专利名称：一种治疗喘咳的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种以植物药为主要原料制成的治疗喘咳疾病的药物组合物。同时，本发明还涉及一种所述药物组合物的制备方法。
背景技术：
喘、咳、痰是呼吸系统疾病的常见症状，多数原因为感染或抗原引起的炎症所致。目前临床上用于治疗支气管哮喘或慢性支气管炎的药相应分为抗炎、抗过敏和支气管扩张等几个大类。其药物成分主要分为β-肾上腺素受体激动剂、茶碱类、抗胆碱、糖皮质激素类、抗组胺和抗白三烯类和色甘酸钠等类型。但是，患者长期服用这些药物易产生依赖性，导致严重的副作用，例如静脉注射氨茶碱易引起头昏、心悸、恶心、心律失常或血压骤降等不良反应。长期使用糖皮质激素类易产生抑制下丘脑-垂体-肾上腺素轴的副作用，加速骨质疏松的发展、影响儿童的生长发育等不良反应。因此，研究开发新型平喘、止咳药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种疗效显著、安全性高、质量可控的治疗喘咳的中药组合物(商品名鞘蕊喘咳舒)。
本发明的另一个目的是提供一种所述中药组合物的制备方法。
本发明涉及的岩白菜素(Berginum)收载于中国药典2005版一部，第278页；为镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎。
本发明涉及的鞘蕊苏系唇形科植物毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlin)，收载于云南省药品标准1996年版第114页。具有降压、止咳、平喘功效。从鞘蕊苏中提取分离的异佛司可林(isoforskolin)及其类似物等成分的药理、毒理研究证实，这些成分均为止咳平喘的有效成分，且毒性极小。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。
本发明提供了一种治疗喘咳的中药组合物，该中药组合物有效成分的组成为鞘蕊苏提取物30％～70％，岩白菜素70％～30％。
优选为鞘蕊苏提取物57.14％，岩白菜素42.86％。
其中，所述的鞘蕊苏提取物采用下述方法制备将鞘蕊苏粉碎成粉，用70％～95％有机溶剂浸提或者热回流，鞘蕊苏粉与有机溶剂的重量比为13～10；所述的有机溶剂选自丙酮、乙醇水溶液、乙酸乙酯或甲醇溶剂中的一种，浸提时间为8～24小时，热回流时间为2～4小时，所得的提取液回收溶剂后得到浸膏，将浸膏采用硅胶、氧化铝或吸附树脂层析，收集含异佛司可林部分，在60℃～70℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物。
本发明药物的有效成分中可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，例如崩解剂、润湿剂、润滑剂、吸收剂、分散剂、助流剂和粘合剂等；以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，例如丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂和滴丸等。
本发明提供了一种治疗喘咳的中药组合物的制备方法，该方法采用下述顺序的步骤(1)将鞘蕊苏粉碎成粉，然后用70％～95％有机溶剂浸取或者热回流；鞘蕊苏粉与有机溶剂的重量比为1∶3～10；浸提时间为8～24小时；热回流时间为2～4小时；所述的有机溶剂选自丙酮、乙醇水溶液、乙酸乙酯或甲醇溶剂中的一种；(2)所得的提取液回收溶剂后得到浸膏；将浸膏采用用硅胶、氧化铝或吸附树脂层析；(3)收集合异佛司可林部分，在60℃～70℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物；(4)取鞘蕊苏提取物30％～70％和岩白菜素70％～30％，并分别添加各种常规辅料，以常规的中药制剂方法分别制成各种口服剂型。
以下将通过毒理学和药效学试验资料，详细叙述本发明的有益效果。
1.小白鼠急性毒性试验A.试验目的观察鞘蕊喘咳舒胶囊一次性灌胃后小鼠所产生急性毒性反应和死亡情况。
B.供试药品鞘蕊喘咳舒胶囊。规格0.28g/粒，含鞘蕊苏提取物80mg和岩白菜素60mg。
