专利名称：包含雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物、其剂型和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及包治疗有效剂量的含雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物、以及常规的药学辅料的药物组合物，以及该药物组合物的应用和剂型。本发明的药物组合物具有高效、低毒的特定，和良好的治疗肿瘤等增生疾病的应用前景。
背景技术：
雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook f)又称黄藤，属卫矛科雷公藤属植物，中国有四种，其中有三种入药，分别是主产于长江中下游地区的雷公藤，主产于长江流域及西南的昆明山海棠及主产于东北和日本的东北雷公藤。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等活性。
雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇(triptolide)。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但是雷公藤内酯醇(triptolide)的毒副作用，限制了其在临床中应用。
本发明的发明人在其已授权的中国专利ZL03102976.0中提供了一系列合成的雷公藤内酯醇衍生物。进一步通过各种制剂手段将这些衍生物制成各种剂型，并且在随后的药理毒理实验研究中发现这些衍生物具有抗肿瘤作用，其中LLDT-8的作用尤其明显，具有高效、低毒的特点，具有很好的用于治疗肿瘤等增生性疾病的开发前景，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供包括上述雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物的剂型。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物的用途。
根据本发明，提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的以下通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，以及常规的药学辅料， 其中，C5和C6以碳碳双键或碳碳单键相连；当C5和C6以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C5和C6位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO2OR所示基团或式-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；当C5和C6以碳碳双键相连时，此时C5除与C4、C6以及C10连接外无其他取代基团，X不代表任何取代基团，C6位上取代基Y则为氢原子；通式I中，Z表示连接在C14位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO2OR所示基团或式-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；式I中，连接X、Y及Z的 键可代表 或 X和Y不可同时为氢原子。
根据本发明的药物组合物，其中活性组分雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式II所示结构， 其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝β-OH(R)构型；或者具有以下通式III所示结构，
其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O；或者具有以下通式IV所示结构， 其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O；或者具有以下通式V所示结构，
其中，C5和C6以碳碳双键相连，Z为α或β(R或S)构型或者Z＝O。
优选地，根据本发明的药物组合物的活性组分雷公藤内酯醇衍生物选自包括以下化合物的组(1)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯酮；(2)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯醇；(3)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧表雷公藤内酯醇；(4)(7S，8S，9S，11S，12S，13S)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯雷公藤内酯酮；(5)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-雷公藤内酯酮；(6)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-雷公藤内酯醇；(7)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-表雷公藤内酯醇；(8)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯酮；
(9)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇；(10)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇；(11)(7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯雷公藤内酯醇；和(12)(7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯表雷公藤内酯醇。更优选地，活性组分雷公藤内酯醇衍生物为5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-8)。
根据本发明的药物组合物，其中，所述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物的含量为0.001～99.9wt％。
上述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物的具体合成方法以及制备实施例已在中国专利ZL03102976.0中公开。
