专利名称：长效避孕埋植剂的紧密装配工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种“核-壳”型药物缓释制剂的装配工艺，具体地说，涉及一种以薄壁硅橡胶胶管为壳体，以含药的硅橡胶药芯棒为“核”的长效避孕埋植剂的装配工艺。
背景技术：
长效避孕埋植剂是一种犹如火柴梗大小的棒形硅橡胶材料制成的制剂，每组制剂有六根型、二根型和单根型多种型式，每根硅橡胶棒由含避孕药(多为甾体类药物)的硅橡胶药芯棒和包套在药芯外的薄壁硅橡胶管组成，将它植入育龄妇女皮下，药芯中的药物会通过外包的薄壁胶管(控释膜)，均匀而缓慢释放到人体的血液中，从而起到避孕效果，一般一次植入可确保有效避孕五年。其中，作为控释膜的薄壁胶管壁厚仅为0.14～0.20mm；内径——2±0.2mm，而且为了保证药物的缓慢匀速释放，它的内壁必须与包裹在管内的药芯棒紧密接触，因此药芯棒与管壳的组装配合成了埋植剂生产工艺中的一个重要技术关键。对此通常可采取两种办法，一是采用共挤出工艺，在挤出成型药芯的同时通过直角机头包复管壳，使挤出的壳体与药芯热融合成一体，但是，由于管壳的管壁要求是超薄型的，还要求管壁厚薄均匀一致，挤出设备一定得配备十分精密的控制系统，否则就难以确保管壳壁薄而均匀，也就难保药物的均匀释放，而且挤出产生的摩擦热难免会作用于药芯内的药物，造成药物降解变质；另一种方法是用适当的溶剂使管壳溶胀后，把外径与管壳内径差不多大小或稍大一点的药芯棒插入管壳内，接着让溶剂挥发，管体收缩，实现管体与药芯的物理紧密结合。这种方法虽具有简单易行，结合可靠的优点，但是，需要指出的是，这时管壳内壁与药芯芯体仅靠管壳收缩时产生的物理力形成相互结合，随着时间的推移，这个力会逐渐松弛，导致两者之间的结合不如当初那么紧密，以致当埋植剂埋植于人体内较长时间(例如五年)后，取出时，往往出现撕断现象，这很可能是到那时埋植剂壳体与药芯棒未形成一个整体，以致让壳体单方受力，造成壳体撕裂的缘故。
发明内容
本发明旨在克服埋植剂壳体与药芯装配时上述各种方法的缺点，提供一种不但简便易行，结合可靠耐久，而且能使药物释放速率更加均匀的长效避孕埋植剂壳体与药芯棒的紧密装配工艺。
本发明是这样实现的，所述工艺的特征在于，薄壁管壳经含有适量增粘剂的溶液浸渍溶胀后，插入硅橡胶药芯棒，俟溶液挥发，管体收缩后，用粘合剂封堵管壳两端。也就是说，本发明保留了先前所述的用溶剂溶胀壳体，然后插入药芯棒的装配工艺的优点，本发明的改进之处在于，为了增进壳体与药芯棒的结合牢度和耐久性，在溶胀壳体所用的溶剂中加入了适量的增粘剂，使壳体内壁与药芯棒的外壁之间形成由同一类材料，即硅橡胶组成的界面层，这个界面层有利于壳体材料与药芯材料之间的相互扩散，从而形成牢固而耐久的结合力。需要强调的是，由于所要组装的产品是一种医用制剂，因此，在材料的选用上有严格的要求，特别是溶剂的选择，既不能有些许毒性也不能损及硅橡胶制的壳体，又要求能使壳体有效溶胀，还要求它易于挥发，即在插入药芯棒后溶剂能够挥发殆尽，以便不会对人体造成有害影响。经多方选择比较，本发明选定沸程为60～90℃的以烷烃为主要成分的轻质石油馏分作为溶剂。此类溶剂多为由碳链的碳原子数适中的烷烃构成，对硅橡胶仅有简单的溶胀作用，而不会对它的质地产生不良影响。当然，这类溶剂在用于本发明工艺时还应作适当的精制，以及沸程选择，即在夏季可选用沸程高一些的，在冬季应选用沸程低一些的。所使用的增粘剂当然也应该是医用级的，而且对制造壳体和药芯棒用的硅橡胶材料具有相容性，故选用了上海橡胶制品研究所生产的SDG-A(M)医用级硅橡胶粘合剂。如此配制的溶液的浓度应十分讲究，由表1可见，浓度过高会导致浸渍后的壳体外壁留有过多的增粘剂，也就是粘合剂，以致装配好的埋植剂表面出现发粘的现象。反之，浓度过低，壳体内壁与药芯棒之间的粘合力不足，难以取得预期的效果。
由表1可见，所述溶液的浓度宜为4～6重量％，这时得到的埋植剂表面不发粘，力学性能，即拉断强度和伸长率均有明显提高。更有一点令人意外的是，如此处理后，埋植剂的药物释放速率变化更趋平缓，进一步满足了作为缓释制剂的要求，产品经有关方面作医用制品生物学安全性评价，完全符合要求。
