专利名称：一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，具体涉及一种以药物阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和肠溶树脂、防粘剂作为包衣的肠溶微丸，该肠溶微丸中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯以无定形形式存在。本发明还涉及该肠溶微丸的制备方法。
背景技术：
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯是一种治疗慢性乙型肝炎的药品，临床用药周期以年计，至少需要连续服用1年，每天一次。这种情况下，降低药品副反应，增加其顺应性至关重要。中国发明专利申请CN03128962.2指出，将阿德福韦双特戊酰氧基甲酯制成肠溶制剂，可以避免该药物对胃肠道的刺激性，改善临床患者的顺应性。
阿德福韦双特戊酰氧基甲酯存在着稳定性较差，容易发生水解，吸潮结晶转变晶形等特点，中国发明专利ZL98803744.0指出，需要采用特殊工艺将其制成特殊晶形以供临床使用。但晶体形态的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯在人体肠道内释放速度较慢，需要较长时间才能被吸收。中国发明专利申请CN03101361.9公开了一种含非晶态的阿德福韦酯的肠溶制剂，加快了药物的溶出速度。根据该专利申请，将阿德福韦酯和分散剂制成的固体分散体或液体分散体，从而使阿德福韦酯得以无定型形态均匀分布在分散体中。该专利申请提出的固体分散体呈粉末状，流动性差，引湿性大，在贮存过程中容易发生吸潮，生成结晶，即晶形转变现象。溶液状态的液体分散体同样存在着储存不稳定的局限。另外，该专利申请所公开的肠溶制剂的药物溶出的适宜pH值为6.8左右，在pH值为6.8下，药物的溶出度在15分钟内达到90％。而阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的化学结构中含有碱性基团，是一个有机弱碱，易溶于酸性的胃液中，难溶于中性和弱碱性的肠液中，且该化合物最稳定的pH值约为3，在强酸、强碱、弱碱以及潮湿环境下容易脱去一至二个特戊酰氧基甲酯。因此选择合适的溶解阈值对于保持肠溶制剂的稳定性和溶出度的可靠性至关重要。
技术内容本发明目的在于提供一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，该肠溶微丸以阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和肠溶材料、防粘剂作为包衣材料，在丸芯外形成致密的载药衣层，微丸中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯以无定形形式存在，至少2年不发生晶型转变。本发明的另一目的在于提供该肠溶微丸的制备方法。
本发明肠溶微丸的特点在于肠溶树脂材料选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，该材料的溶解阈值为pH4.5-5.0，该相对低的溶解阈值可以确保本发明肠溶微丸在十二指肠上端(pH5-6)就开始溶解。
以重量计，本发明肠溶微丸的组成如下阿德福韦双特戊酰氧基甲酯 2份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 1-4份丸芯 10-20份防粘剂2-4份上述配方中，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯采用市售商品，HP-50型或HP-55型等普通市售商品均可使用；丸芯采用常规的肠溶微丸材料，如可以采用市售的粒径为0.25mm-1.4mm的糖球、粒径为0.075mm-0.7mm的微晶纤维素小丸等，也可以采用自行筛分的与糖球具有相似粒径范围的蔗糖结晶颗粒；防粘剂优选滑石粉或微粉硅胶，单独使用或混合使用。
以重量计，优选的本发明肠溶微丸的组成如下阿德福韦双特戊酰氧基甲酯 2份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 2份丸芯 15份防粘剂3份本发明采用流化床工艺制备肠溶微丸，其特点在于以80％乙醇(w/w，水溶液)为溶剂，该溶剂能很好地同时溶解阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。具体包括如下步骤(1)将阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶于80％乙醇中，然后将防粘剂混悬其中制成载药溶液；(2)取丸芯置于流化床内流化，控制进气温度为40-50℃，出口温度小于等于35℃，将载药溶液喷入流化床中流化态的丸芯上，溶剂蒸发后在丸芯外面形成载药衣层，持续该操作，直至全部载药溶液喷完，即得肠溶微丸。
上述制备方法，80％乙醇的用量控制在使羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯在载药溶液中的浓度达到5-8％w/v。流化床采用市售的流化床设备，例如常州市佳发干燥设备厂生产的FLP-3型流化造粒包衣干燥机。
