专利名称：C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法
技术领域：
本发明涉及C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法，即C环连接有咪唑环或咪唑啉(硫)酮环的青藤碱衍生物、以不同类型的醛、醋酸铵和青藤碱的水解产物合成C环连接有咪唑环的青藤碱衍生物和以脲类化合物和青藤碱水解产物合成C环连接有咪唑啉(硫)酮的青藤碱衍生物的方法。
背景技术：
传统中药是治病救人、保障人民身体健康的物质基础，是中国劳动人民长期同疾病作斗争的极为丰富的经验总结，对中华民族的繁荣昌盛有着极大的贡献。
随着社会的发展及人类疾病谱的改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学与传统医学在发挥重要作用的同时，人类“回归自然，回归绿色”的呼声也越来越高。而中医药则强调人与自然结合，正好符合了人们面向未来、追求绿色消费的潮流，重视传统中药已经成为重要趋势，传统中药在全球日益受到更多的关注。不仅亚洲国家人民对传统中药的接受程度高(如日本达49％，新加坡达45％)，欧美等发达国家对传统中药的接受程度也在不断提高。
在需求的带动下，全世界市场逐年扩大，并每年以10-20％的速度递增。近年来，除东南亚各国和地区传统中药仍保持旺盛的需求外，北美、西欧市场也日趋活跃，非洲、阿拉伯传统中药市场也在逐渐扩大。当前，中药科技的发展呈现出新的趋势，传统中药正在向现代中药转变，1996年7月由国家科委正式提出并倡导“中药现代化科技产业行动计划”，目前正在深入展开和实施，从而促进了我国中医药事业向更高、更新、更深入的层次发展，其宗旨是通过运用现代科学技术手段，促进中医药这个最具有我国民族文化特色的代表性学科和最具有特色的传统产业向现代化、产业化、国际化方向发展。伴随着中药现代化的迅速发展，各种先进的现代科学技术已广泛应用于中药研究、开发、生产的各个环节。现代制剂技术已广泛用于传统中药剂型的改造。中药制剂已由过去的丸、散、膏、丹向控释、缓释、靶向等现代制剂发展；各种先进的提取、分离技术在中药生产中越来越普遍，中药生产的现代化越来越高。中药与现代科技的结合正越来越紧密，传统中药正在向现代中药转变(中华综合临床医学杂志第八期)。中草药是天然组合化学库，在数千种中草药中存在着大约数百万种化合物，这些化合物的结构类型几乎囊括了所有的化合物的结构类型，是最完好的天然组合化学库。目前经提取、分离、纯化、确定结构的中草药成分有10000种左右。对便宜易得的中药成份进行结构修饰和改造，从而得到更高效的药物是一条非常可行的中药深化发展的道路。本发明就是对青藤碱进行了结构改造，以期得到更高效、低毒的青藤碱衍生物。
清风藤是一常见中药，″清风藤″名称始见于宋《图经本草》和《本草纲目》都有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、四肢疼痛麻木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙江、江西、福建等省。青风藤茎胶及根含青藤碱(sinomenine)、青风藤碱(sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、乙基青藤碱(ethylsinomenine，即异青藤碱isosinomenine)、四氢表小檗碱sinactine)、尖防己碱(acutumine)、N-去甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱(magnoflorine)，另含微量的光千金藤碱(stepherine)、白兰花碱(michelalbine)、dl-紫丁香树脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
青藤碱青风藤碱 尖防己碱 R＝CH3N-去甲尖防己碱 R＝H青藤碱(sinomenine)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉类生物碱。由于生物碱类化合物大多具有生物活性，又具有复杂的结构，所以生物碱一直吸引着有机化学家们的兴趣而经久不衰(网上搜的)。青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理活性。已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心率失常取得较好疗效(刘强，等，中草药，1997，28(4)247-249)。但其用药量偏大，由过敏副作用。因此，本专利对青藤碱进行了结构修饰与优化研究，以寻找高效、低毒的新一类青藤碱衍生物。
青藤碱盐酸盐可在10％盐酸中水解得到化和物1(药学学报ActaPharmaceutica Sinica 2004，39(3)；180-183)，化学反应式如下 青藤碱的水解产物(化合物1)的C环有α-二酮结构，而α-二酮、醛和醋酸铵缩合是合成咪唑环最常用的方法(Grimmett，M.R.In Comprehensive heterocyclicChemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNew York，1984；Vol.5p457)，化学反应式如下
同时，α-二酮与脲、硫脲可与α-二酮反应生成咪唑啉-2-酮(imidazolin-2-oneor imidazolin-2-thione)或咪唑啉-2-硫酮，该文献同时指出氮取代硫脲也可以与α-二酮反应生成有多取代基的咪唑啉-2-硫酮，(Grimmett，M.R.In Comprehensiveheterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNewYork，1984；Vol.5p478-482)，化学反应式如下 这样，以青藤碱的水解产物(化合物1)为先导物，利用上述两种方法，可以期望得到两类新的青藤碱衍生物，一是连接有咪唑环的青藤碱衍生物，一是连接有咪唑啉(硫)酮环的青藤碱衍生物。
发明内容
本发明目的就是提供一种C环连接上带有不同取代基的五元杂环的青藤碱衍生物本发明的另一目的是提供制备上述青藤碱衍生物的方法。
本发明的青藤碱衍生物具有如下结构 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不饱和烃；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，→代表双键或单键。
本发明的化合物还可以进一步描述为如下结构的化合物 或 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不饱和烃，R6＝H，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，X＝O或S。本发明的化合物还可以以下列化合物为例
本发明连接有五元杂环的青藤碱衍生物制备方法，在有机溶剂中和室温～回流温度下，采用(1)或(2)的两种方法分别制得(1).青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵反应1～20小时；所述的青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵摩尔比为1∶1～2∶1～20；(2).青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸反应时间为5-20小时，所述的青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸的摩尔比为1∶2～3∶3～5。化学反应式分别如下
反应温度和反应时间有关，反应温度高，反应速度快。当青藤碱的水解产物、醋酸铵和醛反应时，建议反应温度为室温到70℃，反应时间为1～20小时。当青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸反应时，建议反应温度为回流温度，反应时间为5-20小时。
