专利名称：星形孢菌素衍生物在治疗多发性骨髓瘤中的用途的制作方法
星形孢菌素衍生物在治疗多发性骨髄瘤中的用途本发明涉及式A、 B、 C、 D、 I、 II、 III、 IV、 V、 VI和VII的星形 孢菌素衍生物(在下文中"星形孢菌素衍生物")在制备用于治疗涉及ras 或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病、特别是用于治愈性和/或 预防性治疗骨髓瘤或多发性骨髄瘤的药物中的用途，以及涉及治疗涉及ras 或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的方法。本发明涉及下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时 它们的盐或它们的氬化衍生物在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导 途径和/或c-fos转录的疾病的药物组合物中的用途其中Ri和R2各自独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、 醚化或酯化的羟基、氨基、单-或4代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代 的巯基、氛基、酯化的氛基、^J^曱醃基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲 酰基、磺基、取代的磺酰基、^J^磺酰基或N-单-或N,N-二-取代的M磺 酰基；n和m各自独立地是从0至4的数字并且包括0和4;Rs是氢，在各种情况中具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂
族基团，或在各种情况中具有至多20个碳原子并且在各种情况中具有至多 9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团，或具有至多30个碳原子的酰基；X4戈表2个氢原子；l个氩原子和羟基；O;或氢和低级烷氧基；Q和Q，独立地是可药用的有机骨架或氢、卣素、羟基、醚化或酯化的 羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、 酯化的M、 JL&甲SfL&、 N-单-或N，N-二-取代的M曱酰基、磺基、取 代的磺酰基、M磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。本文所用的术语"有机骨架"指的是药理学上可接受的有机化学结构， 例如但不局限于烃基或酰基Ac，这些基团优选具有最多30个碳原子。烃基是具有最多总共优选30个碳原子、特别是18个碳原子的无环(脂 族)、碳环或碳环-无环烃基，其可以是饱和或不饱和的、未取代或取代的。 其在无环和/或环状部分还可以包含代替一、二或多个碳原子的相同或不同 的杂原子，例如特别是氧、硫和氮；在环状部分的情况中，其指的是杂环 基或杂环-无环基团.不饱和的基团是那些包含一个或多个，特别是共扼的和/或孤立的多重 鍵(双和/或三键)的基团。术语"环状基团"还包括芳族基团，例如那些其 中至少一个6元碳环或一个5至8元杂环包含最大数目的非-累积双键的基 团。其中至少一个环是6元芳族环(即苯环)形式的碳环基团被称为芳基，无环未取代的烃基特别是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级 链二烯基或低级M.在相应的不饱和基团中，双键特别位于该自由价a-位以远的位置上，碳环烃基特别是单-、二-或多环的环烷基、环烯基或环二烯基或相应 的芳基。优选具有最多14个、特别是12个环碳原子并且具有3至8元、 优选5至7元、特别是6元环的基团；它们还可以带有一个或多个、例如 两个无环基团，例如上述的那些基团，并且特别是低级烷基或其它碳环基 团。碳环-无环基团是那些其中无环基团(特别是具有最多10个^f、子、优 选最多6个碳原子的无环基团，例如特别是曱基、乙基或乙烯基)带有一个 或多个碳环、任选以上定义的芳族基团的碳环-无环基团。特别提及环烷基
在链的末端碳原子上带有环)。
无环(脂族)基团或碳环基团之间的连接基团可以选自但不局限于直链 或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基、醚化或酯化的羟基、氨基、-O-、 -S-、羰基、碳酰二氧基、-NO-、 -SO-、单-或二取代 的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、氛基、酯化的氛基、M甲酰 基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、M磺酰 基或N-单-或N，N-二-取代的M磺l基。
本文所用的术语"骨髄瘤"涉及包含骨髄中常见类型的细胞的肿瘤。 本文所用的术语"多发性骨髓瘤"指的是浆细胞的散布恶性肿瘤，其特征 在于多发性骨髓瘤病灶和M組分(单克隆免疫球蛋白片段)的分泌，其伴有 普遍的溶骨损害，引起骨痛、病理性骨折、高钙血症和红细胞色正常的正 常红细胞贫血。多发性骨髄瘤通过应用常规的细胞毒和高剂量的化疗是不 可治愈的。
贯穿本说明书和权利要求书，骨髄瘤优选指的是多发性骨髄瘤(MM)。 本发明特别涉及下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基 团时它们的盐在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos 转录的疾病的药物组合物中的用途，其中(II)是化合物(I)部分氩化的衍生物<formula>formula see original document page 11</formula>
其中！^和R2各自独立地是未取代或取代的烷基、氢、卣素、羟基、 醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代 的巯基、氛基、酯化的氛基、氨基曱醃基、N-单-或N，N-二-取代的氛基甲 酰基、磺基、取代的磺酰基、#^磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的募基磺 酰基；n和m各自独立地是从0至4的数字并且包括0和4;n，和m，各自独立地是从0至4的数字并且包括0和4;R3、 R4、 Rs和Rn)各自独立地是氢，-O-，具有至多30个^Lf、子的跣 基，在各种情况中具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团， 在各种情况中具有至多20个碳原子并且在各种情况中具有至多9个杂原子 的杂环或杂环-脂族基团，具有至多30个碳原子的酰基，其中Rj也可以不 存在；或者如果R3是具有至多30个碳原子的酰基，则Rj不是酰基；如果R4不存在，则P是O，或者如果R3和R4都存在并且在各种情况中是上i^团中的一种，则p是l;Rs是氬，在各种情况中具有至多29个^f子的脂族、碳环或碳环-脂族基团，或在各种情况中具有最至多20个碳原子并且在各种情况中具有至 多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团，或具有至多30个碳原子的醜基；R7、 R6和R9是酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氩、 卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、 巯基、取代的巯基、氛基、羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、絲甲酰基、 N-单-或N，N-二-取代的M曱酰基、磺基、取代的磺酰基、#^磺^或 N-单-或N，N-二-取代的^J^磺g;X代表2个氢原子；l个氩原子和羟基；O;或氢和低级烷氡基；Z代表氢或低级烷基；并且环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子代替，并 且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或者环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氬原子代 替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双鍵；或者环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氬原子 代替。上文和下文中所用的通用术语和定义优选具有下面的含义前缀"低级"表示相关基团优选具有至多7个^^、子并且包括最多7 个碳原子、特别是具有至多4个碳原子并且包括最多4个碳原子，低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基，并且还包括戊基、己基或庚基。未取代的或取代的烷基优选C广C2o烷基，特别是低^基，代表性的 基团有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基， 该烷基可以是未取代的或取代的，特别是被下列基团取代囟素(例如氟、 氯、溴或碘)、C6-C"芳基(例如苯基或萘基)、羟基、醚化的羟基(例如低级 烷氧基、苯基-低级烷氧基或苯IUO、酯化的羟基(例如低级烷酰氣基或苯 甲酰氧基)、M、单-或二取代的JL^(例如低级烷基JliO、低级烷酰基氨 基、苯基-低级烷基^、 N，N-二-低,基M、 N，N-二-(苯基-低级烷基) 氣基、氰基、巯基、取代的巯基(例如低级烷硫基)、羧基、酯化的g(例 如低级烷imtiO、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲g(例如
N-低级烷基JtJ^甲酰基或N，N-二-低级烷基^J^曱酰基)、磺基、取代的磺 基(例如低级链烷磺酰基或低级烷^^磺酰基)、JL^磺酰基或N-单-或N，N-二取代的JL^磺酰基(例如N-低级烷基絲磺絲或N，N-二-低级烷基狄 磺酰基)。面素优选氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。醚化的羟基特别是低级烷氡基、C6-C14芳M(例如苯氧基)或C6-C14 芳基-低级烷氧基(例如苄M),酯化的羟基优选低级烷酰氡基或C6-C14芳基M^氧基(例如苯甲酰氧基)。单-或二取代的氨基特别是被以下基团单取代或二取代的氨基低g 基、CVd4芳基、C6-C14芳基-低城基、低城跣基或C6-C12芳基絲。取代的巯基特别是低狄硫基、C6-C"芳疏基、C6-Cu芳基-低城疏基、低级烷S^錄或C6-C14芳基-低城St^t4,酯化的羧基特别是低级烷氧基羰基、C6-C14芳基-低级烷氧基羰基或 C6-C"芳lL&駄N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基特别是被下列基团N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基:低^基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低M基.取代的磺酰基特别是C6-C"芳基磺絲，例如甲糾酖基、Q-C"芳 基-低级链烷磺SL&或低级皿磺S^。N-单-或N，N-二取代的^J^磺SfcA特别是被下列基团N-单取代或N，N-二取代的杀基磺醃基低级烷基、C6-C14芳基或C6-C"芳基-低g基.C6-C14芳基是在环系中具有6至14个>8^子的芳基，例如苯基、萘基、 芴基或茚基，该芳基可以是未取代的或取代的，特别是被下列基团取代 卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷lL&、苯基-低级 烷氧基、苯氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基M、低 级烷跣基絲、苯基-低舰基絲、N，N-二-低级烷基絲、N，N醫二-(苯基 -低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷石危基、羧基、低级烷氧基羰基、氨 基甲酰基、N-低级烷基氨基甲醃基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、磺基、 低级链烷磺酰基、低级烷ltj^磺跣基、M磺酖基、N-低g基M磺酰 基或N，N-二-低级烷基^J^磺酰基。