C.灌胃给药由于不能求出该药的LD50，因此按最大耐受量给药，选择体重为18～22g的健康ICR小鼠20只，雌雄各半，用配制成的药液按最大体积0.4mL/10g即为18.9g/kg，于上午9时一次性灌胃，给药后连续观察7天，记录动物中毒和死亡情况。详见表1、表2。
表1.鞘蕊喘咳舒胶囊灌胃小鼠MTD的测定
表2鞘蕊喘咳舒胶囊灌胃对小鼠体重(g)的影响
x±s，n＝10
表1、表2的结果显示，20只小鼠灌胃给药后，7天连续观察，未见动物出现明显中毒反应，全部动物存活，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。试验结果表明该药的半数致死量LD50不能求出，小鼠灌胃鞘蕊喘咳舒胶囊的最大耐受量大于18.9g/kg，已达临推荐床剂量28mg/kg的675倍以上，也未见明显毒性反应。提示本品一次性给药的急性毒性很小。
2.长期毒性试验A.受试动物II级SD大鼠80只，雌雄各半。
B.试验情况及结果鞘蕊喘咳舒药液连续灌胃给予大鼠12周长期毒性试验，结果显示高、中、低各剂量组动物均未出现中毒表现，生长发育正常，一般状况良好；血液学、生化检查、脏器系数、进食量和体重增长结果均属正常范围。
大鼠长期毒性试验的高、中、低剂量分别相当于成人用量的80，40及20倍。据此采用本品大剂量(2.24g/kg/day)的1/80作为临床用药的上限，即28mg/kg/day是安全的。
鉴于本品小鼠急性毒性很低，测不出半数致死量(lethal dose 50，LD50)，其灌胃给药最大耐受量(maximum tolerant dose，MTD)为18.9g/kg，为临床推荐成人用量的675倍，大鼠12周长期毒性试验各项指标正常。显示鞘蕊喘咳舒口服毒理学试验动物无明显毒性反应，未见脏器功能和组织学异常改变，未观察到迟发性毒性反应发生。
3.药效学试验A.受试动物健康ICR小鼠、SD大鼠、豚鼠，均由昆明医学院实验动物中心提供。
B.供试药品及试剂
(1)鞘蕊喘咳舒胶囊由云河药业有限公司提供，规格0.28g/粒，含鞘蕊苏浸膏80mg和岩白菜素60mg，内含≥1.0％异佛司可林批号20050201，临床推荐用量每次2粒，每天2～3次，按成人60kg体重计算，临床用量为0.028g/kg(相当于鞘蕊苏生药量0.229g/kg)。临用前用CMC-Na配制成不同浓度备用。
鞘蕊苏浸膏由云河药业有限公司提供，含量1.28％。用10％的二甲亚砜溶解，以蒸馏水稀释成不同浓度备用。
(2)复方鞘蕊苏口服液规格10ml/支，相当于原生药10.0g，用量口服，每次20ml，每天3次。按成人60kg体重计算，临床用量为1ml/kg(相当于生药量1.0g/kg)。
(3)桂龙咳喘宁胶囊用量口服，一次5粒，每天3次。按成人60kg体重计算，临床用量为0.075g/kg(相当于生药量0.25g/kg)。
(4)磷酸组胺注射液上海第十制药厂生产；浓氨水天津市化学试剂三厂生产；苯酚红天津市化学试剂研究所产品；其余均为国产分析纯。
C.试验方法及结果(1)对离体豚鼠气管螺旋条和肺条的影响试验记录一段正常气管螺旋条或肺条张力曲线后，加入磷酸组胺20L(终浓度为2g/mL)，使气管条、肺条收缩，待达到最大收缩高度时，按累积剂量法加入系列浓度的鞘蕊喘咳舒胶囊、鞘蕊苏浸膏、岩白菜素、复方鞘蕊苏口服液和桂龙咳喘宁胶囊溶液，观察记录各累积浓度下的量效曲线。按下式计算抑制率抑制率％＝(组胺收缩幅度-给药后收缩幅度)÷(组胺收缩幅度-基础收缩幅度)×100试验结果表明，鞘蕊喘咳舒胶囊、鞘蕊苏浸膏、岩白菜素和复方鞘蕊苏口服液对磷酸组胺所致离体豚鼠肺条和气管螺旋条的收缩均有不同程度的对抗作用，鞘蕊喘咳舒胶囊对离体豚鼠气管螺旋条的作用更强，其IC50为0.18±0.02g/L。而桂龙咳喘宁胶囊则仅对磷酸组胺所致离体豚鼠肺条的收缩有对抗作用，且活性较低，IC50为37.14±6.12g/L。
(2)对磷酸组胺致豚鼠哮喘的影响健康豚鼠，雌雄兼用，体重150～200g。筛选敏感豚鼠，即用2mg.ml-1磷酸组胺液超声雾化1min引喘，观察2min内有明显呼吸困难随即抽搐跌倒的豚鼠选为试验动物。次日将合格动物随机分为6组，每组10只，即空白对照组、鞘蕊喘咳舒胶囊0.112、0.28和0.7g/kg组(分别为临床推荐用量的4、10和25倍剂量)、复方鞘蕊苏口服液10ml/kg组(相当于鞘蕊苏生药量10.0g/kg，为临床用量的10倍剂量)和桂龙咳喘宁胶囊0.75g/kg组(相当于生药量2.5g/kg，为临床用量的10倍剂量)。各组均按20mL/kg灌胃给药，每天1次，共3次。于末次给药后1h，将豚鼠置于钟罩内，用超声雾化器喷入雾化的2mg.ml-1磷酸组胺液1min，观察记录自喷雾开始至动物出现呼吸困难，抽搐跌倒的时间，即为引喘潜伏期。数据用均数±标准差表示，采用成组t-检验行统计学分析。
