专利名称：7,8－二羟基－2－氧代－2h－苯并吡喃类衍生物及合成方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明公开一类新化合物7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃类衍生物，同时公开了其合成方法和医药用途，属于医药合成
背景技术：
本发明涉及的7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃类衍生物是一种新的化合物，由苹果酸和没食子酸在浓硫酸作用下合成得到，经检索相关文件，未见文献报道。
发明内容
本发明公开一种7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃类衍生物，同时提供了其合成方法，适用于工业化生产。
本发明还提供了其医药用途，能制备治疗心脑血管疾病、冠心病、风湿、关节炎、血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管疾病的药物。
本发明的新化合物7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃类衍生物结构式如下
其中R1、R2和R4可以相同或不同，为氢，烷基，烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、酯基、酰胺基；R3选自羧基、羧酸盐、甲酰卤、甲酰胺、甲酸酯。
本发明提供一种新物质7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，通过以下合成方法制备将1∶0.8～2摩尔倍数的苹果酸和没食子酸混合均匀，加入与没食子酸1～20摩尔倍数的浓硫酸，缓慢搅拌并逐渐加热升温80-150℃，反应30～90分钟，倾倒入冰水中，放置48小时，沉淀，过滤，滤得沉淀经冰水洗涤至呈中性，干燥得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，分子式为C10H6O6，分子量为222。
再将新化合物7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，溶于沸水，加入0.1-1摩尔倍数的碱，PH值调到6-7之间，即得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸盐。
反应中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、磷酸钠、磷酸钾。
本发明作为药物制剂在治疗冠心病及风湿性关节炎药理作用研究1、本发明注射液对正常麻醉开胸犬血流动力学的影响将30只杂种犬随机分为5组，每组6只，分别为正常对照组(等容量5％葡萄糖注射液)，阳性对照组(盐酸地尔硫注射液，0.5mg/kg)，R2注射液40mg/kg，20mg/kg，10mg/kg三个剂量组，以3％的戊巴比妥钠按30mg/kg麻醉犬，气管插管，连接电动呼吸机，调节呼吸频率为16次/min，潮气量为250～400ml，分离股动脉并进行心导管插管至左心室内，测定左室内压(LVP)，左室内压最大变化速率，分离股静脉，插管以备给药和补液，将犬右侧卧位，于左侧第四肋间开胸，暴露心脏，做心包术后，分离冠状动脉左旋支和主动脉根部，分别放置适宜内径的流量计探头，测定冠脉血流量和主动脉血流量，以主动脉血流量粗略代表心输出量(CO)，连接肢体导联，记录导联心电图，计算心率(HR)，术毕稳定15min，通过BIOPAC生理多道记录仪同步记录各指标作为药前值，于5min内匀速股静脉给药，给药体积均为0.5ml/kg-1，分别于给药后5，10，30，60，90，120min记录上述指标。
表1本发明注射液对正常麻醉开胸犬冠脉血流量(CBF)的影响(x±s，n＝6)
结果分析阳性对照组给药前的冠脉血流量(CBF)为138.3ml/min，在给药后60min达到峰值153.6ml/min，R2注射液40mg/kg剂量组给药前的冠脉血流量(CBF)为141.0ml/min，在给药后60min达到峰值176.5ml/min，R2注射液20mg/kg剂量组在给药后60min达到峰值16.2ml/min，R2注射液10mg/kg剂量组作用不明显，结果表明R2注射液对正常麻醉开胸犬冠脉血流量(CBF)有较为明显的增加作用，并呈现一定的剂量依赖性关系。
2、本发明注射液对免疫性炎症的影响取体重为20±2g的ICR健康小鼠，60只，雌雄各半，随机分为正常对照组，阳性对照组，R2注射液10mg/kg，R2注射液5mg/kg，R2注射液2.5mg/kg，尾静脉给药，连续给药8d，于第3次给药后，各组左后足垫皮下注射10％SRBC悬液0.05ml/只免疫，于末次给药1h后，以5％SRBC悬液0.05ml/只攻击右后足，NS 0.05ml/只攻击左后足作对照，24h后用千分尺测左右足厚度，观察受试药对迟发超敏发应的影响。用下式计算肿胀度肿胀度(mm)＝左右足厚度差表2本发明注射液对SRBC诱导的迟发型变态反应的影响(x±s，n＝12)
结果分析环磷酰胺(50mg/kg)这个剂量组对SRBC诱导的迟发型变态反应的影响较正常对照组有显著性差异(**P＜0.01)，肿胀度明显降低，而R2注射液10mg/kg剂量组的肿胀度为0.34mm，对SRBC诱导的迟发型变态反应的影响较应用环磷酰胺有显著的改善作用，肿胀度有所增加，说明R2注射液能显著对抗免疫性炎症。