本发明的药物组合物的活性组分雷公藤内酯醇衍生物可以被单一用药，也可以与其它抗肿瘤药物联合治疗。因此，本发明的药物组合物可以进一步包括一种或多种其它抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物；直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物；嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物；干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物；或内分泌药物。其中，所述影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物可以为5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、巯嘌呤(6-Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、阿糖胞苷(Cytarabine)和羟基脲(Hydroxyurea)等；所述直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物可以为氮芥(Chlormethine Hydrochloride)、环磷酰胺(Cytoxam)、塞替派(Thiotepa)、白消安(Busulfan)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、博来霉素(Bleomycin)、顺铂(Cisplatin)、奥马铂(OP)、草酸铂(Oxaloplatin)、DWA2114R、CI-973、洛铂(Lobaplatin)、喜树碱(Camptothecin)、依托泊苷(Etoposide)等；所述嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物可以为放线菌素D(Actinomycin D)、阿红霉素(ADM)、依达比星(Idarubicin)以及丝裂蒽醌(NVT)、安丫啶(mAMSA)等；所述干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物可以为如长春碱(VLB)和长春新碱(VCR)、碳长春碱(VRB)、紫杉醇(Taxol)、紫杉特尔(Taxotere)、L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)、三尖杉酯碱(Harringtonine)等；所述内分泌药物可以为肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素、抗雌激素受体药物他莫昔芬(Tamoxifene)、芳香化酶抑制剂福美坦(Formestane)、依西美坦(Exemestane)、普洛美坦(Plomestane)等。
药物联合治疗时，雷公藤内酯醇衍生物与其它化疗药物可以是同时给药、可以是序贯给药，也可以是分开给药。
本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗肿瘤、以及与肿瘤相关的疾病的药物中的应用，其中，药物活性组分以0.001～10mg/kg的量被使用。这样的给药剂量通常能产生治疗有效的剂量，如以0.5、1.0mg/kg的量口服给药LLDT-8能明显抑制人前列腺癌、卵巢癌裸小鼠移植瘤的生长。但是，给药剂量将根据治疗对象、受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、给药途径、个体对药物的敏感性以及病情的严重程度等作相应的调整，以对受治疗者施用含治疗有效量本发明化合物的药物制剂。这些制剂组成可以通过传统的方法利用传统的辅料制成。
本发明的药物组合物可以用于治疗患有肿瘤等增生性疾病的温血动物，所述“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤主要有纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等；恶性肿瘤主要包括由上皮细胞组织发生的恶性肿瘤如鳞状上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等，由中胚层组织发生的恶性肿瘤如纤维肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等，以及由胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织发生的恶性肿瘤和由造血细胞发生的恶性肿瘤等。所述“温血动物”包括人和其它动物，如啮齿类动物和哺乳类动物。所述“增生性疾病”的含义包括肿瘤、不典型增生，但不局限于肿瘤和不典型增生。
本发明的药物组合物还可以用于与肿瘤相关的疾病，包括列腺癌、人卵巢癌、肝癌、粒细胞性白血病、结肠癌、乳腺癌、阿霉素敏感的乳腺癌、阿霉素抗药的乳腺癌等肿瘤系统疾病。
优选地，本发明的药物组合物用于治疗前列腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了上述药物组合物的剂型，所述剂型可以为经胃肠道给药的剂型或非经胃肠道给药剂型。所述经胃肠道给药的剂型可以为溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。所述非经胃肠道给药剂型可以为经注射给药，如注射剂，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、穴位注射等几种注射途径；经呼吸道给药，如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等；经皮肤给药，如外用溶液剂、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；经粘膜给药，如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂、舌下片剂等；经腔道给药，如软膏剂、栓剂、气雾剂等用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等腔道。
本发明中所使用的一些术语具有如下意义“低级”指碳原子数为1～6个的直链或支链碳链。
“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，以甲氧基和乙氧基为佳。
“烷胺基”可为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、戊胺基、异戊胺基、叔戊胺基、新戊胺基等一级低级烷胺基，或二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基等二级低级烷胺基，这些基团中较好的有甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基。
“烷巯基”可为甲巯基、乙巯基、丙巯基、异丙巯基、丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基、叔丁巯基、戊巯基、异戊巯基、叔戊巯基、新戊巯基、2-甲基丁巯基、1，2-二甲基丙巯基、1-乙基丙巯基、己巯基等，以甲巯基和乙巯基为佳。
“药学上可接受的盐”具体的可列举与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后在与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸等有机酸的盐。
“光学异构体”的含义包括对映异构体、非对映异构体、光学异构体的混合物及纯光学异构体。
本发明筛选了高效、低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其能够实际地用于肿瘤疾病的治疗。本发明的药物组合物能够制成有利于温血动物的组织、器官吸收利用的制剂形式，其在治疗肿瘤等增生性疾病方面具有良好的应用前景。
图1为表示LLDT-8对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的疗效的曲线图。