指数n和m在各种情况中优选是l、 2或者特别是0。通常，特别优 选其中n和m在各种情况中是O(零)的式I化合物。具有至多29个碳原子的脂族烃基R3、 R4、 Rs或Rw可以被无环取代 基取代并且优选具有最多18个、特别是最多12个碳原子并且通常是不超 过7个碳原子，它们可以是饱和或不饱和的并且特别是未取代的或被无环 取代基取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级 炔基。低级烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基或叔丁基，并且还包括正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基； 低级链烯基是例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或 3-丁烯基；低级链二烯基是例如l-戊-2,4-二烯基；低级炔基是例如炔丙基 或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特別位于该自由价的ot-位以远 的位置上。取代基特别是下文定义的作为R^的取代基的B^，优选游离或酯化的羧基，例如氛基或低级烷HJJl基、氛基或二-低^;基氨基。在各种情况中具有至多29个碳原子的碳环或碳环-月旨族基团R3、 R4、 Rs或Rm特别是以未取代的形式或被下文提及的作为Re取代基的基团取代 的形式存在的芳族、脂环族、脂环族-脂族或芳族-脂族基团.芳波基团(芳 基)R3或R4最特别是苯基，也可以是萘基(例如1-或2-萘基)、联苯基(例如 特别是4-联苯基)，并且也可以是蒽基、芴基和奥基，以及它们的芳族类似 物(具有一个或多个饱和环)，它们以未取代的形式或被下文提及的作为RG 的取代基的基团取代的形式存在。优选的芳族-脂波基团是芳基-低^^-和芳基-低级链烯基，例如具有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯 基，例如节基、苯乙基、l-、 2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三 苯甲基和肉桂基，以及l-或2-萘基甲基。带有无环基团、例如低级烷基的 芳基中特别提及的是邻-、间-和对-甲苯基和具有位于多种位置的甲基的二 甲苯基。具有至多29个碳原子的脂环波基团R3、 R4、 Rs或Rio特别是取代或 优选是未取代的单-、二-或多环的环烷基-、环烯基-或环二烯基，优选具有 最多14个、特别是12个环碳原子和3至8元、优选5至7元并且特别是 6元环的基团，该基团还可以带有一个或多个、例如两个脂族烃基，例如 上文提及的那些基团，特别是低级烷基，或其它脂环旒基团。优选的取代 基是在下文的RG中提及的无环取代基。具有至多29个碳原子的脂环族-月旨族基团R3、 R4、 Rg或Rn)是其中无 环基团(特别是具有最多7个、优选最多4个碳原子的无环基团，例如特别 是曱基、乙基和乙烯基)带有一个或多个上文定义的脂环族基团的基团。特 别提及的是环烷基-低级烷基及其类似物(在环和/或链中是不饱和的但为非 芳族的并且在链的末端碳原子上带有环).优选的取^RJ^是在下文的RG中 提及的无环取代基。各自具有至多20个碳原子并且各自具有至多9个杂原子的杂环基团 R3、 R4、 R8或Rw特别是具有芳族特性的单环的，但也可以是二-或多环的 氮杂-、硫杂-、氧杂-、硫氮杂-、氧氮杂-、二氮杂-、三氮杂-或四氮杂环状 基团，以及部分或最特别是完全饱和的这种类型的相应的杂环基团，如果 需要的话，这些基团还可能带有无环、碳环或杂环基团和/或可被官能团单 -、二-或多取代，所述官能团优选以上提及的作为脂族烃基的取代基的那 些基团，最特别的是，它们是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的单环 基团，例如2-吖丙咬基，以及特别是该类型的芳族基团，例如吡咯基(例如 2-吡咯基或3-他咯基)、吡^(例如2-、 3-或4-吡咬基)和漆吩基(例如2-或3-逸吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)；含有氧、硫或氮原子的类似的二环 基团是例如吲哚基(代表性的是2-或3-吲哚基)、^基(代表性的是2-或4-喹啉基)、异壹啉基(代表性的是3-或5-异全啉基)、苯并呋喃基(代表性的是 2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)或苯并噢吩基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)；优选的含有多个杂原子的单环和二环基团是例如咪哇基 (代表性的是2-或4-咪喳基)、嘧^&(代表性的是2-或4-嘧妙)、喷、峻基(代 表性的是2-嗜、哇基)、异噁哇基(代表性的是3-异噁峻基)或噻峻基(代表性 的是2-漆唑基)以及苯并咪喳基(代表性的是2-苯并咪唑基)、苯并噁唾基(代 表性的是2-苯并噁峻基)或喹唑啉基(代表性的是2-喹唑啉基)。也可以考虑适合的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢吹喃基、2-或3-吡 咯烷基、2-、 3-或4-旅咬基，以及2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-
哌溱基和N-单-或N，N，-二-低级烷基-2-派漆基。这些基团也可以带有一个 或多个无环、碳环或杂环基团，特别是以上提及的那些基团。该杂环基团 r3或R4的自由价必须源自其碳原子之一。杂环基可以是未取代的或被一 个或多个、优选一个或两个在下文的RG中提及的取代基取代。杂环-脂族基团R3、 R4、 Rs或RK)特别是低^基，特别是具有最多7 个、优选最多4个碳原子的基团，例如以上提及的那些基团，该基团带有 一个、两个或多个杂环基团，例如在前段中提及的那些基团，该杂环也可 能通过它的一个氮原子连接到该脂族链上。优选的杂环-脂波基团R,是例 如咪唾-l-基甲基、4-甲基派#~1-基甲基、旅參l-基甲基、2-(吗參4-基)乙 基以及吡咬-3-基曱基。杂环基可以是未取代的或被一个或多个、优选一个 或两个在下文的RG中提及的取4^(j^代。各自具有至多20个碳原子并且各自具有至多IO个杂原子的杂脂族基 团R3、 R4、 Rs或RK)是月旨波基团，其中一、二或多个碳原子被相同或不同 的杂原子、例如特别是氧、硫和氮原子代替.特别优选的杂脂族基团R 的排列采取氧杂烷基的形式，其中优选在直链烷基中的 一个或多个碳原子 被氧原子代替，氧原子优选彼此之间间隔数个(特别是2个)碳原子，从而 形成重复的基团，如果需要的话，是多个重复基团(0-ch2-CHr)q，其中q =1至7。除酰基外，特别优选作为R3、 Rt、 Rs或Rn)的是低级烷基，特别是曱 基或乙基；低,氧基g-低级烷基，特别是甲M羰基甲基或2-(叔丁 緣絲)乙基；絲-低^^，特别是絲甲絲2-絲乙基；或絲-低级烷基，特别是2-氰基乙基。具有至多30个碳原子的跣基R3、 Rt、 R6、 R 、 Rs、 R9或Rio衍生自 羧酸(如果需要的话可以进行官能团修饰)、有机磺酸或磷酸(例如焦-或正磷 酸)如果需要的话可以被酯化。被称为aJ并且衍生自羧酸的g(如果需要的话可以进行官能团修饰) 特别是亚式Y-C(-W)-的跣基，其中W是氧、硫或亚氨基并且Y是氢、具 有至多29个碳原子的烃基R、烃氧基R^O-、氨基或取代的氨基，特别是 式R&N-或rGr^-(其中Rn基团可以彼此相同或不同)的酰基。
烃基R。是各自具有至多29个、特别是至多18个并且优选至多12个 碳原子的无环(脂族)、碳环或碳环-无环烃基，并且是饱和或不饱和的、未 取代或取代的。其在无环和/或环状部分可以有一、二或多个碳原子^皮相同 或不同的杂原子、例如特别是氧、硫和氮原子代替；在环状部分的情况中， 其被描述为杂环基或杂环-无环基团。不饱和基团是那些包含一个或多个、特别是共轭和/或孤立的多重键 (双或三键)的基团。术语环状基团也包括芳族和具有共轭双键的非芳族基 团，例如那些其中至少一个6元碳环或5至8元杂环包含最多数目的非累 积双键的基团。其中至少一个环以6元芳环(即苯环)存在的碳环基团被定 义为芳基。无环的未取代的烃基RO特别是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、 低级链二烯基或低级炔基。低级烷基R。是例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、异戊基、正己基、 异己基和正庚基；低级链烯基是例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基是例如l-戊-2，4-二烯基；低级 炔基是例如炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别;l一位于 该自由价a-位以远的位置上。碳环烃基RO特别是单-、二-或多环的环烷基-、环烯基-或环二烯基或 相应的芳基。优选具有最多14个、特别是12个环碳原子和3至8元、优 选5至7元并且最特别是6元环的基团，其中所述的环也可以带有一个或 多个、例如两个无环基团，例如以上提及的那些基团，特别是低^M 其它碳环基团。碳环-无环基团是那些其中无环基团(特别是具有最多7个 碳原子、优选最多4个碳原子的无环基团，例如特别是甲基、乙基或乙烯 基)带有一个或多个碳环、如果需要的话可以是以上定义的芳族基团的碳环 -无环基团。特别提及的是环烷基-低级烷基和芳基-低级烷基以及它们的类 似物(在环和/或链中是不饱和的并且在链的末端碳原子上带有环)。环烷基RQ最特别的是具有3至至多10个、并且包括10个碳原子，并 且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及二环 [2，2，2辛基，2-二环2，2，l庚基和金刚烷基，它们也可以被1、 2或多个例
如低级烷基、特别是曱基取代；环烯基是例如在l-、 2-或3-位带有双键的 已经提及的单环环烷基之一。环烷基-低级烷基或-低级链烯基是例如被以 上提及的环烷基之一取代的-甲基、陽l-或-2疆乙基、-1-或-2-乙烯基、誦l-、 -2-或-3-丙基或-烯丙基，优选在直链末端被取代的那些基团。
芳基RQ最优选是苯基，也可以是萘基(例如1-或2-萘基)、联苯基(例 如特别是4-联苯基)，并且也可以是蒽基、芴基和奧基，以及它们的芳族类 似物(具有一个或多个饱和环)。优选的芳基-低级烷基和-低级链烯基是例如 具有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如节基、苯乙基、
1- 、 2-或3-苯基丙基、二苯基曱基(二苯甲基)、三苯甲基以及肉桂基，并且 也可以是l-或2-萘基曱基。芳基可以是未取代或取代的。
杂环基(包括杂环-无环基团)特别是具有芳族特性的单环的，但也可以 是二环或多环的，氮杂-、疏杂-、氧杂-、硫氮杂-、氧氮杂-、二氮杂-、三
氮杂-或四氮杂环状基团，以及部分或最特别是完全饱和的该类型的相应的 杂环基团；如果需要的话，例如在以上提及的碳环或芳基的情况中，这些 基团还可以带有无环、碳环或杂环基团和/或可以被官能团单-、二-或多取 代。杂环-无环基团中的无环部分具有例如相应的碳环-无环基团中指定的 含义。最特别的是，它们是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的单环基 团，例如2-吖丙梵基，以及特别是该类型的芳族基团，例如吡咯基(例如
