专利名称：阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及核苷类药物领域，具体地说涉及阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物。
背景技术：
阿德福韦酯(adegovir dipivoxil)是一种新型的HBV DNA聚合酶抑制剂，是一种新型的抗病毒药物，其化学名称为9-{[2-(双特戊酰氧甲)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤，其对人和动物的反转录病毒感染(如HIV、SIV、FIV等)、各种肝炎病毒感染(如HBV、HCV等)和DNA病毒感染(如疱疹病毒、HSV1、HSV2等)显示处较好的抗病毒活性。许多专利和文献披露了阿德福韦酯的有关信息，如美国专利U.S 4724233；欧洲专利E.P481214；Starrett等，Antiviral Res.(1992)19267～273，和J.Med.Chem.(1994)371857～1864；Benzaria等，J.Med.Chem.(1996)394958～4965；张勇等，沈阳药科大学学报(2001)1895～97。
目前所公开报道的阿德福韦酯的晶态，如CN1347695A公开的技术，其特征是(1)XRD使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约6.9有峰；(2)DSCDSC吸热转变在约102℃。该晶态制备成本较高，而且由于使用沸点较高的溶剂，溶剂残留较高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明公开了一种溶出度较高、稳定且低成本的阿德福韦酯无水结晶物。
本发明的一个目的是提供一种新的阿德福韦酯无水结晶物。
本发明的阿德福韦酯新的晶型为一种无水结晶物，其显示以下特性XRD使用Cu-Kα辐射，40kv/60mA，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2、6.5、8.6、15.7、19.6、21.6有特征吸收峰；
DSC10℃/min扫描，DSC吸热转变在约80℃；红外吸收光谱KBr压片，在约3287cm-1、3175cm-1、1753cm-1、1254cm-1、1147cm-1、1025cm-1、970cm-1有特征吸收峰。
本发明的另一个目的是提供一种含有阿德福韦酯无水结晶物的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的所述阿德福韦酯无水结晶物和医药学上可接受的载体，优选含有重量百分比含量为5％～20％的上述阿德福韦酯新晶型。
所说的载体包括赋形剂，如水；崩解剂，如硬脂酸镁或滑石粉；粘合剂，如羧甲基纤维素钠；甜味剂，如乳糖-水合物等。
本发明的阿德福韦酯无水结晶物和所说的组合物可以以口服的形式施用于需要治疗的患者，剂量一般为10mg。
本发明的再一个目的是提供阿德福韦酯无水结晶物的制备方法。
上述阿德福韦酯无水结晶物的制备方法包括如下步骤将阿德福韦酯溶解于有机溶剂的水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。
或者先将阿德福韦酯溶于上述有机溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。
所述的有机溶剂为C1～C10的醇类物质，或C3～C10的酮类物质，或能溶于水的醚类物质，或能溶于水的酰胺类物质，或乙腈，或乙酸。
所说的醇类物质优选异丙醇。
所说的酮类物质优选丙酮。
所说的醚类物质优选四氢呋喃。
所说的酰胺类物质优选N，N-二甲基甲酰胺。
阿德福韦酯的加入重量为水溶液的重量的5～30％。
有机溶剂与水溶液的重量百分比浓度为10％～70％。
冷却至-30～30℃析晶，析晶时间为0.1～10h。
按照本发明，可在水溶液中加入适量活性炭吸附溶液中的杂质，过滤后再冷却析晶。
过滤，得到固体，20-70℃左右鼓风干燥至恒重。
本发明的阿德福韦酯无水结晶物较102℃晶型溶出度较高，较94℃晶型稳定，流动性好，制剂方便，不易吸湿，容易储存。
制备方法更简便、效率高，适合大规模工业化生产；成本低本发明所用结晶溶剂为异丙醇和水，或丙酮和水，而且水为主要成分，成本较低，本结晶方法收率一次可达90％以上，一次结晶样品纯度可达99％以上，容易制备高纯度产品，具有大规模工业化实施的前景。
图1为本发明的阿德福韦酯无水结晶物的X射线粉末衍射光谱图。
图2为本发明的阿德福韦酯无水结晶物的红外吸收图谱。
图3为本发明的阿德福韦酯无水结晶物的DSC图。
具体实施例方式
实施例1将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml异丙醇水溶液，(异丙醇∶水＝1∶3)，加热至70℃，溶解，加入5g活性炭，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，50℃左右鼓风干燥得产物95g。采用HPLC测定，含量为99.5％。其X射线粉末衍射光谱图见图1，红外吸收图谱见图2，DSC见图3。
实施例2将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml丙酮水溶液，(丙酮∶水＝1∶5)，加热至60℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，30℃左右鼓风干燥得产物91g。采用HPLC测定，含量为99.5％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1，红外吸收图谱如实施例1。