本发明肠溶微丸，可以直接作为颗粒剂使用，也可以填充于普通胶囊制成胶囊或进一步压制成片剂，特别适合压制成分散片，对于有吞咽困难的患者，使用时可以吮服或在水中分散后服用。本发明肠溶微丸的使用剂量为10mg阿德福韦双特戊酰氧基甲酯。经X-粉末衍射分析，肠溶微丸中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯以无定形形式存在。
本发明肠溶微丸在pH值为1.0的胃酸环境下2小时阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的溶出率小于8％，在pH6.0的溶出介质中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的溶出度在10分钟内达到90％。微丸密封包装储存2年，药物依然保持无定形，不发生转晶。
有益效果1、本发明选用溶解阈值为pH4.5-5.0的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯作为肠溶树脂材料，从而确保药物在十二指肠上端(pH5-6)就开始溶出，在该pH环境下溶出的药物的理化性质比较稳定。
2、本发明肠溶微丸中药物与肠溶材料在微丸表面形成致密的载药包衣，载药衣层中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯呈不定形形态，在肠道内溶出迅速，在pH6.0的溶出介质中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的溶出度在10分钟内达到90％。致密的载药衣层可以隔绝水分对阿德福韦双特戊酰氧基甲酯的影响，没有引湿性，能避免发生转晶现象。
3、本发明肠溶微丸的配方中不含有增塑剂，用料简单。
4、本发明采用流化床制备工艺，一步成型，操作简单，操作温度低，防止对温度敏感的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯在制备过程中发生不分解。此外仅使用80％的乙醇作为溶剂，安全，无残留，环境友好。
图1为储存2年后的本发明肠溶微丸载药层粉末的X-衍射图谱。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述实施例中羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50型或HP-55型)由日本旭化成公司生产；微晶纤维小丸(CELPHERE CP-305)由旭化成公司生产，粒径为0.075mm-0.7mm；糖球(SUGLETS PF017)由爱的发公司生产，粒径为0.25mm-1.4mm。流化床采用常州市佳发干燥设备厂生产的FLP-3型流化造粒包衣干燥机。
实施例1 肠溶微丸的制备称取羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50)100g，用1250ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韦双特戊酰氧基甲酯100g溶解后加入滑石粉150g，搅拌均匀，制成载药溶液，保持搅拌待用。另取微晶纤维小丸750g，置于流化床内，开动风机，使其呈流化态，升高进风温度至40℃，矣出口温度为35℃，将上述载药溶液通过蠕动泵，以底喷方式经喷枪喷入，控制速度10ml/min，使出口温度保持30℃左右，直至全部载药溶液喷完，保持加热继续流化干燥15分钟，关闭加热器，至出口温度为室温时停车出料，得肠溶微丸1049.4g。
实施例2 肠溶微丸的制备称取羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)100g，用2000ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韦双特戊酰氧基甲酯200g溶解后加入微粉硅胶100g和滑石粉100g，搅拌均匀，制成载药溶液，保持搅拌备用。另取糖球1000g，置于流化床内，开动风机，使其呈流化态，升高进风温度至45℃，矣出口温度为35℃，将上述载药溶液通过蠕动泵，以底喷方式经喷枪喷入，控制速度15ml/min，使出口温度保持30℃左右，直至全部载药溶液喷完，保持加热继续流化干燥15分钟，关闭加热器，至出口温度为室温时停车出料，得肠溶微丸1414.5g。
实施例3 肠溶微丸的制备称取羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50)200g，用4000ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韦双特戊酰氧基甲酯100g溶解后加入微粉硅胶100g和滑石粉100g，搅拌均匀，制成载药溶液，保持搅拌备用。另筛取40-60目的蔗糖结晶颗粒1000g，置于流化床内，开动风机，使其呈流化态，升高进风温度至50℃，矣出口温度为35℃，将上述载药溶液通过蠕动泵，以底喷方式经喷枪喷入，控制速度30ml/min，使出口温度保持30℃左右，直至全部载药溶液喷完，降低进风温度至45℃，保持加热继续流化干燥15分钟，关闭加热器，至出口温度为室温时停车出料，得肠溶微丸1416g。
实施例4 肠溶胶囊的制备将实施例1制得的肠溶微丸填充于2号普通胶囊，填充量为135mg/粒。