图2为说明LLDT-8对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的疗效的照片。
图3为说明LLDT-8对人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤的疗效的曲线图。
图4为说明LLDT-8对人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤的疗效的照片。
具体实施例方式
下面结合实例对本发明的部分内容进行进一步阐述，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求决定。
实施例1LLDT-8对体外培养的肿瘤细胞的细胞毒性作用方法
肿瘤细胞用RPMI 1640或DMEM培养基(Gibco)培养，内含10％胎牛血清，培养条件为37℃、5％CO2。肿瘤细胞0.4-1.0×104/孔接种于96-孔板，24小时后，加入用二甲基亚砜配制的LLDT-8，使培养基中LLDT-8的终浓度为0.001-100μM。培养基中二甲基亚砜的终浓度不超过0.1％。LLDT-8处理72小时后，弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。然后用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在520nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果LLDT-8明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性，其IC50在0.04-0.20μM之间，显示LLDT-8很强的体外抗肿瘤活性；也提示LLDT-8可能对多种类型肿瘤均有效。
表1LLDT-8体外细胞毒性作用总结
实施例2LLDT-8对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的疗效方法人前列腺癌PC-3购自美国ATCC(American Type CultureCollection)。
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，6-7周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004-0005。饲养环境SPF级。
体外培养的PC-3细胞接种于裸小鼠皮下，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。LLDT-80.25、1.0mg/kg，口服给药，每天1次，连续14天；阳性对照顺铂5mg/kg，腹腔注射，d0，d4，共2次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
根据T/C％评价抗肿瘤疗效。
T/C％＝LLDT-8治疗组的相对肿瘤体积/对照组的相对肿瘤体积。
结果
LLDT-8明显抑制人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性。0.25、1.0mg/kg给药时，其T/C％分别为94.9％和23.0％，明显优于顺铂的疗效(T/C％为47.7％)，而毒性与顺铂相当(图1，图2)。
实施例3LLDT-8对人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤的疗效方法人卵巢癌3AO购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，6-7周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2004-0005。饲养环境SPF级。
体外培养的3AO细胞接种于裸小鼠皮下，待肿瘤生长至100-250mm3后，将动物随机分组(d0)。LLDT-80.5、1.0mg/kg，口服给药，每天1次，连续21天；阳性对照顺铂5mg/kg，腹腔注射，d0、d7、d15，共3次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
根据T/C％评价抗肿瘤疗效。
T/C％＝LLDT-8治疗组的相对肿瘤体积/对照组的相对肿瘤体积。
结果
LLDT-8明显抑制人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性。0.5、1.0mg/kg给药时，其T/C％分别为64.0％和25.8％，与顺铂相当(T/C％为30.0％)(图3，图4)。
实施例4含有LLDT-8的适用于人类应用的几种代表性剂型(a)片剂1 Mg/片LLDT-810乳糖(中国药典)182.7交联羧甲基纤维素钠12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.3硬脂酸镁 3.0(b)片剂2 Mg/片LLDT-85.0乳糖(中国药典)223.7交联羧甲基纤维素钠6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(5％w/v糊) 2.3硬脂酸镁 3.0(c)片剂3 Mg/片LLDT-81.0乳糖(中国药典)93.2交联羧甲基纤维素钠4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸镁 1.0(d)胶囊 Mg/胶囊LLDT-8 10乳糖(中国药典) 488.5硬脂酸镁 1.5(e)注射剂(1.0mg/ml)LLDT-8 1.0％w/v乙醇 50.0％v/vTween 80 50.0％v/v实施例5LLDT-8的初步药物代谢动力学研究方法雄性Sprague-Dawley大鼠，体重约250g，购自上海斯莱克试验动物有限责任公司，许可证号SCXK(沪)2004-0005。LLDT-8用二甲基亚砜助溶后，用生理盐水稀释至所需浓度。通过口服、腹腔、静脉途径，分别给大鼠单次给药1mg/kg。给药后在不同时间点取血样，应用LC/MS技术测定血浆中的LLDT-8的浓度。
结果口服给药后，LLDT-8在肠中吸收很快，15min达峰。与i.v.给药相比其口服生物利用度高达98％。该化合物在三种给药方式条件下的半衰期为0.5-0.6h。i.p.给药时期吸收的达峰时间为0.5h，生物利用度接近90％。LLDT-8可进行口服给药或静注给药。
实施例6LLDT-8急性毒性研究昆明种小鼠，体重20-22克，雌、雄各半，购自购自上海斯莱克试验动物有限责任公司，许可证号SCXK(沪)2004-0005。LLDT-8用二甲基亚砜助溶后，用生理盐水稀释至所需浓度。单次灌胃给药LLDT-8，剂量从2.6-10.0mg/kg，剂距0.8。给药后观察死亡率及毒性情况，共观察14天，根据死亡率应用Bliss方法计算LD50。结果昆明种小鼠LLDT-8单次口服给药的LD50为7.5mg/kg。
产业上利用的可能性本发明的雷公藤内酯醇衍生物，特别是(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-8)，明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性，其IC50在0.04-0.20μM之间，显示LLDT-8很强的体外抗肿瘤活性；同时也暗示LLDT-8对多种类型肿瘤均有效；此外对于人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤和人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤细胞的生长，LLDT-8则具有明显的抑制作用；对LLDT-8的药物代谢动力学研究则表明其可进行口服或静脉注射给药。