2- 吡咯基或3-吡咯基)、吡"^(例如2-、 3-或4-吡咬基)，并且也可以是逸 吩基(例如2-或3-多吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)；含有氧、硫或氮原子的 类似的二环基团是例如吲咮基(代表性的是2-或3-吲咮基)、全啉基(代表性 的是2-或4-*基)、异^#基(代表性的是3-或5-异全啉基)、苯并呋喃基 (代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)或苯并噢吩基(代 表性的是2-或3-苯并漆吩基)；优选的含有多个杂原子的单环和二环基团是 例如咪喳基(代表性的是2-咪哇基)、嘧^&(代表性的是2-或4-嘧^)、噁 唑基(代表性的是2-噁哇基)、异噁喳基(代表性的是3-异噁峻基)或逸唑基 (代表性的是2-噻唑基)以及苯并咪峻基(代表性的是2-苯并咪峻基)、苯并噍 唑基(代表性的是2-苯并噁唑基)或喹哇啉基(代表性的是2-查哇啉基)。也 可以考虑适合的部分或特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基、
4-四氢呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、 3-或4-派咬基，也可以是2-或3-吗 啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌溱基和N，N，-二-低级烷基-2-哌唤基，这些 基团也可以带有一个或多个无环、碳环或杂环基团，特别是以上提及的那 些基团。杂环-无环基团特别是衍生自含有最多7个、优选最多4个碳原子 的无环基团，例如以上提及的那些基团，并且可以带有一、二或多个杂环 基团，例如以上提及的那些基团，该环也可以通过其氮原子之一与脂族链 相连。
如已经提及的那样，烃基(包括杂环基)可以被一、二或多个相同或不 同的取代基(官能团)取代；可以考虑以下取代基中的一个或多个低级烷 基；游离、醚化和酯化的羟基；a和酯化的g;巯基-和低级烷硫基-， 并且如果需要的话，可以是取代的苯石充基；卤原子，代表性的是氯和氟， 但是也可以是溴和碘；卣素-低级烷基；以曱M(即搭基)和酮基形式存在 的氧代基团，也可以作为相应的缩醛或缩酮；叠氮基；硝基；H基；伯、 仲并且优选叔氨基、M-低^;基、单-或4代的M-低级烷基、被常 规保护基(特别是低级烷氧基氣基，代表性的是叔丁H&羰基)保护的伯或 仲氨基、低级亚烷基二氧基，也可以是游离或官能团修饰的磺基，代表性 的是以游离或盐形式存在的M跣基或磺基。该烃基也可以带有氨基甲酰 基、脲基或胍基(它们是游离形式的或带有一个或两个取代基)和氛基。以 上应用的词"基团"也指单一的基团。
卣素-低级烷基优选包含1至3个卤原子；优选三氟甲基或氯曱基。 作为取代基存在于烃基中的醚化的羟基是例如低级烷氣基，^性的 是曱IL^、乙Il&、丙AS、异丙H&、 丁IL^和叔丁ft^，它们还可以 被取代，特别是被以下基团取代(i)杂环基，其中杂环基优选含有4至l2 个环原子，可以是不饱和的或者;l部分或完全饱和的单环或二环基团，并 且可以包含至多3个选自氮、氧和疏的杂原子，并且最特别是吡咯基(例如 2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^t^(例如2-、 3-或4-吡咬基)，也可以是漆^^基(例 如2-或3-噢吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、丐l咮基(代表性的是2-或3-吲 咮基)、会啉基(代表性的是2-或4-奮啉基)、异会啉基(代表性的是3-或5-异喹啉基)、苯并呋喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并噻吩基(代表性的是2-或3-苯并噻吩基)；咪唑基(代表性的 是1-或2-咪唑基)、嘧^(代表性的是2-或4-嘧^)、 ^悉峻基(代表性的 是2-噁唑基)、异噁哇基(代表性的是3-异噁唑基)、噻唑基(代表性的是2-噻峻基)、苯并咪唑基(代表性的是2-苯并咪喳基)、苯并喁唑基(代表性的是 2-苯并噁唑基)、喹唑啉基(代表性的是2-全喳啉基)、2-四氢呋喃基、4-四 氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、l-、 2-或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-喊咬 基、l-、 2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嚷基或N，N，-二-低级烷基 -2-旅溱基；和(ii)面原子，例如特别是在2-位被单-、二-或多取代，例如在 2，2，2-三氯乙IL^、 2-氯乙lL&或2-碘乙氧基中的那样，或(iii)羟基或(iv)低 级烷氧基，各自优选单取代，特别是在2-位，例如在2-甲氧基乙氡基中的 那样。该类醚化的羟基也可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低级烷氧 基，例如特别是千氧基、二苯曱基氧基和三苯基曱A^(三苯曱基氧基)， 以及杂环基氧基，其中杂环基优选含有4至12个环原子，可以是不饱和的 或部分或完全饱和的单环或二环，并且可以包含至多3个选自氮、氧和硫 的杂原子，并且最特别是吡咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例如 2-、 3-或4-吡^)，也可以是漆吩基(例如2-或3-漆吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲咪基(代表性的是2-或3-吲味^^、 "i^基(M性的是2-或4-查啉基)、异壹啉基(代表性的是3-或5-异喹琳基)、苯并呋喃基(代表性的是 2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并逸吩基(代表性的是2-或3-苯并塞吩基)；咪哇基0^性的是1-或2-咪哇基)、嘧M(代表性的是 2-或4-嘧纽)、噁錄(代表性的是2-嚙哇基)、异巧悉峻基(代表性的是3-异巧恶峻基)、漆喳基(代表性的是2-逸-lH笨并咪哇基(代表性的是2-苯 并咪唑基)、苯并哺、峻基(代表性的是2-苯并噁唑基)、喹唑啉基(代表性的 是2-奮峻啉基)、2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、l-、 2画或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-旅"^基、l-、 2-或3-吗啉基、2-或3-硫代 吗啉基、2-哌唤基或N，N，-二-低级烷基-2-旅漆基；例如特别是2-或4-四氢 吡喃基氡基，
上下文中醚化的羟基包括甲^化的羟基，代表性的是例如三-低级烷 基甲硅g，代表性的是三甲基甲硅氧基和二甲基-叔丁基甲硅ltJo或苯
基二-低级烷基曱硅氧基和低级烷基-二苯基甲硅氧基。
作为取代基存在于烃基中的酯化的羟基是例如低级烷酰氡基。 作为取代基存在于烃基中的^&是其中氢原子被上述氢基团之一，优
选低级烷基-或苯基-低级烷基代替的基团；酯化的氣基的实例是低级烷氧 基羰基或苯基-低级烷氧基羰基，如果需要的话它们可以在苯基部分被取 代，特别是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄緣羰基，以及内酯化的氛基。 作为烃基取代基的伯氨基-NH2也可以以被常规保护基保护的形式存 在。仲氨基带有代替两个氢原子之一的烃基，优选未取代的烃基，代表性 的是以上提及的烃基之一，特别是低级烷基，并且也可以以保护的形式存 在。
作为取代M在于烃基中的叔氛基带有2个不同的或优选相同的烃基 (包括杂环基)，例如上述的未取代的烃基，特别是低g基.
优选的M是具有式Ru(Ru)N-的氨基，其中Ru和Ru在各种情况中 独立地是氢、未取代的无环CrCV烃基(例如特别是CrCt烷基或C2-Q链 烯基)或单环芳基、芳烷基或芳基链烯基，如果需要的话可以被d-CV烷基、 CVCr烷lL^、卣素和/或辨基取代，并且具有最多10个^^、子，其中含碳 基团可以通过碳-碳键或氧原子、减源子或氮原子相互连接，如果需要的话， 可以被烃基取代。在该类情况中，它们与氨基的氮原子形成含氮的杂环， 下面是特别优选的二取代氨基的实例二-低级烷基^J^(代表性的是二甲 基絲或二乙基絲)、吡咯烷子基、咪唑-l-基、哌咬子基、哌漆子基、4-低级烷基旅，桊子基、吗啉代、硫代吗啉代和哌漆子基或4-甲基旅，秦子基， 以及二苯基氩基和二千基氨基，如果需要的话它们可以被取代，特别是在 苯基部分被取代，例如被低级-烷基、低级-烷氧基、卤素和/或硝基取代； 保护基特别是低级烷|1&1^#^(代表性的是叔丁11^^^1^)、苯基-低级烷^JJt^t^(代表性的是4-甲氣基苄^J^i^J0和9-芴基甲氧 基n紘
M-低级烷基最特别是在该低级烷基链的l-位被M取代，并且特别 是M甲基。
单-或二取代的#^-低级烷基是被一个或两个基团取代的#^-低级烷
基，其中JL^-低皿基最特别是在该低皿基链的l-位上被代，并 且特别是氨基曱基；这里的募J^取代基优选(如果2个取代基各自独立M 在于各氨基中)选自低级烷基(例如特别是甲基、乙基或正丙基)、羟基-低级
烷基(代表性的是2-羟基乙基)、C3-Q环烷基(特别是环己基低级烷 基(代表性的是3-氨基丙基或4-氛基丁基)、N-单-或N，N-二(低级烷基)-氨基 -低级烷基(代表性的是3-(N，N-二甲基^J0丙基)、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基M和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基。
二取代的^J^-低,基也可以是通过氮原子(优选在l-位上)与低级烷 勤目连并且具有0至2个、特別是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子 的5或6元饱和或不饱和的杂环基，其是未取代或取代的，特别是,皮一个 或两个选自低级烷基(代表性的是甲基)和氧代的基团取代。这里优选吡咯 烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基(l-哌^t&)、哌漆子基(l-哌唤基)、4-低级烷 基哌噪子基(代表性的是4-甲基"底溱子基)、咪唑啉子基(imidazolino)(l-咪唑 基)、吗啉代(4-吗啉基)，或硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代或S，S-二氧代 硫代吗啉代。
低级亚烷基二g特别是亚甲二氧基。
带有一个或两个取代基的氨基曱酰基特別是在氮上被一个或两个基团 取代的氨基曱跣基)；这里的暴J^代基优选(如果2个取代基各 自独立地存在于各氨基中)选自低级烷基(例如特别是甲基、乙基或正丙基)、 羟基-低,基(代表性的是2-羟基乙基)、C3-Cs环烷基(特别是环己基)、氨 基-低级烷基CR^性的是3-絲丙基或4-絲丁基)、N-单-或N，N-二(低级 烷基)-M-低级烷基(代表性的是3-(N，N-二甲基^J0丙基)、氨基、N-单-或N，N-二-低践基^J^和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)M; M氨 基曱酰基中的二取代的M也可以是含有一个连接氮原子和0至2个、特 别是0或1个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂 环基，其是未取代或取代的，特别是被一个或两个选自低级烷基Cf^性的 是甲基)和氧代的基团取代。这里优选吡咯烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基 (1-哌^^)、哌嚷子基(l-旅溱基)、4-低级烷基哌唤子基(代表性的是4-甲基 派噪子基)、咪唑啉子基(l-咪峻基)、吗啉代(4-吗啉基)，或-克代吗啉代、S-
氧代-硫代吗啉代或s，s-二氧代硫代吗啉代。
被称为Ac2的衍生自有机璜酸的酰基特别是具有亚式R、S02-的基团， 其中RO是如在以上通用和特殊含义中定义的烃基，后者也是这里通常优选 的。特别优选低级烷基苯基磺酰基，特别是4-曱M酰基。
被称为Ac3的衍生自磷酸的酰基(如果需要的话可以被酯化)特别是具 有亚式R。0(RG0)P(-0)-的基团，其中基团RQ各自独立地如在以上指定的 通用和特殊含义中定义的.
