=供应商Merck-Schuchardt*有机硅凝胶所选进行这些实验的凝胶对应于在铂催化剂存在下的聚加成反应中在环境温度下交联的双组分产品。这些配制剂之一含有充当增塑剂的非反应性油，而另一配制剂不含这种油。这两种配制剂的A部分和B部分的组成列在表1中。表l:有机硅凝胶配制剂的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*所用凝胶的A部分和B部分的参照符号组分对应于下列结构-油l:粘度为60，OOOmPa.s的在链端带有Si-CH-CH2基团的pdms(聚二甲基硅氧烷)油；CH-CH2含量为0.06-0.1重量％;-油2:粘度为300mPa.s的带有CH3SiH和Si(CH3)2H基团的pdms油；H含量为0.17重量％;-油3:粘度为7至lOmPa.s的在链端带有Si(013)211基团的pdms油；H含量为-O.19重量％;-油4:粘度为lOOniPa.s的不含反应性基团的聚二曱基硅氧烷油；-具有10%氧化程度为Q的铂的催化剂。2.2薄荷醇溶液通过在30-5(TC将薄荷醇晶体溶解在D5或IPM中来制备薄荷醇溶液。一旦它们溶解，使溶液回到环境温度；如果需要，此时添加第二溶剂。所用溶液的特征列在下表2中。表2:薄荷醇溶液的参照符号和组成按重量°/。计<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3.薄荷醇贴片在环境温度下如下获得用于制备贴片的各种组分的混合物-使用刮刀以1份A比1份B的比例手工混合每一凝胶配制剂的A部分和B部分；-称出各种量的溶液和溶剂然后仍然通过手工混合引入到前述混合物中；-然后将混合物脱气以消除制备混合物时引入的气泡。通过在轻微真空下处理来进行脱气。混合物一制备好，就将它们倒入陪替氏培养皿或聚乙烯盒中。在环境温度下进行12至24小时的交联。使用这种操作模式制备的贴片的特征列在表3中。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*在它们制备后24小时，贴片是透明的；另外，它们对皮肤、玻璃和塑料是自胶粘性的，并释放出由于其特殊气味而可觉察的薄荷醇。*这些特征随时间而保持。与空气接触时，在20-23'C下，在超过1周后仍可觉察薄荷醇气味。它们还保持它们的自胶粘性和透明性。要理解的是，通过所附权利要求界定的本发明不限于前述说明书中所述的具体实施方案，而是包括不背离本发明的范围及其精神的变化形式。权利要求1.一种有机硅材料，优选胶粘性有机硅材料，该材料用于释放用于化妆品用途或个人护理中的活性分子或者用于药物用途的药物活性或生物活性分子，该材料由有机硅材料优选胶粘性有机硅材料形成，在其中掺入了所述分子和相容性试剂，该相容性试剂与有机硅材料的有机硅成分可混溶并且在该相容性试剂中所述活性分子是可溶的，所述相容性试剂选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异壬酸异壬酯，新戊二醇二辛酸酯，支化石蜡，有机官能有机硅或者由4，5，6或7个下式的甲硅烷氧基单元D的环状链构成的有机硅油(R)2SiO2/2其中符号R相同或不同，各自代表直链或支化C1-C6烷基，优选甲基，或者含有6至8个碳原子的芳基或烷芳基，优选苯基。2.根据权利要求1的材料，其中相容性试剂的含量是5至50重量％，优选10至30重量％，以相对于总组合物来表示。3.根据权利要求1或2的材料，其中增溶的活性材料的浓度为不存在该相容性试剂时可增溶的最大浓度的至少1.5倍，优选至少2倍，更好地至少2.5或3倍。4.根据前述权利要求任一项的材料，其中掺入的活性分子的量超过相容性试剂的增溶容量，以使活性分子以增溶和分散状态存在。5.根据前述权利要求任一项的材料，其中活性分子和相容性试剂的总含量最高为总组合物的75重量％，优选最高为总组合物的50重量%。6.根据前述权利要求任一项的材料，其中在该有机硅材料中增溶的活性分子的浓度大于或等于5、10、15、20、25或30重量％,相对于该材料的总重量计。7.根据前述权利要求任一项的材料，其中总活性分子含量为5至60重量％，优选10至50重量％，或10至30重量％，相对于该材料的总重量计。8.根据前述权利要求任一项的材料，其中有机硅材料通过带有链烯基甲硅烷氧基单元的聚有机硅氧烷和带有氢化甲硅烷氧基单元的聚有机硅氧烷之间在氩化硅烷化催化剂存在下进行氢化硅坑化反应而获得。9.根据前述权利要求任一项的材料，其是凝胶或弹性体的形式。10.包含根据前述权利要求任一项的材料的物品。11.根据权利要求10的物品，其特征在于该物品选自或者是用于运动或身体保护的鞋、护膝、服装的插入物，或者更一般地是用于由生物体尤其是人穿戴的任何物品。12.根据权利要求7的材料，其中活性分子选自薄荷醇、甲基二异丙基丙酰胺及它们的混合物。全文摘要本发明涉及一种有机硅材料，优选胶粘性有机硅材料，该材料用于释放用于化妆品用途或个人护理中的活性分子或者用于药物用途的药物活性或生物活性分子，该材料由有机硅材料，优选胶粘性有机硅材料形成，在其中掺入了所述分子和相容性试剂，在该相容性试剂中所述活性分子是可溶的，所述相容性试剂选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异壬酸异壬酯，新戊二醇二辛酸酯，支化石蜡，有机官能有机硅或者由4，5，6或7个式(R)<sub>2</sub>SiO<sub>2/2</sub>的甲硅烷氧基单元D的环状链构成的有机硅油，在该式中符号R相同或不同，各自代表直链或支化C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，优选甲基，或者含有6至8个碳原子的芳基或烷芳基，优选苯基。本发明还涉及引入这种材料或由这种材料构成的任何物品。文档编号A61K8/89GK101166513SQ200580047760公开日2008年4月23日申请日期2005年12月23日优先权日2004年12月24日发明者C·普西尼里,H·兰尼伯伊斯申请人:蓝星有机硅法国两合公司