所述的青藤碱的水解产物结构式如下 所述的脲或硫脲的结构式如下 所述的醛分子式为R6CHO，其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。
以上所指的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙纯、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
以上所指的有机酸为甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；无机酸为盐酸或硫酸。
本发明的方法成功地将青藤碱的C环连接上带有取代基或不带取代基的咪唑环或咪唑啉(硫)酮环的同时，还可将青藤碱转化为具有(+)吗啡结构的化合物，且两步转化可一锅完成；所得化合物结构新颖，是很好的进行生物活性测试的目标产物；该反应还具有反应条件温和、简便而专一的特点，并可用于工业化生产。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理接解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1 3.04g醋酸铵(39mmol)溶于30ml乙醇中，加入1.24g化合物1(3.94mmol)，接着加入0.63g苯甲醛(5.9mmol)，室温搅拌10小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.0g产物，产率79％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.72(2H，m)，7.34(2H，m)，7.26(1H，m)，6.62(2H，2d，J＝8.4)4.79(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，3.09(1H，m)，2.98(2H，m)，2.49(5H，m)2.42(3H，s)，2.19(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.99(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.8，12.9)。
IR(KBr)3508，2909，2840，1623，1602，1481，1458，1437，1400，1278，1225，1105，1063，1054，1022，856，771，701，695cm-1。
MS(ESI，m/z)402.4(M+H+)。
实施例2
2.94g醋酸铵(36mmol)溶于30ml乙醇或乙醚中，加入1.15g化合物1(3.6mmol)，接着加入032g丙醛(5.5mmol)，室温搅拌12小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得0.84g产物，产率75％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.4)，4.69(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，3.03(3H，m)，2.59(2H，q，J＝7.5)，2.48(2H，m)，2.40(3H，s)，2.38(2H，m)，2.23(2H，m)，2.00(1H.m)，1.20(3H，t，J＝7.5)，1.81(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3516，2913，2892，1631，1606，1478，1437，1342，1275，1227，1143，1103，1060，1053，1024，791，754cm-1。
MS(ESI，m/z)354.4(M+H+)。
实施例3 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.67g 4-氯苯甲醛(4.8mmol)，室温搅拌6小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得0.84g产物，产率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.44(1H，Brs.)，7.63(2H，d，J＝9.0)，7.20(2H，d，J＝9.0)，6.62(2H，2d，J＝8.4)，5.91(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝16.2)，3.76(3H，s)，3.06(2H，m)，2.86(1H，m)，2.59(4H，m)，2.42(3H，s)，2.32(1H，m)，2.14(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.95(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3508，2907，2840，1621，1526，1481，1437，1380，1279，1225，1104，1064，1053，1053，834，754cm-1。
MS(ESI，m/z)436.2(M+H+)。
实施例4 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml苯中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.88g 2-溴苯甲醛(4.8mmol)，70℃搅拌1小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.2g产物，产率84％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.95(1H，Brs.)，8.16(1H，d，J＝1.5)，7.55(1H，d，J＝8.1)，7.30(1H，dt，J＝1.5，7.5)，7.10(1H，dt，J＝1.5，7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.7)，6.05(1H，brs.)，4.78(1H，d，J＝16.2)，3.78(3H，s)，3.16(1H，m)，3.02(2H，m)，2.58(4H，m)，2.48(3H，s)2.401H，m)，2.10(1H，dt，J＝3.3，11.7)，2.01(1H，m)1.93(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3504，3432，2908，2841，1616，1481，1437，1278，1225，1063，1052，1025，983，856，757cm-1。
MS(ESI，m/z)480.1(M+H+)。
实施例5
2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.74g 1-萘甲醛(4.8mmol)，室温搅拌20小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.07g产物，产率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.61(1H，d，J＝9.0)，7.75(2H.m)，7.42(4H，m)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.14(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.9)，3.71(3H，s)，2.96(3H，m)，2.47(3H，s)，2.41(5H，m)，2.17(1H，dt，J＝2.7，9.6)，1.94(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，13.2)。
IR(KBr)3502，2907，2840，1618，1481，1437，1401，1380，1278，1225，1063，1053，802，776，753cm-1。
MS(ESI，m/z)452.2(M+H+)。