上文和下文中给出的关于取^的简化的数据被认为是优选的。
本发明优选的化合物是例如那些其中RG具有以下优选含义的化合物 低级烷基(特别是甲基或乙基)、^J^低级烷基(其中^J^未被保护或被常规
基例:叔丁H^絲)保护-例如絲甲^、 R，s-、 R-或优选s-l-絲乙^、 叔丁|^皿氨基甲基或R，s-、 R-或优选s-h叔丁IU^^^Jo乙基)、 a-低级烷基(代表性的是2类基乙基)、低级烷IUJl^-低级烷基(代表 性的是2-(叔丁HSJl^)乙基)、H^-低^K代表性的是2-氰基乙基)、 四氢吡喃基HJ^-低级烷基(代表性的是4-(四氢吡喃基)-氧基甲基)、吗啉代-低级烷基(代表性的是2-(吗啉代)乙基)、苯基、低^;基苯基(代表性的是 4-甲基苯基)、低级烷猛苯基(代表性的是4-甲H^苯基)、咪哇基-低级烷 緣苯基(代表性的是4-2-(咪喳-l-基)乙基l猛苯基)、絲苯基(代表性的
是4^&苯基)、低^;ILi^^苯基(代表性的是4-乙Hi^l^苯基或4-
甲lL^苯基)、卤-低^^基苯基CR^性的是4-氯甲基苯基)、吡咯烷子基苯 基(代表性的是4-吡咯烷子基苯基)、咪峻-l-基苯基(代表性的是4-(咪哇-1-基)苯基；哌，秦子基苯基(代表性的是4-旅唤子基苯基)、(4-低级烷基哌溱子 基)苯基(代表性的是4-(4-曱基艰漆子基)苯基)、吗啉代苯基(代表性的是4-吗啉代苯基)、吡咯烷子基-低级烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯 基)、咪唑-l-基-低级烷基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基曱基)苯基)、派漆子 基-低级烷基苯基(代表性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低贱基哌唤子基 甲基)-苯基(代表性的是4-(4-曱基哌唤子基甲基)苯基)、吗啉代-低g基苯 基(代表性的是4-吗啉代甲基苯基)、旅溱子基a&苯基(代表性的是
子基g苯基)或(4-低级烷基-P底溱子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基p底溱子 基)苯基)。
优选的酰基A一是用亚式R、CO-表示的羧酸的酰基，其中RG具有以 上通用和优选的烃基RO的含义之一。这里特别优选的基团Rn是低级烷基 (特别是甲基或乙基)、J^-低级烷基(其中M未被保护或被常规的嚴基保 护基保护，特别是被低级烷氧基羰基(代表性的是叔-低级烷氧基羰基例如 叔丁氧基n)保护，例如氨基曱基、R，S-、 R-或优选S-l-氨基乙基、叔丁
IL^羰基氨基甲基或R，S-、 R-或优选S-l-(叔丁M^i^JO乙基)、g -低级烷基(代表性的是2i基乙基)、低级烷HJ^^-低级烷基(代表性的 是2-(叔丁氧基g)乙基)、四氢吡喃基IL^-低级烷基(代表性的是4-(四氢 吡喃基)氧基甲基)、苯基、咪喳基-低^MilL^苯基(代表性的是4-2-(咪唑 -l-基)乙基猛苯基)、g苯基(代表性的是4M苯基)、低级烷IL^羰 基苯基(代表性的是4-乙SJJl^苯基)、卣-低级烷基苯基(代表性的是4-氯甲基苯基)、咪喳-l-基苯基(代表性的是4-(咪喳-l-基)苯基)、吡咯烷子基-低级烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基曱基笨基)、旅溱子基-低级烷基苯 基(錄性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低级烷基咪唤子基曱基)苯基(代 表性的是4-(4-甲基旅，秦子基甲基)苯基)、吗啉代低级烷基苯基(代表性的是 4-吗啉代甲基苯基)、哌唤子基n苯基(代表性的是4-派唤子基n苯基) 或(4-低级烷基旅溱子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基艰溱子基)苯基)。
进一步优选的跣基Ac1衍生自碳酸并且用亚式R、0-CO-表示的单酯。 低级烷基、特别是叔丁基是这些衍生物中特別优选的烃基R、
另外优选的耽基Ac1衍生自碳酸(或者也可以是硫代碳酸)的酰胺并且 用亚式R0HN-C(-W)-或R0R0N-C(-W)-表示，其中基团R^各自独立地如以 上定义的，并且W是硫并且特别是氧。特别的是，优选其中Ac1是式 ROHN-C(-W)-的基团的化合物，其中W是氧并且RG具有以下优选的含义 之一吗啉代-低级烷基(代表性的是2-吗啉代乙基)、苯基、低级烷氧基苯 基(代表性的是4-曱M苯基或4-乙HS^基)、絲苯基(代表性的是4-羧 基苯基)或低级烷HJ^羰基苯基(代表性的是4-乙fL^n苯基)，
优选的亚式RG-S02-的酰基A (其中R0是在以上通用和特殊含义中定 义的烃基)是低级烷基苯基磺酰基(代表性的是4-甲^酰基)。如果p是0，则连接R3的氮原子不带电荷。如果p是l，则R4也必须存在，并且因此连接R3和R4的氮原子(季氮)带正电荷。关于各自具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团、或关 于各自具有至多20个碳原子和至多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团、 或各自具有至多30个碳原子的酰基的定义优选与相应基团R3和R4中给出 的定义相匹配。特别优选Rs低级烷基，特别是甲基，或最特别是氢。Z特别是低级烷基，最特别是曱基或氢。如果在环A中用波浪线表示的两个鍵不存在，则式I中编号为1、 2、 3和4的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而只有单键，而环B是芳族 的(在式I中编号为8和9以及10和11的碳原子之间的双键)。如果在环B 中用波浪线表示的两个键不存在，则式I中编号为8、 9、 10和11的碳原 子之间不存在双键(四氢化衍生物)而只有单键，而环A是芳族的(在式I中 编号为l和2以及3和4的碳原子之间的双键)。如果在环A和B中用波 浪线表示的总共四个鍵都不存在并且被总共8个氩原子代替，则式1中编 号为1、 2、 3、 4、 8、 9、 10和11的碳原子之间没有双键(八氢化衍生物) 而只有单键.就其性质而言，本发明化合物也可以以可药用的，即生理学上可接受 的盐的形式存在，条件是它们包含成盐基团。对于分离和纯化，也可以应 用不可药用盐，对于治疗应用，仅可应用可药用盐，并且这些盐是优选的。因此，具有游离酸基团(例如游离磺基、磷SL^或^0的式I化合物可 以作为盐存在，优选作为与成盐碱性组分形成的生理学上可接受的盐存在。 这些盐主要是金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或 钙盐，或与氨或适合的有机胺、特别是叔-单胺和杂环碱例如三乙U^、三 -(2-羟基乙基)-胺、N-乙基哌咬或N，N，-二甲基派唤形成的铵盐。具有碱性特征的本发明化合物也可以作为加成盐存在，特别是作为与 无机和有机酸形成的酸加成盐存在，但也可以作为季盐。因此，例如具有 碱性基团(例如M)作为取代基的化合物可以与普通酸形成酸加成盐。适 合的酸是例如氢卣酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸， 或脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、羟基马 来酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯曱酸、对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、7JC杨酸、对氨基水杨酸、朴酸(pamoic acid)、曱磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙p磺酸、卣M酸、甲M酸、M酸或对M苯磺酸，并且还有甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸，以及抗坏血酸。由于新化合物(特别是式I化合物)的游离形式和盐形式(包括那些可以 用作中间体的盐)以及溶剂化物形式之间的密切关系，所以例如在新化合物的纯化或鉴定中，上下文中任何涉及游离化合物的将适当并且有利地被理 解为也指其相应的盐和溶剂化物，例如水合物。式A、 B、 C、 D、 I、 II、 III、 IV、 V或VI化合物、特别是那些其中 R5是氢的化合物具有有价值的药理学性质。在上下文中提及的基团或化合物的组的情况中，通用定义可以在适当 并且有利的范围内被上下文中所述的更特别的定义代替。优选式I、 II、 III、 IV、 V、 VI化合物或如果存在至少一个成盐基团 时它们的盐，其中Ri和R2各自独立地是低^基；被下列基团取代的低^i基卤素、 CVC"芳基、羟基、低M氧基、苯基-低^i氧基、苯氧基、低级烷酰氧 基、苯曱酰H^、 ^、低,基#^、低级烷SfeJ^J^、苯基-低级烷基 絲、N，N誦二-低级烷基絲、N，N-二画(苯基-低级烷基)絲、絲、錄、 低级烷硫基、羧基、低^j^ll^羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氛基甲酰 基、N，N-二-低级烷基氨基甲跣基、磺基、低级链烷磺g、低级烷氧基磺 酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基^J^磺跣基或N，N-二-低级烷基Jl^磺酰 基；卣素；低级烷緣；<:6-(:14芳緣；C6-C14芳基-低舰緣；低级烷 酰氧基；C6-C14芳基g氧基；被下列基团单取代或二取代的氨基低级 烷基、CVC"芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-d2芳基n; 氰基；硝基；巯基；低级烷硫基；<:6-<:14芳硫基；C6-C14芳基-低级烷硫基； 低级烷酰硫基；C6-C14芳基-低级烷SU危基；g;低^IU^m^、 C6-C14 芳基-低级烷氧基羰基；C6-C14芳氧基羰基；氨基甲酰基；被下列基团N-
单-或N，N-二取代的氨基甲酰基低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低 级烷基；磺基；CVd4芳基磺酰基；C6-C14芳基-低级链烷磺酰基；低级链 烷磺酰基；或被下列基团N-单-或N，N-二取代的M磺酰基低级烷基、 CVC"芳基或C6-C14芳基-低级烷基，其中C6-C"芳基是在环系中具有6 至12个碳原子的芳基，其可以是未取代的或被下列基团取代卣素、苯基 或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低 ;氧基、苯氧基、低级烷酰fL^、苯曱酰IL^、氨基、低^;基氨基、低级烷跣基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基M、 N，N-二-(苯基-低级烷基)^J^、 IL^、巯基、低级 烷硫基、羧基、低级烷IL^羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、 N，N-二-低级烷基^J^甲S^、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷IL^磺酰基、 M磺酰基、N-低M基M磺et^或N，N-二-低级烷基JL^磺酰基； n和m各自独立地是0或l或2，优选0;R3、 R4、 Rs、 Ru)各自独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链 二烯基，它们各自是未取代的或被独立地选自下列的取代基单取代或多取 代，优选单取代或二取代低级烷基；羟基；低级烷氧基，其可以是未取 代的或被下列基团单-、二-或三取代(i)具有4至12个环原子的杂环基， 该杂环基可以是不饱和、完全饱和或部分饱和的，其为单环或二环并且可 以包含至多3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且最特别是P比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例如2-、 3-或4-吡咬基)或在广义上也可以是 多汾基(例如2-或3-漆吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2- 或3-吲咮基)、会啉基(代表性的是2-或4-^#基)、异奮啉基(代表性的是3- 或5-异*基)、苯并呋喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性 的是3-色烯基)、苯并漆吩基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)、咪峻基(代表 性的是1-或2-咪哇基)、嘧^(代表性的是2-或4-嘧梵基)、喁峻基(代表 性的是2-喁峻基)、异噁哇基(代表性的是3-异噁唑基)、噻哇基(代表性的 是2-噢哇基)、苯并咪峻基(代表性的是2-苯并咪喳基)、苯并^悉峻基(代表 性的是2-苯并噁峻基)、喹唑啉基(代表性的是2-喹唑啉基)，2-四氢呋喃基、4- 四氬吹喃基、4-四氢吡喃基，l-、 