结果表明，鞘蕊喘咳舒胶囊明显延长磷酸组胺致豚鼠哮喘的潜伏期，与空白对照组相比有显著性差异，且呈现出剂量-效应关系；阳性对照药复方鞘蕊苏口服液亦明显抑制磷酸组胺致豚鼠哮喘，而桂龙咳喘宁胶囊仅表现出延长磷酸组胺引喘潜伏期，尚未达到统计学显著意义见表3，提示鞘蕊喘咳舒胶囊具有明显的平喘作用。
表3.鞘蕊喘咳舒胶囊灌胃给药对磷酸组胺致豚鼠哮喘的影响
x±s，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较(t-检验)。
(3)对大鼠排痰量的影响健康SD大鼠60只，雌雄各半，体重170～230g，随机分为6组，每组10只，即空白对照组、鞘蕊喘咳舒胶囊0.112、0.28和0.7g/kg组(分别为临床推荐用量的4、10和25倍剂量)、复方鞘蕊苏口服液10ml/kg组(相当于鞘蕊苏生药量10.0g/kg，为临床用量的10倍剂量)和咳喘宁胶囊0.75g/kg组(相当于生药量2.5g/kg，为临床用量的10倍剂量)。各组均按20mL/kg灌胃给药，每天1次，共3次。于末次给药后30min，用25％乌拉坦1.0g.kg-1腹腔注射麻醉动物，分离气管，在甲状腺软骨下缘正中两环状软骨之间插入一根玻璃毛细管，使毛细管刚好接触气管底部表面，借以吸取气管后部之痰液。观察4h，记录痰液分泌量。以毛细管吸取痰液长度(cm)评价药物的祛痰效果，比较各组平均每小时的痰液分泌量。
试验结果表明，中高剂量鞘蕊喘咳舒胶囊及阳性对照药复方鞘蕊苏口服液等均显著增加大鼠的排痰量，与空白对照组比较差异有显著性(P＜0.05，0.01)，低剂量鞘蕊喘咳舒胶囊的排痰作用不明显，见表4。
表4.鞘蕊喘咳舒胶囊灌胃给药对大鼠排痰量的影响
x±s，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较(t-检验)。
(4)对浓氨水引咳小鼠的镇咳作用健康ICR小鼠，雌雄兼用，体重18～22g，随机分为6组，每组10只，即空白对照组；鞘蕊喘咳舒胶囊0.24、0.60和1.49g/kg组(分别为临床推荐用量的8.6、21.3和53.2倍)、复方鞘蕊苏口服液组21.3ml/kg(相当于鞘蕊苏生药量21.3g/kg，为临床用量的21.3倍)和桂龙咳喘宁胶囊1.5g/kg组(相当于生药量5.0g/kg，为临床用量的21.3倍)。各组均按20mL/kg灌胃给药，每天1次，共3次。于末次给药后1h，将小鼠置于500mL钟罩内，用超声雾化器喷入浓氨水(26-28％)10秒，停留5秒，取出后立即记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内小鼠的咳嗽次数。数据用均数±标准差表示，采用成组t-检验行统计学分析。
试验结果表明，鞘蕊喘咳舒胶囊及阳性对照药复方鞘蕊苏口服液和桂龙咳喘宁胶囊均显著延长浓氨水引咳的潜伏期和减少咳嗽次数，与空白对照组比较差异有显著性(P＜0.05，0.01)，鞘蕊喘咳舒胶囊还呈现出剂量效应关系，见表5。
表5.对浓氨水引咳小鼠的镇咳作用
x±s，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较(t-检验)。
上述毒理和药理试验数据表明，本发明与现有技术相比，具有以下突出的优点(1)本发明由具有止咳平喘作用的鞘蕊苏浸膏与具有镇咳祛痰作用的岩白菜素配伍。有效成分富集率高，用量小，显示出较阳性对照药更优越的平喘、祛痰、止咳方面的综合效应。本发明通过药物的组合应用，使其在治疗呼吸系统疾病中的喘、咳、痰三个方面协同发挥药效，达到了优势互补。
(2)本发明安全无毒，药理作用强，服用方便，可广泛适用于支气管哮喘、急慢性支气管炎等呼吸系统疾病。预示着很好的药用前景。
(3)本发明制备工艺简单、原料来源丰富、能有效降低药物价格，这对于解除众多患者的病痛，尤其对改善广大农村缺医少药的状况，具有十分重要的意义。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。但它们并不是对本发明内容的限定。