实施例6 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.83g 2-三氟甲基苯甲醛(4.8mmol)，室温搅拌14小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.05g产物，产率71％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.15(1H，Brs.)，7.96(1H，d，J＝7.5)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.53(1H，t，J＝7.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.06(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.6)，3.78(3H，s)，2.98(3H，m)，2.55(4H，m)，2.47(3H，s)，2.39(1H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.97(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.0)。
IR(KBr)3512，2844，1606，1580，1482，1493，1315，1280，1126，1054，755cm-1。
MS(ESI，m/z)470.3(M+H+)。
实施例7 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙腈或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.61g 正辛醛(4.8mmol)，室温搅拌15小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.07g产物，产率80％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.7)，4.70(1H，d，J＝15.6)，3.79(3H，s)，3.08(1H，m)，2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5)，2.57(2H，m)，2.44(3H，s)，2.37(3H，m)，2.17(1H，dt，J＝3.0，11.7)，1.95(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，12.9)，1.64(2H，m)，1.22(8H，m)，0.83(3H，m)。
IR(KBr)3517，2926，2852，1670，1482，1438，1280，1226，1064，1054，856，755cm-1。
MS(ESI，m/z)424.2(M+H+)。
实施例8
2.45g醋酸铵 溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.79g 3，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，室温搅拌20小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.1g产物，产率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.39(1H，d，J＝1.5)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.4)，6.75(1H，d，J＝8.4)，6.59(2H，2d，J＝8.4)，5.88(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝15.9)，3.83(3H，s)，3.65(3H，s)，3.49(3H，s)，3.06(1H，m)，2.90(2H，m)，2.48(5H，m)，2.43(3H，s)，2.16(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.93(1H，m)，1.86(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3502，2908，2838，1624，1482，1438，1278，1258，1225，1024，755cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
实施例9 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.79g 2，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，，室温搅拌15小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.09g产物，产率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.16(1H，d，J＝8.4)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，6.55(1H，dd，J＝2.4，8.4)，6.49(1H，d，J＝2.4)，4.75(1H，d，J＝15.9)，3.93(3H，s)，3.81(3H，s)，3.76(3H，s)，3.15(1H，m)，2.98(2H，m)，2.54(5H，m)，2.47(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.03(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3445，2907，2838，1615，1583，1481，1436，1280，1208，1160，1026，753cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
实施例10
2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.64g 4-乙基苯甲醛(4.8mmol)，，室温搅拌20小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.01g产物，产率74％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1H NMR(CDCl3，300MHz)7.67(2H，d，J＝8.2)，7.10(2H，d，J＝8.2s)，，6.57(2H，2d，J＝8.3)，6.06(1H，Brs.，)，4.73(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，3.07(1H，m)，2.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.5)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.32(1H，m)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.0)，1.94(1H，m)，1.87(1H，dt，J＝4.8，12.9)，1.20(3H，t，j＝7.5)IR(KBr)3508，2962，2909，2841，1624，1611，1481，1438，1279，1225，1063，1053，839，754cm-1MS(ESI，m/z)430.2(M+H+)。