2-或3-P比咯烷基，l-、 2-、 3-或4-哌啶 基、l-、 2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌噪基或N，N，-二-低级烷基 _2-哌溱基，(ii)卤素，(iii)羟基或(iv)低级烷氧基；苯氧基；苯基-低级烷氧 基；杂环氧基，其中杂环基是p比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例 如2-、 3-或4-吡^)或在广义上也可以是漆呤基(例如2-或3-瘗吩基)或呋 喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2-或3-吲哚基)、会啉基Cf^t性 的是2-或4-喹啉基)、异奮啉基(代表性的是3-或5-异会啉基)、苯并呋喃基 (代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并噻汾基(代 表性的是2-或3-苯并瘗吩基)、咪峻基(代表性的是1-或2-咪唾基)、嗜^ (代表性的是2-或4-嘧狄)、噁錄(代表性的是2-噁峻基)、异噁妙(代 表性的是3-异噁唑基)、噢^(代表性的是2-噢峻基)、苯并咪峻基(代表 性的是2-苯并咪喳基)、苯并噁哇基(代表性的是2-苯并噁哇基)、奮峻啉基 (代表性的是2-喹唑啉基)，2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃 基，l-、 2-或3-吡咯烷基，l-、 2-、 3-或4-喊狄、l-、 2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-旅溱基或N，N，-二-低^基-2-派溱基，例如特别是2-或4-四氢吡喃基氧基；低^酰ft^;羧基；低MIL&羰基；苯基-低级 烷氧基羰基；巯基；低级烷硫基；^s克基；卤素；卤-低级烷基；氧代(l-位除外，因为否则其为酰基)；叠氮基；硝基；礼基；氩基；单-低级烷基 氨基；二-低^基氨基；他咯烷子基；咪峻-l-基；嗛咬子基；哌唤子基； 4-低级烷基旅漆子基；吗啉代；硫代吗啉代；未取代或在苯基部分被低级 烷基、低级烷ftj^、卣素和/或硝l^代的二苯基^J^或二苄基^^;低级 烷Mm基；未取代或在苯基部分被低级烷基或低级烷H^取代的苯 基-低级烷氧基il&氨基；芴基甲氧基羰基氨基；M-低级烷基；单取代 或二取代的JtJ^低级烷基，其中M取代基选自低级烷基、羟基"氐级烷 基、QrC8环烷基、M-低级烷基、N-单-或N，N-二(-低级烷基)JL^-低级 烷基、JL^、 N-单-或N，N-二-低级烷基M和N-单-或N，N-二-(羟基-低级 烷基)氨基；吡咯烷子基-低级烷基；哌啶子基-低级烷基；哌溱子基-低级烷 基；4-低级烷基哌溱子基-低级烷基；咪唑-l-基-低级烷基；吗啉代-低级烷 基；硫代吗啉代-低级烷基；S-氧代-硫代吗啉代-低级烷基；S，S-二氧代硫代 吗啉代-低级烷基；低级亚烷基二IL^;氨磺跣基；磺基；氨基甲酰基；脲基；胍基；氰基；氨基羰基(M曱酰基)和氨基羰基氧基，它们在氮上被 一个或两个基团取代，其中氨基取代基各自独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基、C3-C8环烷基、^J^-低级烷基、N-单-或N，N-二(-低级烷基)氨 基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟 基-低级烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；派溱子基羰基；4-低级烷基哌溱子基羰基；咪唑啉子基羰基；吗啉代羰基；硫代吗啉代羰基； S-氧代-硫代吗啉代羰基；以及S，S-二氧代疏代吗啉代；苯基、萘基、具有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，它 们是未取代的或被以上提及的作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基 的取代基的基团单取代或二取代；或杂环基-低级烷基，其中杂环基是-比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、 吡!t^(例如2-、 3-或4-吡喷J0或在广义上也包括漆吩基(例如2-或3-蓉吩 基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2-或3-吲咪基)、《^#基(代 表性的是2-或4-会啉基)、异^#基(>^性的是3-或5-异^#基)、苯并呋 喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基CR^性的是3-色烯基)、苯并漆吩 基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)、咪唾基(代表性的是1-或2-咪峻基)、 嘧^(代表性的是2-或4-嘧咬基)、喁峻基(代表性的是是2-噍唑基)、异噁 峻基(代表性的是3-异喁峻基)、噻喳基(代表性的是2-漆喳基)、苯并咪唑 基(代表性的是2-苯并咪哇基)、苯并噁喳基(代表性的是2-苯并噁峻基)、 喹唑啉基(代表性的是2-喹峻啉基)、2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、l-、 2-或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-哌梵基、l-、 2-或3-吗 啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-旅溱基或N，N，-二-低城基-2-哌唤基，其中 在各种情况中它们是未取代的或被以上提及的作为低M基、低级链烯基 或低级链二烯基的取代基单取代或4代；或亚式Y-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氢、RG、 RG-0-、 RgHN-或rOr0N-(其中基困r^可以是相同的或不同的)，或亚式rq-S02-的阮基， 其中对于式ii化合物，R4也可以不存在； 或
对于式II化合物，R4不存在，对于式I的化合物，R4是氢或CH3，并且R3是亚式Y-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氢、R°、 R0-O-、 WHN-或r0r0N-(其中基団Ra可以是相同的或不同的)， 或是式RQ-s02-的酰基，其中所述基团中的W具有以下含义取代或未取代的低级烷基(特别 是甲基或乙基)、^J^-低级烷基羟基-低级烷基(其中M未被保护或被常规基例如叔丁IU^l^)保护-例如氨基甲基、R，S-、 R-或优选S-l-氨基乙基、 叔丁緣g絲甲絲R，S-、R-或优选的S-1-(叔丁IUJ^絲)乙基)、 g-低,基(代表性的是2l基乙基)、低级烷HJ^^-低级烷基(代表 性的是2-(叔丁SJ^^)乙基)、H^-低^基(代表性的是2-氰基乙基)、 四氢吡喃基lt^-低^;基(代表性的是4-(四氢吡喃基)氧基甲基)、吗啉代-低级烷基(代表性的是2-(吗啉代)乙基)、苯基、低M基苯基(代表性的是4-曱基苯基)、低级烷HJ^苯基(代表性的是4-甲IU^苯基)、咪wl^-低^;氧基苯基(代表性的是4-2-(咪峻-l-基)乙基IL^苯基)、It^苯基(代表性的 是4-g苯基)、低,HSJ^苯基(代表性的是4-乙H&a^苯基或4-曱緣苯基)、卣-低城基苯基(代表性的是4-氯甲基苯基)、吡咯烷子基苯 基(代表性的是4-吡咯烷子基苯基)、咪唑-l-基苯基(代表性的是4-(咪喳-1-基)苯基；哌，秦子基苯基(代表性的是4-哌噪子基苯基)、(4-低级^旅唤子 基)苯基(代表性的是4-(4-曱基旅溱子基)苯基)、吗啉代苯基Cf^性的是4-吗啉代苯基)、吡咯烷子基-低级烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯 基)、咪唑-l-基-低级烷基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基曱基)苯基)、旅唤子 基-低级烷基苯基(代表性的是4-嗛唤子基甲基笨基)、(4-低级烷基哌唤子基 甲基)-苯基(代表性的是4-(4-甲基哌溱子基曱基)苯基)、吗啉代-低级烷基苯 基(代表性的是4-吗啉代甲基苯基)、哌溱子基n苯基(代表性的是4-哌溱 子基羰基苯基)或(4-低级烷基哌秦子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基哌唤子 基)苯基)。
如果Rt不存在，则p是0，或者如果R3和R4都存在并且在各种情况 中是上述基团(式II化合物的基团)之一，则p是l; Rs是氩或低级烷基，特别是氢，X代表2个氢原子、O或l个氢原子和幾基；或代表l个氢原子和低 级烷氧基；Z是氢或特别是低级烷基，最特别是甲基；并且对于式II化合物，优选环A中用波浪线表示的两个键不存在并且 被4个氢原子代替，并且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一^ 示双鍵；或者环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子代 替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一^示双键；或者环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氢原子 代替。特别优选式I化合物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐，其中 m和n各自是0;R3和R4各自独立地是氢，未取代或被各自独立地选自下列的基团单-或二取代、特别是单取代的低级烷基g、低级烷H&g和IL^; 或R4是氢或-CEb，并且R3如以上定义或r;j优选，亚式R0-co的醃基，其中rO是低M基；M-低级烷基，其中M 以未被保护的形式存在或被低级烷A^g保护；四氢吡喃基ltj^低级烷 基；苯基；咪喳基-低级烷ft^苯基；g苯基；低级烷SJ^^^苯基；卤 -低级烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；艰溱子基-低 级烷基苯基；(4-低级烷基哌溱子基甲基)苯基；吗啉代-低级烷基苯基；哌 溱子基g苯基或(4-低级烷基旅溱子基)苯基；或是亚式r^o-co-的酰基，其中R0是低级烷基；
或是亚式R。HN-C^W)-的酰基，其中W是氧并且R。具有以下含义:吗淋代-低级烷基、笨基、低级烷itj^笨基、g苯基或低级烷H^^苯 基；或R3是低级烷基苯基磺酰基，代表性的是4-甲M酰基；优选的R3基团的另外的特别的实例在以下优选的式II化合物中描述，Rs是氢或低级烷基，特别是氢，X代表2个氢原子或代表O;Z是甲基或氢。特别优选式II化合物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐，其中m和n各自是0;R3和Rt各自独立地是氢，未取代或被各自独立地选自下列的基团单-或二取代、特别是单取代的 低级烷基羧基、低MILiJl^和氰基；其中R4也可以不存在； 或Rt不存在，并且R3是亚式RG-CO的酖基，其中11°是低级烷基(特别是曱基或乙基)、 氨基-低级烷基(其中氨基未被保护或被低级烷氧基羰基(代表性的是叔-低 级烷lL&羰基例如叔丁ILi^^)保护，例如氨基甲基、R，S-、 R-或优选S-l-氨基乙基、叔丁H&n氨基甲基或R，S-、 R-或优选S-l-(叔丁SJJt^氨 基)乙基)、四氢吡喃基氧基-低级烷基(代表性的是4-(四氢吡喃基)氧基甲 基)、苯基、咪唑基-低城緣苯基(似性的是4-[2-(咪峻-l-基)乙基]ft^ 苯基)、g苯基(代表性的是4-g苯基)、低级烷SJJ1^苯基(代表性的 是4-甲g-或4-乙IU^^苯基)、卤-低级烷基苯基(代表性的是4-氯曱基 苯基)、咪唑-l-基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基)苯基)、吡咯烷子基-低级烷 基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯基)、派溱子基-低级烷基苯基(代表 性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低级烷基旅溱子基甲基)苯基(代表性的 是4-(4-曱基哌溱子基曱基)苯基)、吗啉代-低级烷基苯基(代表性的是4-吗 啉代甲基苯基)、哌溱子基a^苯基(代表性的是4-旅溱子基^^苯基)或(4-