实施例1本发明鞘蕊苏提取物的制备鞘蕊苏药材粉碎，用95％的乙醇或甲醇浸提三次，三次的浸提液用量分别为药材重量的5倍、3倍、2倍；提取时间分别为24小时、8小时、8小时；或者热回流4小时、2小时、2小时。所得的提取液回收溶剂得到浸膏。作硅胶柱层析，石油醚-丙酮作梯度洗脱。收集洗脱液，回收溶剂后，在60℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物。
实施例2本发明鞘蕊苏提取物的制备重复实施例1，有以下不同用丙酮提取三次，每次丙酮的用量分别为药材重量的5倍、3倍、2倍；提取液用硅胶或氧化铝层析，在65℃下加热浓缩。
实施例3本发明鞘蕊苏提取物的制备重复实施例1，有以下不同用乙酸乙酯提取三次，每次乙酸乙酯的用量分别为药材重量的5、3、2倍；提取液用吸附树脂柱处理，在70℃下加热浓缩。
实施例4本发明药物的胶囊剂制备取鞘蕊苏浸膏80克，加入适量95％的乙醇稀释后，加入碳酸钙、淀粉等辅料及岩白菜素60克制粒，在≤60℃下烘干，加入硬脂酸镁整粒，装入胶囊，制成1000粒胶囊。
实施例5本发明药物的片剂制备重复实施例4，有以下不同制粒时对辅料作了调整，将淀粉改为可压性淀粉，以满足片剂崩解时限及压片要求，在≤60℃下烘干后，加入1％硬脂酸镁，混匀，压制成片，共制成1000片。
实施例6本发明药物的颗粒剂制备重复实施例4，有以下不同制粒时还加入适量的蔗糖、食用香精，混匀制粒。共制成500包。
实施例7本发明药物的散剂制备取鞘蕊苏浸膏50克，加入适量95％的乙醇稀释后，加入碳酸钙、淀粉混匀后，在≤60℃下烘干，粉碎，加入岩白菜素50克，混匀，分装成500包。
实施例8本发明药物的滴丸制备取鞘蕊苏浸膏80克，岩白菜素60克，溶于脂溶性基质，用水冷凝，制成40毫克/粒的10000粒滴丸剂。
权利要求
1.一种治疗喘咳的中药组合物，其特征在于它的有效成分组成的重量百分数为鞘蕊苏提取物30％～70％，岩白菜素70％～30％；其中，所述的鞘蕊苏提取物由下述方法制备获得将鞘蕊苏粉碎成粉；用70％～95％有机溶剂浸提或者热回流，鞘蕊苏粉与有机溶剂的重量比为1∶3～10；所述的有机溶剂选自丙酮、乙醇水溶液、乙酸乙酯或甲醇溶剂中的一种；浸提时间为8～24小时；热回流时间为2～4小时；所得的提取液回收溶剂后得到浸膏；将浸膏采用硅胶、氧化铝或吸附树脂层析，收集含异佛司可林部分，在60℃～70℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的鞘蕊苏提取物为57.14％，岩白菜素为42.86％。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于进一步加入常规辅料，以常规的中药制剂方法分别制成各种口服剂型。
4.一种治疗喘咳的中药组合物的制备方法，该方法采用下述顺序的步骤(1)将鞘蕊苏粉碎成粉，然后用70％～95％有机溶剂浸取或者热回流；鞘蕊苏粉与有机溶剂的重量比为1∶3～10；浸提时间为8～24小时；热回流时间为2～4小时；所述的有机溶剂选自丙酮、乙醇水溶液、乙酸乙酯或甲醇溶剂中的一种；(2)所得的提取液回收溶剂后得到浸膏；将浸膏采用用硅胶、氧化铝或吸附树脂层析；(3)收集含异佛司可林部分，在60℃～70℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物。(4)取鞘蕊苏提取物30％～70％和岩白菜素70％～30％，并分别添加各种常规辅料，以常规的中药制剂方法分别制成各种口服剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗喘咳的中药组合物及其制备方法。其有效成分是由鞘蕊苏(Coleus forskohlin)提取物和岩白菜素(Bergeninum)按一定重量配比组合而成。所述的鞘蕊苏提取物是采用有机溶剂对鞘蕊苏粉浸提，所得的提取液回收溶剂后得到浸膏，再将浸膏采用用硅胶、氧化铝或吸附树脂层析，收集含异佛司可林部分，在60℃～70℃下加热浓缩，所得的浓缩物含异佛司可林≥1.0％，即为所需的鞘蕊苏提取物。该有效成分可加入常用的药用辅料制成各种口服制剂，其具有良好的平喘、止咳、祛痰作用，用于支气管哮喘、急慢性支气管炎等呼吸系统疾病。
文档编号A61P11/06GK1872146SQ20061001079
公开日2006年12月6日 申请日期2006年4月7日 优先权日2006年4月7日
发明者刘剑, 张嘉硕, 陈植和, 许云龙, 金岐端 申请人:云南云河药业有限公司