综上所述，本发明注射液对冠心病及风湿性关节炎具有显著的治疗作用。
本发明化合物为活性成分制备治疗心脑血管疾病、冠心病、风湿、关节炎、血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管的药物。
具体实施例方式通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1在三口圆底烧瓶中，加入混合均匀的苹果酸(20.1g)，没食子酸(25.5g)，再加入70ml浓硫酸，缓慢搅拌并逐渐加热升温100-130℃，反应40分钟，倾倒入冰水中，放置48小时，沉淀，过滤，滤得沉淀经冰水洗涤至呈中性，干燥得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸23.5g，收率为71％。
实施例2在三口圆底烧瓶中，加入混合均匀的苹果酸(26.8g)，没食子酸(37.4g)，再加入90ml浓硫酸，缓慢搅拌并逐渐加热升温90-110℃，反应1小时，倾倒入冰水中，放置48小时，沉淀，过滤，滤得沉淀经冰水洗涤至呈中性，干燥得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸28.7g，收率为64.6％。
实施例3将5g 7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸溶于100ml沸水中，加入20mg/ml碳酸氢钠，PH值调到6.35，即得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸钠盐50mg/ml。
实施例4将7g 7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸溶于100ml沸水中，加入30mg/ml碳酸钾，PH值调到6.41，即得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸钾盐70mg/ml。
实施例5将4g 7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸溶于100ml沸水中，加入5mg/ml氢氧化钙，PH值调到6.57，即得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸钙盐40mg/ml。
权利要求
1.化合物7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃类衍生物结构式如下 其中R1、R2和R4可以相同或不同，为氢，烷基，烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、酯基、酰胺基；R3选自羧基、羧酸盐、甲酰卤、甲酰胺、甲酸酯。
2.一种7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，其分子式为C10H6O6，分子量为222，结构式为 其合成工艺，包括以下步骤将1∶0.8～2摩尔倍数的苹果酸和没食子酸混合均匀，加入与没食子酸1～20摩尔倍数的浓硫酸，缓慢搅拌并逐渐加热升温80-150℃，反应30～90分钟，倾倒入冰水中，放置48小时，沉淀，过滤，滤得沉淀经冰水洗涤至呈中性，干燥得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸。
3.化合物7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，其合成工艺，包括以下步骤将1∶0.8～2摩尔倍数的苹果酸和没食子酸混合均匀，加入与没食子酸1～20摩尔倍数的浓硫酸，缓慢搅拌并逐渐加热升温80-150℃，反应30～90分钟，倾倒入冰水中，放置48小时，沉淀，过滤，滤得沉淀经冰水洗涤至呈中性，干燥得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸，溶于沸水，加入0.1-1摩尔倍数的碱，PH值调到6-7之间，即得7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-5-羧酸盐；反应中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、磷酸钠、磷酸钾。
4.根据权利要求1所述的化合物为活性成分制备治疗心脑血管疾病、冠心病、风湿、关节炎、血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管的药物。
全文摘要
本发明公开一种7，8－二羟基－2－氧代－2H－苯并吡喃类衍生物，具有以下通式，同时提供了其合成方法，适用于工业化生产。本发明还提供了其医药用途，能制备治疗心脑血管疾病、冠心病、风湿、关节炎、血栓闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管疾病的药物。
文档编号A61P7/00GK1847236SQ200610016849
公开日2006年10月18日 申请日期2006年5月16日 优先权日2006年5月16日
发明者王吉平, 李伟平, 王梅, 成锦 申请人:吉林省西点药业科技发展股份有限公司