低级烷基p底,子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基派溱子基)苯基)；或是亚式R、0-CO-的酰基，其中R^是低级烷基；或是亚式R。HN-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且RQ具有以下优选的 含义吗啉代-低级烷基(代表性的是2-吗啉代乙基)、苯基、低级烷氧基苯 基(代表性的是4-甲fL&苯基或4-乙M苯基)、g苯基(代表性的是4-羧 基苯基)或低级烷氧基n苯基(代表性的是4-乙ltJ^^苯基)；或是低级烷基苯基磺酰基，代表性的是4-甲^t跣基；如果Rt不存在，则p是0，或者如果R3和R4都存在并且在各种情况 中是上U团之一，则p是l;Rs是氢或低级烷基，特别是氢；X代表2个氢原子或代表O;Z是甲基或氢；并且环A中用波浪线表示的两个鍵优选不存在并且被4个氩原子代 替，并且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或者环B中用波浪线表示的两个鍵不存在并且被总共4个氢原子代 替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或者环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氬原子 代替。最特别优选式II化合物选自 8，9，10，11-四氢星形孢菌素；N-4-(4-甲基艰溱-l-基甲基)苯甲酰基H，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-氯甲基苯曱酰基)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-(吡咯烷-l-基曱基)苯曱g)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-(吗參4-基曱基)苯甲酰基)-l ，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-(哌溱-l-基曱基)苯甲酰基)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-乙基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-甲^t跣基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-三氟乙跣基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-[4-(2-咪唑-l-基-乙H&)苯甲酰基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-甲lL^羰基曱基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-氛基甲基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-对苯二酰基甲酯-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-对^i酰基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-乙基哌溱基n苯曱酰基)-l ，2，3，4-四氩星形孢菌素；N-(2-氛基乙基)-l,2，3，4-四氢星形孢菌素；N-苯甲酰基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N，N-二曱基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素硖化物；N-BOC-甘氨SL^-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-甘氨酰基-l ，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(3-(叔丁 IL^n)丙基)-l ，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(3-^基丙基)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-[(4-咪喳-l-基)苯甲St^-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-[(四氢-2H-吡喃-4-基SJ0乙SL^I-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-BOC-L-丙氨酰基-l，2，3，4-四氬星形孢菌素；N-L-丙氨酰基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素盐酸盐；N-甲基-l，2，3，4-四氩-6-曱基星形孢菌素；N-(4-g苯基Jl&n)-l ，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(4-乙基苯基^a&)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(N-苯基Ma^)-l ，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-(N-[2-(l-吗參4-基)乙基^JJliO-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N國(N-[4-曱HJL苯基l絲^^)-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；1 ，2，3，4-四氢-6-曱基星形孢菌素；N-BOC-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-BOC-l ，2，3，4-四氢-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-l，2，3，4-四氢-6-甲基-7-氧代-星形孢菌素；1 ，2，3，4，8，9，10,11-八氢星形孢菌素；或如果存在至少一个成盐基团时它们的可药用盐。最特别优选被称为1，2，3，4-四氢星形孢菌素的式I化合物或其盐(特别
是可药用盐)(在这里式I中的m和n是O， R3是氢，如果不存在盐(p-0) 则R4不存在，或如果存在盐(p-l)则Rj是氢，Rs是氢，环A中用波浪线 表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子代替，并且环B中用波浪线表 示的两个键分别与平行的键一起表示双键，X代表2个氢原子，并且Z是 甲基)。最特別优选式A化合物，其中A) X-O; R" R2、 R5 = H; Q = (CH2)2-OCH(CH2)OH-(CH2)2-(LY 333531)B) X-O; R,、 R2、 RS = H; Q =-(CH2)2-0-CH(CH2N(CH3)2)画(CH2)2國CAS-155416-34画5)。最特別优选式I化合物，其中A) X-2个氩原子；R,、 R2、 R3、 RS = H; R4 = CH3; Z-CFb(星形 孢菌素)B) X = (R)或(S)异构体形式的1个氢和1个羟基；R!、 R2、 R3、 R5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (UCN-01和UCN-02)C) X-2个IL^子；R2、 RS = H; R4 = CH3; R3=苯甲酖基；Z = CH3 (CGP41251或PKC412或米咮妥林)D) X-O; Ri、 R2、 R5-H; R3-CH3; R(-乙HSJl^; Z-CH3(NA 382; CAS-143086-33-3)E) X = 1个氬和1个羟基；Ri、 R2、 RS = H; R3 = CH3; Z-CH3;并 且R4选自(CH2)2OH 、 -CH2CH(OH)CH2OH 、 -CO(CH2)2C02Na 、(CH2)3C02H、 -COCH2N(CH3)2、<formula>formula see original document page 35</formula>F)X-2个氩原子；R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3;并且R4选 自N-
\-[2-(四氢吡喃-4-基|1^)-乙酰基G) X = O; R!、 R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3;并且R4选自N-[O-(四氢吡喃-4-基)-D-乳SL&、]\-[2-(四氢吡喃-4-基氧基)-乙酰基]H) X-l个氢原子和l个羟基；R,、 R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; 并且Rt选自N-
\-2-(四氢吡喃-4-基|1&)-乙酰基]缩略语"CAS"指的是化学文摘(CHEMICALABSTRACTS)登录号。 在以本申请人的名义申请的于1988年12月21日公开的欧洲专利号 0 296 110以及在1992年3月3日公开的美国专利号5，093，330和日本专利 号2 708 047中覆盖并且已经特别描述了最优选的式I化合物例如米哚妥林 [国际非专有名。在以本申请人的名义申请的都是在1995年12月7日公 开的专利申请WO 95/32974和WO 95/32967中覆盖并描述了其它优选的 化合物。这些文献中描述的所有化合物都并入本申请作为参考。 最特别优选式III化合物，其中A) X-2个氢原子；Ri、 R2、 RS = H; R6 = CH3; R7=曱猛絲； Z-H(2-甲基K252a)B) X-2个氢原子；R" R2、 Rs、 R6 = H; R7 =甲緣絲；Z = H (K-252a)C) X-2个氩原子；R2、 Rs、 R6 = H; R7=甲HJJl&; Z = CH3 (KT-5720)o最特别优选式IV化合物，其中A) X-O; Ri、 R2、 R5 = H; R9 = CH2-NMe2; Rg = CH3; m，=n， = 2B) X-O; Ri、 R2、 R5 = H; R9 = CH2-NH2; Rg=CH3; m， = 2; n， = l (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7)。最特别优选式V化合物，其中A) X = O; R!、 R2、 R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-NH2; (Ro-31 7549; CAS=138516-31)B) X = 0; R2、 RS = H; Rs = CH3; R10 =-(CH2)3-S-(C=NH)-NH2; (Ro画31-8220; CAS=125314-64-9)C)X = 0; Rp R2、 R5 = H; R8 = CH3; R10 = -CH3 最特别优选式VI化合物，其中A)X-2个氩原子；R2、 R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3; R;j选自 甲基或(CVdo)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-在本领域技术人员众所周知的许多现有技术文献中特别描述了星形孢 菌素衍生物及其制备方法。式A、 B、 C、 D化合物及其制备方法已经例如描述于1995年6月14 曰公开的欧洲专利号0 657 458、 1994年11月17日公开的欧洲专利号 0 624 586、 1992年2月12日公开的欧洲专利号04704卯、1989年8月16 曰公开的欧洲专利号0 328 026、 19卯年8月29日公开的欧洲专利号0 384 349以及许多出版物例如J fl/7y iW; 7>仍/*和W^》i"g 7Vi"g Org. Lett., 3(21)， 3409-3411中。式I化合物及其制备方法已经特别描述于均以本申请人的名义申请的 1988年12月21日公开的欧洲专利号0 296 110以及1992年3月3日公开 的美国专利号5,093,330和日本专利号2 708 047中。在Rt上具有(四氢吡 喃-4-基)-乳酰基取代的式I化合物描述于1994年11月17日公开的欧洲专 利号0 624 590中.其它化合物描述于1993年12月29日公开的欧洲专利 号0 575 955、 1987年9月23日公开的欧洲专利号0 238 Oll(UCN-Ol)、 1998年7月3日以WO 99/02532公开的国际专利申请EP 98/04141中。式II化合物及其制备方法已经特别描述于均以本申请人的名义申请的 1988年12月21日公开的欧洲专利号0 296 110以及1992年3月3日公开 的美国专利号5，093，330和日本专利号2 708 047中。式III化合物及其制备方法已经特别描述于要求了于1992年7月24 日提交的美国专利申请US920102的优先权的专利申请(即1997年4月16 日公开的欧洲专利号0 768 312、 2000年5月24日公开的欧洲专利号1 002 534、 1995年5月10日公开的欧洲专利号0 651 754)中。式IV化合物及其制备方法已经特别描述于要求了 1993年5月10日 和1994年2月21日分别提交的英国专利申请GB 9309602和GB 9403249