实施例5 肠溶分散片的制备将微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和乳糖等重量比例混合制成混合粉料，该混合粉料进一步制成的空白颗粒，取实施例1制得的肠溶微丸，与上述空白颗粒按重量比为1∶1的比例混合，然后添加添加物料总量0.5％的润滑剂硬脂酸镁，压片，片重440mg/片。
实施例6 本发明肠溶制剂的溶出实验以实施例4制得的肠溶胶囊为供试样品A，实施例5制得的肠溶分散片为供试样品B。依照中国药典规定的溶出度测定法之转篮法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)进行试验。以0.1M盐酸溶液500ml为溶剂，转速为50rpm，经120分钟，测定供试样品A和B的溶出度；将盐酸溶液换成500ml pH6.0的磷酸盐缓冲液为溶剂，继续以转速50rpm试验10分钟，测定供试样品A和B的溶出度。测定结果见表1。
溶出结果显示，两种供试样品均能耐酸，在pH6.0磷酸缓冲液均能迅速完全溶出。
实施例7 经长期储藏后的肠溶微丸中药物的晶形测试由于丸芯占的比例高，可干扰粉末X-衍射测定，故选择丸芯材料易于分离的实施例3制得的微丸进行本项测试。
实施例3制得的肠溶微丸，置密封的药用聚乙烯塑料瓶中，于在环境25±2℃、相对湿度60±10％条件下放置2年，作为供试样品，切开微丸，用0.1mol/L的盐酸溶液洗涤，洗去残留的蔗糖丸芯，室温下通风干燥，进行粉末X-衍射测定，Cu-Ka辐射，2θ0-60°。测定结果见图1。如图1显示，本发明肠溶微丸的载药衣层样品经2年的长期储藏，显示晶体形态药物的吸收峰，可判定其中的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯为无定形，未发生晶形转变。
权利要求
1.一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，其特征在于以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为肠溶材料，以重量计，其组成为阿德福韦双特戊酰氧基甲酯 2份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 1-4份丸芯 10-20份防粘剂 2-4份。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，以重量计，其组成为阿德福韦双特戊酰氧基甲酯 2份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 2份丸芯 15份防粘剂 3份。
3.根据权利要求1或2所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，其特征在于防粘剂为石粉或微粉硅胶，单独使用或混合使用。
4.根据权利要求1或2所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸，其特征在于该肠溶微丸中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯为无定形形态。
5.权利要求1或2所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸的制备方法，其特征在于以80％乙醇为溶剂，包括以下步骤(1)将阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶于80％乙醇中，然后将防粘剂混悬其中制成载药溶液；(2)取丸芯置于流化床内流化，控制进气温度为40-50℃，出口温度小于等于35℃，将载药溶液喷入流化床中流化态的丸芯上，溶剂蒸发后在丸芯外面形成载药衣层，持续该操作，直至全部载药溶液喷完，即得肠溶微丸。
6.根据权利要求5所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸的制备方法，其特征在于80％乙醇的用量控制在使羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯在载药溶液中的浓度达到5-8％w/v。
7.权利要求1或2所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸在制备颗粒剂、胶囊和片剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸的应用，其特征在于在制备分散片剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种阿德福韦双特戊酰氧基甲酯肠溶微丸及其制备方法。该肠溶微丸以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为肠溶材料，阿德福韦双特戊酰氧基甲酯和肠溶材料、防粘剂在丸芯外形成致密的载药衣层，载药衣层中阿德福韦双特戊酰氧基甲酯以无定形形式存在。本发明肠溶微丸具有稳定性良好，在肠道中溶出迅速，制备工艺简单等优点。
文档编号A61P31/00GK1823793SQ20061002549
公开日2006年8月30日 申请日期2006年4月6日 优先权日2006年4月6日
发明者潘俊芳, 方通, 朱勤, 李若海 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司