所有的实验结构均表明LLDT-8在治疗肿瘤疾病方面有高效、低毒的特点，具有良好的用于治疗包括前列腺癌、人卵巢癌、肝癌、粒细胞性白血病、结肠癌、乳腺癌、阿霉素敏感的乳腺癌、阿霉素抗药的乳腺癌等增生性疾病的肿瘤的应用前景。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量的以下通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，以及常规的药学辅料， 其中，C5和C6以碳碳双键或碳碳单键相连；当C5和C6以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C5和C6位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO2OR所示基团或式-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；当C5和C6以碳碳双键相连时，此时C5除与C4、C6以及C10连接外无其它取代基团，X不代表任何取代基团，C6位上取代基Y则仅为氢原子；通式I中，Z表示连接在C14位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO2OR所示基团或式-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；式I中，连接X、Y及Z的“——”键可代表 或 X和Y不可同时为氢原子。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式II所示结构， 其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝β-OH(R)构型。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式III所示结构， 其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式IV所示结构， 其中，X为α((R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式V所示结构， 其中，C5和C6以碳碳双键相连，Z为α或β(R或S)构型或者Z＝O。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物选自包括以下化合物的组(1)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯酮；(2)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯醇；(3)(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧表雷公藤内酯醇；(4)(7S，8S，9S，11S，12S，13S)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯雷公藤内酯酮；(5)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-雷公藤内酯酮；(6)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-雷公藤内酯醇；(7)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-7，8-9，11-双-β-环氧-5，6-12，13-双-α-环氧-表雷公藤内酯醇；(8)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13S)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯酮；(9)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇；(10)(5R，6S，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-5，6-双羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇；(11)(7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯雷公藤内酯醇；和(12)(7S，8S，9S，11S，12S，13R，14S)-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-Δ5，6-烯表雷公藤内酯醇。
7.如权利要求1或6所述的组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物为(5R，7S，8S，9S，11S，12S，13R，14R)-5-α-羟基-7，8-9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧雷公藤内酯醇。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物的含量为0.001～99.9wt％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物进一步包括一种或多种其它抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物；直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物；嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物；干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物；或内分泌药物。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐以0.001～10mg/kg的量被使用。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为前列腺癌和卵巢癌。
13.权利要求1所述的药物组合物的剂型，其特征在于，所述组合物被制成经胃肠道给药的剂型或非经胃肠道给药剂型。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种包括治疗有效剂量的以下通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，以及常规的药学辅料的药物组合物，及其应用和剂型。本发明筛选了高效、低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其能够实际地用于肿瘤疾病的治疗。本发明的药物组合物能够制成有利于温血动物的组织、器官吸收利用的制剂形式，其在治疗肿瘤等增生性疾病方面具有良好的应用前景。
文档编号A61P35/00GK101049300SQ200610025439
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月4日 优先权日2006年4月4日
发明者李援朝, 楼丽广, 邓刚, 徐永平, 冯慧瑾, 唐卫东 申请人:中国科学院上海药物研究所