的优先权的专利申请(即1994年11月17日公开的欧洲专利号0 624 586、 2000年5月24日7>开的欧洲专利号1 002 534以及1995年5月10日公开 的欧洲专利号0 651 754)中。式V化合物及其制备方法已经特别描述于要求了 1988年2月10日、 1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日分别提交的英 国专利申请GB 8803048、 GB 8827565、 GB 8904161和GB 8928210的优 先权的专利申请(即1989年8月16日公开的欧洲专利号0 328 026和1990 年8月29日公开的欧洲专利号0 384 349)中。式VI化合物及其制备方法已经特别描述于要求了 1991年10月10日 提交的US专利申请07/777，395(Con)的优先权的专利申请(即1993年4月 15曰公开的国际专利申请WO93/07153)中。在关于星形孢菌素衍生物化合物所特别引证的专利申请或科学出版物 的各种情况中，最终产品、药物制剂以及权利要求的主题并入本申请作为 参考。由编码、通用名或商标名确定的活性剂的结构可以得自标准概要"默 克索引"的现行版本或得自数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications),其相应的内容并入本文作为参考。本发明优选的星形孢菌素衍生物是式(VII)的 7\4(9&10及，11及，13及)-2，3，10，11，12，13画六氢-10-曱氧基陽9誦甲基-1-氧代誦9，13-桥氧-l仏9仏二吲哚并[l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯并l3，4-j[l，7]苯并二氮杂环 壬四烯-ll-基I-7V-甲基苯甲酰胺或其盐(在下文中称为"式VII化合物或米 哚妥林")
式VII化合物也被称为米哚妥林国际非专有名或PKC412。 米哚妥林是天然存在的生物碱星形孢菌素的衍生物，并且已经特别描 述于均以本申请人的名义申请的1988年12月21日4^开的欧洲专利号 0 296 110以及1992年3月3日公开的美国专利号5,093,330和日本专利号 2 708 047中.现在已经令人惊奇地发现米咮妥林具有治疗特性，该治疗特性使其特别用作c-fos转录调节剂并且特别用于治疗和预防骨髄瘤和多发性骨髄瘤。该化合物对具有ras或FGFR3活化突变的细胞系、特别是具有ras或 FGFR3的多发性骨髄瘤细胞系表现出出人意料的高效力。星形孢菌素衍生物例如米咮妥林最初被鉴定为蛋白激酶C(PKC)抑制 剂(Meyer T， Regenass U， Fabbro D等人Int J Cancer 43: 851-856， 1989)。现在已经令人惊奇地发现星形孢菌素衍生物具有治疗特性，该治疗特 性使其特别用作ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的抑制剂并且 特别用于治疗和预防ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录介导的疾 病，特别是骨髄瘤或多发性骨髄瘤。该化合物对具有ras或FGFR3活化突 变的细胞系、特别是具有ras或FGFR3的多发性骨髄瘤细胞系表现出出人 意料的高效力。因此，本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于抑制ras或FGFR3 和下游效应(由c-fos转录介导)的药物中的用途。
本发明更特别地涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及ras或 FGFR3信号传导途径或c-fos转录的疾病的药物中的用途。优选的涉及ras 或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病是骨髓瘤和多发性骨髓瘤。本发明更特别地涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗骨髄瘤或多发 性骨髓瘤的药物中的用途。最优选用于治疗具有ras或FGFR3活化突变的 多发性骨髄瘤。在另 一个实施方案中，本发明提供了治疗涉及ras或FGFR3信号传导 途径和/或c-fos转录的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物 施用治疗有效量的星形孢菌素衍生物或其可药用盐或前药.本发明优选提供治疗患有涉及ras或FGFR3信号传导途径或c-fos转 录的疾病的哺乳动物、特别是人类的方法，该方法包括给需要该治疗的哺 乳动物施用FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制量的式(VII)的 7V-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9,13隱 桥氧-l/T，9乐二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯并3，4-JIl，7苯并二氮杂环 壬四烯-ll-基一V-甲基苯曱跣胺。本发明也涉及以下方法其中将治疗有效量的式VII化合物每周给哺 乳动物个体施用7至4次或施用该时间周期的约100%至约50%天，施用 l至6周，然后是l至3周不施用药物的时期，并且将该循环重复l至数 次。
在另一个实施方案中，本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗 涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的药物组合物中的用途。星形孢菌素衍生物具有有用的药理学性质.特别的是，其在0.01至S0 HM的浓度范围内抑制ras或FGFR3或c-fos的活性.例如以每曰5至300或100至200 mg/kg体重的剂量给动物每日单次口月良施用可以证明星形孢菌素衍生物、特别是式i或n化合物的体内活性。因此，星形孢菌素衍生物非常适于治疗对ras或FGFR3信号传导途径 和/或c-fos转录的抑制有响应的疾病，例如骨髄瘤或多发性骨髓瘤。 在本说明书中，术语"治疗"包括预防性治疗以及治愈性或疾病抑制 性治疗，包括治疗处于患该疾病风险之中或怀疑已经患有该疾病的患者以 及患病患者。该术语还包括用于延迟疾病进程的治疗。本文中所用的术语"治愈"指的是在治疗涉及ras或FGFR3信号传导 途径和/或c-fos转录的进行性事件中的效力。术语"预防"指的是防止涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos 转录的疾病的发作或复发。本文中所用的术语"延迟进程"指的是给处于待治疗疾病的发病前阶 段或早期的患者施用活性化合物，其中患者被诊断出例如相应疾病的发病 前形式，或者其中患者处于病症之中、例如在药物治疗期间，或者处于由 事故所导致的病症之中，在该病症下，相应疾病可能iu艮。为了证明星形孢菌素衍生物特别适于治疗骨髄瘤或多发性骨髄瘤并具 有良好的治疗窗和其它优点，可以用本领域技术人员的方法进行临床 试验。用于抑制ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的星形孢菌素衍 生物的精确剂量取决于多种因素，包括待治疗病症的主体、性质和严重程 度、施用方式，但是，通常当以下列方式施用星形孢菌素衍生物时可以获 得4^人满意的对ras或FGFR3和/或c-fos转录的抑制(检查优选的施用) 非肠道施用(例如皿内、静脉内、肌内、皮下、瘤内或直肠施用)或肠道 施用(例如口服施用)，优选静脉内施用或口服施用，静脉内施用的日剂量 为1-300 mg/kg体重，或对于大多数较大的灵长类动物而言，日剂量为 50-5000、优选500-3000 mg，在人体试验中，总剂量225 mg/天是最推荐 的最大耐受剂量(MTD)。优选的静脉内施用的日剂量为l-75mg/kg体重， 或对于大多lt较大的灵长类动物而言，日剂量为50-1500 mg,代表性的静 脉内施用的剂量为20mg/kg，每周3至5次.最优选的是，星形孢菌素衍生物、特別是米咮妥林通过例如微乳、软 凝胶或固态錄体的剂型口服施用，其剂量至多150 mg/天，分一、二或 三次施用。通常，开始施用小剂量，然后逐渐增加剂量直至确定对治疗的主体最 优的剂量。该剂量的上限受副作用的限制，并且可以通过对治疗的主体进 行试验来确定。星形孢菌素衍生物可以与一种或多种可药用载体以及任选一种或多种 其它常规药用助剂组合并且以片剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂等形式肠道施用(例如口月良施用)或以无菌可注射溶液或混悬液的形式非肠道施用(例如J3UI内或静脉内施用)。肠道和非肠道组合物可以通过常规方法制备。本发明的输注溶液优选是无菌的。其例如通过用无菌过滤膜过滤而易 于实现。任何液体形式组合物的无菌配制、小瓶的无菌灌装和/或将本发明 药物组合物与适宜的稀释剂在无菌条件下组合对于本领域技术人员而言都 是众所周知的。可以将星形孢菌素衍生物配制成肠道或非肠道药物组合物，该药物组合物包含一定量的有效抑制ras或FGFR3和/或c-fos转录的活性物质，该 组合物为单位剂型并且该组合物包含可药用栽体。星形孢菌素衍生物可单独使用或与至少一种用于这些病理学的其它药 学活性化合物组合。这些活性化合物可以在相同的药物制剂中组合或者为 组合制剂"组分药盒"的形式，在这种意义上来说，该组合组分可以独立 施用或通过应用具有特定量的组合组分的不同固定组合施用，即同时或在 不同的时间点施用。因而，组分药盒的组分可以例如同时施用或按时间顺 序交错施用，即组分药盒的任一组分在不同的时间点、以相同或不同的时 间间隔施用。可以列举的用于与星形孢菌素衍生物组合的化合物的非限制 性实例为细胞毒化疗药，例如胞嗜啶、阿拉伯糖苷、柔红霉素、多柔比星、 环磷酰胺、VP-16等.另外，星形孢菌素衍生物可以与其它信号转导抑制 剂或其它致癌基因-靶向药物组合，预期将产生显著的协同作用。有用组合物的实例描述于均以申请人名义申请的欧洲专利号 0 296 110、 0 657164、 0 296110、 0 733 372、 0 711556、 0 711 557中。优选的组合物描述于1995年6月14日公开的欧洲专利号0 657 164 中。所描述的药物组合物包含式I化合物例如米哚妥林在饱和聚亚烷基二 醇甘油酯中的溶液或*体，其中二醇甘油酯是一种或多种C8-C18饱和 脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物。
下面描述该类组合物的两种制备方法。组合物A:通过加热至60X:而使Gelucire 44/14(82份)熔化。将粉末状米味妥林(18 份)加入至该熔融物中。将产生的混合物匀化并且将获得的^t体引入至不 同大小的硬明皿嚢中，以便一些胶囊包含25mg剂量的米咮妥林而另一 些包含75mg剂量的米咮妥林。产生的胶嚢剂适于口服施用。组合物B:通过加热至60 X:而使Gelucire 44/14(86份)熔化。将粉末状米咮妥林(14 份)加入至该熔融物中。将产生的混合物匀化并且将获得的^t体引入至不 同大小的硬明脱欧嚢中，以便一些胶囊包含25 mg剂量的米咮妥林而另一 些包含75mg剂量的米哚妥林。产生的胶囊剂适于口月Mfe用。Gelucire44/14是可商购的，购自Gattefoss^;其为C8-C18饱和脂肪 酸与甘油和分子量约为1500的聚乙二醇形成的酯的混合物，关于脂肪酸组 分的组成的描述为4-10%重量的辛酸、3-9%重量的癸酸、40-50 %重量的 月桂酸、14-24 %重量的肉豆蔻酸、4-14 %重量的棕榈酸和5-15 %重量的硬 脂酸。Gelucire制剂的优选实例包括Gelucire(44/14): 47 g米哚妥林 3.0 g，填充至60 mL螺口 (Twist of!)烧瓶中 软凝胶剂的优选实例将包含下面的微乳 玉米油甘油酯 85.0 mg聚乙二醇400 128.25 mgCremophor RH 40 213.75 mg米咮妥林 25.0 mgDLa生育酚 0.5 mg无水乙醇 33.9 mg共计 486.4 mg但是，应当清楚理解的是其仅是为了进行说明，在优选的实施方案中，本发明涉及本文所述的用途或方法，其中式VII 化合物的日有效量为100至300mg、优选125 mg至250 mg、最优选220 至230mg、优选225mg。式VII化合物最优选每日施用一次、两次或三次，每日总剂量为100 至300 mg。在非常优选的实施方案中，式VII化合物每日施用三次，每日总剂量 为220至230mg、优选225 mg，并且每次施用的剂量优选70至80 mg、 优选75 mg。在另一个实施方案中，本发明涉及产品，该产品包含包装材料和包含 在所述包装材料中的式(VII)的iV-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氢 -10-曱氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-桥氧-li/，9iy-二吲哚并[l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm
吡咯并3，4-Jl[l，7苯并二氮杂环壬四烯-ll-基l-7V-甲基苯曱酰胺或其可药用 盐，其中所述的包装材料包含标签说明，该标签说明标明了将所述式(VII) 化合物或所述的可药用盐按照特定的剂量方案以50至500 mg、优选100 至300 mg、优选125 mg至250 mg、优选220至230 mg、最优选225mg 的量施用于患有涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的 哺乳动物以抑制涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的 敝优选的产品是其中式VII化合物每日施用3次，日总剂量为2加至MO mg、优选225 mg，并且每次施用的剂量优选70至80 mg、最优选75 mg 以治疗骨髓瘤或多发性骨髄瘤。优选的实施方案涉及包含软凝皿囊的产 品，该软^JI^嚢含有25mg式VII化合物。通过下面的药理学试验(实施例1至2)结果说明星形孢菌素衍生物在治 疗涉及FLT3受体酪氨酸激酶活性失调的疾病中的功效.这些实施例说明 本发明而不以任何方式对本发明的范围构成限制。实施例1:
权利要求
1.下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐或它们的氩化衍生物在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和 /或c-fos转录的疾病的药物组合物中的用途其中R!和R2各自独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、 醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的M、氰基、硝基、巯基、取代 的巯基、氛基、S旨化的氛基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲 酰基、磺基、取代的磺酰基、^J^磺跣基或N-单-或N，N-二卑代的募J^磺 酰基；n和m各自独立地是从0至4的数字并且包括0和4;Rs是氩，在各种情况中具有至多29个^^、子的脂族、碳环或碳环-月旨 族基团，或在各种情况中具有至多20个碳原子并且在各种情况中具有至多 9个杂原子的杂环或杂环-脂疾基团，或具有至多30个碳原子的酰基；X代表2个氢原子；l个氢原子和羟基；O;或氢和低级烷氣基； Q和Q，独立地是可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的 羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、 酯化的g、狄甲醋、N-单-或N，N-二-取代的M甲酰基、磺基、取 代的磺酰基、M磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的M磺酰基。
2.选自下式化合物的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基 团时它们的盐在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos 转录的疾病的药物组合物中的用途其中Ri和R2各自独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、 醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代 的巯基、g、酯化的氛基、氨基甲酖基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲 酰基、磺基、取代的磺酰基、^J^磺醃基或N-单-或N，N-二-取代的M磺n和m各自独立地是从0至4的数字并且包括0和4;n，和m，各自独立地是从1至4的数字并且包括1和4;R3、 R4、 Rs和Rn)各自独立地是氢，在各种情况中具有至多29个碳 原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团，在各种情况中具有至多20个碳原子 并且在各种情况中具有至多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团，具有至多 30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者R3是具有至多30个碳原子的酰基并且R4不是酰基；如果R4不存在，则p是O，或者如果R3和R4都存在并且在各种情况 中是上逸基团中的一种，则p是l;Rs是氢，在各种情况中具有至多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂 族基团，或在各种情况中具有最至多20个碳原子并且在各种情况中具有至 多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团，或具有至多30个碳原子的酰基；R7、 R6和R9是酰基或-(低^基)-跣基、未取代或取代的烷基、氢、 卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、#J>、单-或二取代的JL&、 H^、硝基、 巯基、取代的巯基、氛基、羰基、碳酰二H^、酯化的氛基、氨基甲酖基、 N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或 N-单-或N，N-二-取代的泰羞磺跣基；X代表2个氬原子；l个氩原子和羟基；O;或氢和4氏^;氣基； Z代表氢或低级;^;并且环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氬原子代替，并 且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或者环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子代替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双鍵；或者环A和环B中的所有四个波浪鍵都不存在并且被总共8个氩原子 代替。
3.式I的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐 在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的 药物组合物中的用途 <formula>formula see original document page 5</formula>其中m和n各自是0;R3和R4各自独立地是氢，未取代或被各自独立地选自下列的基团单-或二取代、特别是单取代的低级烷基g、低MltJJ^和IL^; 或R4是氢或-CH3，并且R3是亚式R。-CO的Sfe^，其中R。是低级烷基；JL^-低级烷基，其中 氨基以未被保护的形式存在或被低级烷氧基羰基保护；四氢吡喃基氧基-低级烷基；苯基；咪哇基-低gfL&苯基；g苯基；低级烷fL^羰基苯 基；卣-低级烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌溱 子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基旅漆子基甲基)苯基；吗啉代-低级烷基苯 基；派溱子基縣苯基或(4-低级烷基咪溱子基)苯基；或是亚式r、0-CO-的絲，其中ro是低賤基；或是亚式R。HN-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且R。具有以下含义:吗啉代-低级烷基、苯基、低级烷IL^苯基、a苯基或低级烷H^羰基苯 基；或r3是低级烷基苯基磺酰基，代表性的是4-甲3pt统基；Rs是氢或低级烷基，X代表2个氢原子或代表O;Z是曱基或氢。
4.权利要求1至3中任意一项的用途，其用于治疗骨髄瘤或多发性骨
5. 治疗患有涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的 哺乳动物的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用一定量的权利 要求1至3中任意一项定义的星形孢菌素衍生物。
6. 4又利要求5的方法，其用于治疗急性骨髓瘤或多发性骨髓瘤。
7. 式(VII)的7\4(9&10及，11及，13及)-2，3，10，11，12，13-六氢-10嗎甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-桥氧-l〃，9i/- 二吲哚并1，2，3-gh:3，，2，，lMm吡咯并3，4-j[l，7苯并二氮杂环壬四烯-ll-基-JV-甲基苯甲酰胺或其盐在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的药物组合物 中的用途<formula>formula see original document page 6</formula>
8. 权利要求7的用途，其用于治疗骨髄瘤或多发性骨髄瘤。
9. 用于治疗骨髄瘤或多发性骨髄瘤的药物制剂，该药物制剂包含式 (VII)的iV-(9&10/UljR，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氩-10-甲ft^-9-甲基-l-氧代 -9，13-桥氧-1//，9乐二吲哚并1，2，3-811:3，，2，，1，-1111]吡咯并[3，4-川1，71苯并二 氮杂环壬四烯-ll-基- V-甲基苯甲酰胺。
10. 治疗患有涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病 的哺乳动物的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用抑制量的权(VII)。 利要求8定义的式(VII)的iV-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12,13-六氩-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-桥氧-lA9F-二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm]吡咯并 P+j[l，7苯并二氮杂环壬四烯-ll-基-AT-甲基苯甲酰胺。
11. 权利要求10的方法，其用于治疗骨髄瘤或多发性骨髓瘤。
12. 权利要求7至11中任意一项的方法，其中将治疗有效量的式VII 化合物每周给哺乳动物个体施用7至4次或施用该时间周期的约100%至 约50%天，施用1至6周，然后是1至3周不施用药物的时期，并且将该 循环重复1至数次.
13. 权利要求7至12中任意一项的用途或方法，其中式VII化合物的 日有效量为每日100至300mg、优选每日220至230mg、最优选每日225 mg。
14. 权利要求7至13中任意一项的用途或方法，其中式VII化合物每 日施用一次、两次或三次，总剂量为每日100至300mg、优选每日220至 230 mg、最优选每日225 mg。
15. 权利要求7至14中任意一项的用途或方法，其中式VII化合物每 日施用三次，总剂量为每日220至230 mg、优选每日225 mg，并且每次 施用的剂量优选70至柳mg、最优选75mg。
16. 产品，该产品包含包装材料和包含在所述包装材料中的权利要求8 定义的式(VII)的iV-[(9&10iULR，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氩-10-曱緣-9-甲 基-l-氧代-9，13-桥氧-l好，9乐二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-hn吡咯并3，4-j1，7苯并二氮杂环壬四烯-ii-基WV-甲基苯甲酰胺或其可药用盐，其中所述的包装材料包含标签说明，该标签说明标明了将所述式(VII)化合物或所述的可 药用盐按照特定的剂量方案以100至300 mg、优选220至230 mg、最优 选225 mg的量施用于患有涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转 录的疾病的哺乳动物以抑制涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转 录的疾病的选艮。
17. 权利要求16的产品，其中式VII化合物每日施用三次，总剂量为 每日220至230mg、优选每日225 mg，并且每次施用的剂量优选70至80 mg、最优选75mg以治疗骨髓瘤或多发性骨髓瘤'
全文摘要
本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病、特别是用于治愈性和/或预防性治疗骨髓瘤或多发性骨髓瘤的药物中的用途，以及涉及治疗涉及ras或FGFR3信号传导途径和/或c-fos转录的疾病的方法。
文档编号A61K31/553GK101123960SQ200580047757
公开日2008年2月13日 申请日期2005年12月7日 优先权日2004年12月7日
发明者C·K·安德森, D·G·吉利兰, J·D·格里芬, 靖 陈 申请人:布赖汉姆妇女医院;达纳-法伯癌症研究公司