实施例11 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.64g 2-噻吩甲醛(4.8mmol)，，室温搅拌10小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.09g产物，产率78％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.25(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝0.9，5.1)，6.92(1H，J＝3.6，5.1)，6.60(2H，2d，J＝8.1)，6.04(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.09(1H，m)，2.92(2H，m)，2.75(2H，m)，2.45(3H，s)，2.40(3H，m)，2.20(1H，dt，J＝3.6，12.0)，1.95(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3503，2908，2841，1618，1481，1437，1279，1225，1063，1053，850，754，701cm-1。
MS(ESI，m/z)408.2(M+H+)。
实施例12 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.89g 3，5-二甲氧基4-羟基苯甲醛(4.8mmol)，室温搅拌15小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.09g产物，产率72％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.38(2H，s)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，4.79(1H，d，J＝15.6)，3.87(6H，s)，3.78(3H，s)，3.18(1H，m)，3.02(2H，m)，2.49(3H，s)，2.46(5H，m)，2.27(1H，dt，J＝3.0，12.3)，2.03(1H，m)，1.91(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3503，2912，2840，1608，1482，1465，1438，1280，1224，1116，1053，754cm-1。
MS(ESI，m/z)478.3(M+H+)。
实施例13
2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.72g 4-硝基苯甲醛(4.8mmol)，室温搅拌20小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.15g产物，产率82％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)8.59(1H，t，J＝2.1)，8.13(1H，m)，8.05(1H，m)，7.15(1H，t，J＝8.4)，6.64(2H，2d，J＝8.1)，4.84(1H，d，J＝15.9)，3.78(3H，s)，3.17(1H，m)，3.03(2H，m)，2.55(5H，m)，2.48(3H，s)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.07(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3609，2908，2841，1610，1539，1481，1438，1349，1278，1226，1063，1053，809，704cm-1。
MS(ESI，m/z)447.2(M+H+)。
实施例14 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.46g 糠醛(4.8mmol)，室温搅拌10小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.06g产物，产率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.31(1H，d，J＝1.8)，6.71(1H，d，J＝3.0)，6.59(2H，2d，J＝8.1)，6.39(1H，dd，J＝1.8，3.0)，6.06(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.12(1H，m)，2.99(2H，m)，2.48(5H，m)，2.45(3H，s)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3503，2909，2841，1604，1481，1438，1279，1224，1063，1053，1013，753cm-1。
MS(ESI，m/z)392.3(M+H+)。
实施例15 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.5.1g 3-吡啶甲醛(4.8mmol)，室温搅拌10小时，直接浓缩柱层析，得1.1g产物，产率86％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.23(1H，s)，8.45(1H，d，J＝3.3)，8.35(1H，d，J＝7.8)，7.31(1H，m)，6.65(1H，d，J＝6.9)，6.55(1H，d，J＝6.9)，5.19(1H，J＝16.5)，3.73(3H，s)，3.52(1H，m)，3.27(1H，m)，2.96(2H，d，J＝18.3)，2.59(8H，m)，2.185(3H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)403.2(M+H+)。
实施例16 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.7ml 40％乙醛水溶液(6.2mmol)，室温搅拌9小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得0.72g产物，产率67％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.65(2H，m)，4.68(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，2.97(3H，m)，2.36(5H，m)，2.43(3H，s)，2.28(3H，m)，2.16(1H，dt，J＝2.7，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.2，12.6)ppm。
MS(ESI，m/z)340.2(M+H+)。
实施例17 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.75g 2-喹啉甲醛(4.8mmol)，室温搅拌10小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得0.99g产物，产率68％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.65(1H，brs.)，8.14(2H，m)，7.95(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝0.9，8.1)，7.64(1H，m)，7.46(1H，m)，6.59(2H，s)，5.96(1H，brs.)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，2.44(8H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.3，12.3)，2.02(1H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)453.3(M+H+)。