实施例3将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml乙腈水溶液，(乙腈∶水＝1∶4)，加热至70℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，60℃左右鼓风干燥得产物92g。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1，红外吸收图谱如实施例1。
实施例4将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml乙酸水溶液，(乙酸∶水＝1∶6)，加热至40℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，70℃左右鼓风干燥得产物90g。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1，红外吸收图谱如实施例1。
实施例5将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml四氢呋喃水溶液，(四氢呋喃∶水＝1∶3)，加热至50℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，50℃左右鼓风干燥得产物94g。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1，红外吸收图谱如实施例1。
实施例6将100g阿德福韦酯粗品溶解于1000mlN，N-二甲基甲酰胺水溶液，(N，N-二甲基甲酰胺∶水＝1∶4)，加热至50℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，60℃左右鼓风干燥得产物90g。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1，红外吸收图谱如实施例1。
实施例7按照下述配比，将各种载体与实施例1的产物，采用本领域公知的方法制备成为片剂，每片含本发明的阿德福韦酯新晶型10mg。
成分 10mg片剂用量阿德福韦酯新晶型 10mg乳糖-水合物 85mg滑石粉2.0mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲基纤维素钠2.0mg。
溶出度试验采用中国药典2000版二部规定的方法，并采用500ml水作为溶出介质，桨法50rpm，对实施例7的制剂进行体外溶出度试验，45分钟的平均溶出度为100.5％。
对比例采用实施例4相同的方法，对Gilead Sciences公司生产的Hepsera片剂进行体外溶出度试验，45分钟的平均溶出度为93.3％。
权利要求
1.一种阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于，显示出如下特性使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2、6.5、8.6、15.7、19.6、21.6有特征吸收峰；DSC吸热转变在约80℃；红外吸收光谱KBr压片，在约3287cm-1、3175cm-1、1753cm-1、1254cm-1、1147cm-1、1025cm-1、970cm-1有特征吸收峰。
2.一种组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述的阿德福韦酯无水结晶物和医药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，阿德福韦酯无水结晶物的重量百分比含量为5％～20％。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的载体包括赋性剂、粘合剂和甜味剂。
5.权利要求1所述的阿德福韦酯无水结晶物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤a)将阿德福韦酯溶解于有机溶剂的水溶液，或将阿德福韦酯溶解于有机溶剂后，加水，b)冷却析晶，c)收集阿德福韦酯无水结晶物，d)将所得阿德福韦酯在20-70℃鼓风干燥至恒重。所述的有机溶剂选自C1～C10醇、C3～C10酮、能溶于水的醚、能溶于水的酰胺、乙腈或乙酸中的一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，阿德福韦酯的加入重量为水溶液的重量的5～30％。
7根据权利要求5所述的方法，其特征在于，有机溶剂与水溶液的重量百分比浓度为10％～70％。
全文摘要
本发明公开了一种阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于XRD使用Cu－Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2、6.5、8.6、15.7、19.6、21.6有特征吸收峰；DSCDSC吸热转变在约80℃；红外吸收光谱KBr压片，在约3287cm
文档编号A61P31/00GK101054393SQ20061002560
公开日2007年10月17日 申请日期2006年4月11日 优先权日2006年4月11日
发明者王国平, 何康勇, 赵惠清, 侯建, 饶品昌 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海医药工业研究院