表1
按照本发明，埋植剂紧密装配工艺的具体操作方式是，首先把作为壳体的薄壁硅橡胶管置于符合上述要求的含增粘剂的溶液中浸渍0.5～2min，具体按当时的温湿度来决定，接着自溶液中取出管壳，插入药心棒，室温放置11～14h，然后用同样的医用级硅橡胶粘合剂，即SDG-A(M)医用级硅橡胶粘合剂封堵管壳的两端。
由上述可见，本发明的效果是显而易见的，首先该方法简便易行，不需要精密复杂的设备，其次由所述的工艺方法制备的埋植剂产品不但力学强度有明显的提高，而且产品的功能性质量，即药物的缓释性能也有显著改善。
附图1所示是采用增粘剂含量不足的溶液浸渍壳体(粗线)和采用增粘剂含量符合本发明要求的溶液浸渍壳体(细线)两种装配工艺得到的埋植剂的体外药物释放量测试结果。
具体实施例方式
下面用实施例对本发明作进一步具体说明，但本发明决不局限于这些实施例。
溶剂制备购入市售的沸程为60～90℃的叫做“石油醚”的轻质石油产品，经蒸馏精制得到沸程分别为60～70℃、71～80℃、81～90℃的三种溶剂，依次称作为溶剂No.1、No.2和No.3。
实施例1和比较例1采用No.1溶剂，以上海橡胶制品研究所生产的SDG-A(M)医用级硅橡胶粘合剂分别配制浓度为1.5重量％和4.5重量％的两种溶液，前者为比较例1，后者为实施例1，以薄壁硅橡胶管壳体分别浸渍于此两种溶液中，浸渍时间均为1.5min，接着将两种管壳自溶液中取出，插入药芯棒，室温放置11h后，用上海橡胶制品研究所生产的SDG-A(M)医用级硅橡胶粘合剂封堵壳体的两端，待该粘合剂固化后，测其力学性能和药物的体外释放量，结果如表2和图1所示。由图1可见采用本发明所述工艺方法得到的埋植剂的药物释放十分平稳，而比较例的药物释放曲线显得有些波动。
表2
注为了使埋植剂达到5年有效，作为出厂前的质量控制指标应保证其在释放第11-15天的平均释放量达到80-120μg/d。
实施例3除了采用No.2溶剂、溶液配制浓度为5.3重量％，浸渍时间改为1min，插入药芯棒后的停放时间为12h外，其余操作均与实施例1相同，结果所得埋植剂的拉断强度为11.2N，伸长率为575％。11～15天内平均药物体外释放量为97.6μg/d实施例4除了采用No.3溶剂、溶液配制浓度为5.5重量％，浸渍时间改为0.7min，插入药芯棒后的停放时间为13h外，其余操作均与实施例1相同，结果所得埋植剂的拉断强度为11.7N，伸长率为573％。11～15天内平均药物体外释放量，101.7μg/d。
权利要求
1.一种长效避孕埋植剂的紧密装配工艺，其特征是，长效避孕埋植剂的构成包括薄壁硅橡胶管壳和含药硅橡胶药芯棒，薄壁管壳经含有适量增粘剂的溶液浸渍溶胀后，插入硅橡胶药芯棒，俟溶液挥发，管体收缩后，用粘合剂封堵管壳两端。
2.根据权利要求1所述的长效避孕埋植剂的紧密装配工艺，其特征是，所述的含增粘剂溶液的构成包括作为溶质的医用级硅橡胶粘合剂和作为溶剂的沸程为60～90℃的以烷烃为主要成分的轻质石油馏分。
3.根据权利要求1或2所述的长效避孕埋植剂的紧密装配工艺，其特征是，所述溶液的浓度为4.0～6.0重量％，所述的医用级硅橡胶粘合剂为上海橡胶制品研究所生产的SDG-A(M)医用级硅橡胶粘合剂。
4.根据权利要求1所述的长效避孕埋植剂的紧密装配工艺，其特征是，在埋植剂装配时，薄壁硅橡胶管壳先置于所述的含增粘剂溶液中浸渍0.5～3min，接着自溶液中取出管壳，插入药芯棒，室温放置11～14h，然后用医用级硅橡胶粘合剂封堵管壳的两端。
全文摘要
一种构成包括薄壁硅橡胶管壳和含药硅橡胶药芯棒的长效避孕埋植剂的紧密装配工艺，其特征是，薄壁管壳经含有适量增粘剂的溶液浸渍溶胀后，插入硅橡胶药芯棒，俟溶液挥发，管体收缩后，用粘合剂封堵管壳两端。该方法简便易行，制备的埋植剂产品不但力学强度有明显的提高，而且产品的功能性质量，即药物的缓释性能也有显著改善。
文档编号A61J3/00GK101049278SQ200610025459
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者张承焱, 杨中文 申请人:上海橡胶制品研究所