实施例18 2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着加入0.41g异戊醛(4.8mmol)，室温搅拌12小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有机相，合并有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得1.12g产物，产率76％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，m)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，2.37(3H，m)，2.44(9H，m)，2.26(1H，m)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.96(3H，m)，0.86(6H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)382.3(M+H+)。
实施例19 0.21g 2，5-二甲氧基四氢呋喃溶0.7ml 0.025N HCl于0℃反应16小时，直接用于下步反应。
2.45g醋酸铵(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接着慢慢滴加上步反应体系，室温搅拌10小时，浓缩，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震荡分层，除去有机相，将水相碱化至pH值为8-9，然后用0ml二氯甲烷萃取，去除有机相，水相用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶剂萃取(3×30ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得0.62g产物，产率58％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)6.63(4H，m)，4.71(2H，d，J＝15.0)，3.80(6H，s)，2.77(10H，m)，2.23(24H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)677.4(M+H+)。
实施例20
0.5g化合物1(1.59mmol)和0.24g硫脲(3.18mmol)溶于20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加热回流15小时，冷至室温，浓缩，加入20ml碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相并依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.4g产物，产率71％。
1H NMR(CDCl3)13.03(1H，s)，6.72(2H，s)，5.28(1H，s)，4.39(1H，brs.)，3.77(3H，s)，3.09(2H，m)，2.75(3H，m)，2.49(3H，s)，2.44(1H，m)，2.05(3H，m)。
IR(KBr)3065，2929，2838，1606，1500，1440，1278，1255，1200，1147，1060，1030，894，749cm-1。
MS(ESI，m/z)356.2(M+H+)。
实施例21 0.5g化合物1(1.59mmol)和0.33g 1，3-二甲基硫脲(3.18mmol)溶于20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加热回流11小时，冷至室温，浓缩，加入20ml碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相并依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩逐层析得0.48g产物，产率79％。
1H NMR(CDCl3)6.71(1H，d，J＝8.4)，6.66(2H，s)，5.41(1H，s)，3.82(3H，s)，3.72(3H，s)，3.42(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝3.0，6.0)，3.10(1H，m)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.38(1H，dt，J＝3.9，12.6)，1.96(3H，m)。
IR(KBr)2928，2910，2835，1605，1504，1450，1440，1359，1275，1172，1054，1030，893，877，853，796cm-1。
MS(ESI，m/z)384.2(M+H+)。
权利要求
1，一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物，其结构式如下 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和R1＝ R3和R4＝C1-14的烷基或不饱和烃；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，→代表双键或单键。
2，如权利要求1所述的一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物，其特征是具有如下结构式 或 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述，R6＝H，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，X＝O或S。
3，如权利要求1所述的一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物，其特征是具有如下结构式
4，如权利要求1所述的一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物合成方法，其特征是在有机溶剂中和室温～回流温度下，采用(1)或(2)的方法制得(1).青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵反应1～20小时；所述的青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵摩尔比为1∶1～2∶1～20；(2).青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸反应时间为5-20小时，所述的青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸的摩尔比为1∶2～3∶3～5；所述的青藤碱的水解产物结构式如下 所述的脲或硫脲的结构式如下 所述的醛分子式为R6CHO，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述，R6如权利要求2所述。
5，如权利要求3所述的一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物合成方法，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙纯、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
6，如权利要求3所述的一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物合成方法，其特征是所述的酸是有机酸或无机酸，所述的为甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸。
全文摘要
本发明是一种C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法。是具有如下结构式(见式1)其中R
文档编号C07D487/00GK1687070SQ200510024478
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月18日 优先权日2005年3月18日
发明者姚祝军, 周海滨 申请人:中国科学院上海有机化学研究所