一种胸腺五肽乙酰甲酯偶合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胸腺五肤己醜甲醋偶合物及其制备方法，尤其是涉及一种精确结 构药物修饰物-胸腺五肤己醜甲醋偶合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 胸腺五肤（Thymopetidum, TP5)是内源性多肤胸腺生成素订hymopoietin)位于 活性中也的五肤片段，由5个氨基酸构成，对机体的免疫功能具有双向调节作用，是临床上 具有重要用途的免疫平衡调节剂。TP5可用于治疗恶性肿瘤病人经放化疗后免疫功能损 伤者、己型肝炎、重大外科手术及严重感染、自身免疫性疾病、II型糖尿病、更年期综合征、 年老体衰等免疫功能低下者；也可作为辅助药，与许多常用药物，包括干扰素、消炎药、抗菌 素、激素、镇痛药、降压药、利尿药、治疗也血管疾病的药物、中枢神经系统药物、避孕药等合 用W增强疗效。
[0003] 作为多肤药物，TP5在体内极不稳定，易被蛋白酶和氨肤酶降解，血清半衰期仅为 30砂。此弱点导致TP5在体内维持正常血药浓度的时间短，失效快，同时也显著增加了治疗 成本。
【发明内容】
[0004] 为了克服TP5结构中C-端駿基及酷羟基在体内环境中易于离子化，对透过细胞膜 形成障碍，W及易酶解、体内代谢半衰期短等弱点，本发明所要解决的技术问题是提供一种 通过化学键与己醜甲醋TP5定点连接的方式，设计、合成了功能型精确结构药物修饰物-胸 腺五肤己醜甲醋偶合物（FPSDM-TP5)及其制备方法。
[0005] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种胸腺五肤己醜甲醋偶合物的制备 方法，包括W下步骤。
[0006] 1)将 Z-FPSDM-Arg(Pbf)-〇H 和 1-羟基2, 3- H哇-4-駿酸己醋（册CT)溶 于无水二氯甲焼（DCM)中，边揽拌边加入N，N-二异丙基碳二亚胺（DIC)进行反应，得到活 性醋A。
[0007] 2)将所述活性醋A滴加到四肤衍生物的碱性溶液中，同时加入N-二异丙基己胺 (DIEA)，一起揽拌至完全反应，然后再加入二氯甲焼，并依次进行洗涂、干燥、减压蒸觸除去 溶剂，得到粗产物胸腺五肤己醜甲醋偶合物。
[0008] 3)向所述粗产物中加入H氣己酸，一起揽拌，再进行减压蒸觸抽净所述H氣己酸， 得到残留物，然后将所述残留物依次进行洗涂、干燥，即得到所述胸腺五肤己醜甲醋偶合物 (FPSDM-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(Ac)-〇Me)。
[0009] 所述胸腺五肤己醜甲醋偶合物的具体合成路线如下。
[0010]
【主权项】
1. 一种胸腺五肽乙酰甲酯偶合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将Z-FPSDM-Arg (Pbf)-OH和1-羟基-1H-1，2, 3-三唑-4-羧酸乙酯溶于无水二氯甲 烷中，边搅拌边加入N，N-二异丙基碳二亚胺进行反应，得到活性酯A ; 2) 将所述活性酯A滴加到四肽衍生物的碱性溶液中，同时加入N-二异丙基乙胺，一起 搅拌至完全反应，然后再加入二氯甲烷，并依次进行洗涤、干燥、减压蒸馏，得到粗产物胸腺 五肽乙酰甲酯偶合物； 3) 向所述粗产物中加入三氟乙酸，一起搅拌，再进行减压蒸馏抽净三氟乙酸，得到残留 物，然后将所述残留物依次进行洗涤、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中所述搅拌的时间为45~ 75分钟。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述碱性溶液为二氯甲 烷溶液；所述搅拌的时间为7~9小时；所述洗涤步骤为用HCl溶液、水溶液、NaOH溶液和 饱和NaCl溶液依次进行洗涤；所述干燥所用的干燥剂为似 2504干燥剂；所述减压下的温度 为 25 ~35°C。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述搅拌的时间为3~ 5小时；所述洗涤所用的洗涤液为Et2O ;所述减压下的温度为25~35°C。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述 Z-FPSDM-Arg (Pbf) -OH通过如下方法制备： (1) 将Z-FPSDM和1-羟基-1H-1，2, 3-三唑-4-羧酸乙酯溶于无水二氯甲烷中，边搅 拌边加入N，N-二异丙基碳二亚胺进行反应，得到活性酯B ; (2) 将所述活性酯B滴加到H-Arg(Pbf)-OMe的碱性溶液中，同时加入N-二异丙基 乙胺，一起搅拌至完全反应；再加入二氯甲烷，然后再依次进行洗涤、干燥、减压蒸馏，得到 Z-FPSM-Arg(Pbf)-OMe ； (3 )将所得Z-FPSDM-Arg (Pbf)-Ome加入到MeOH中，边搅拌边加入LiOH水溶液至完全 反应，再进行减压蒸馏，抽净溶剂，得到残物；将所述残物依次进行洗涤、干燥、减压蒸馏、重 结晶后，即合成所述Z-FPSDM-Arg (Pbf) -OH。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1)中，所述搅拌的时间为 30~60分钟。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2)中，所述碱性溶液为二氯 甲烷溶液；所述搅拌的时间为5~7小时；所述洗涤的步骤为用HCl溶液、水溶液、NaOH溶 液和饱和NaCl溶液依次进行洗涤；所述干燥所用的干燥剂为似 2504干燥剂；所述减压下的 温度为25~35°C。
8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3)中，所述搅拌的时间为 2~4小时；所述两次减压下的温度均为25~35°C;所述洗涤的步骤为用HCl溶液洗涤后， 再用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥所用的干燥剂为Na 2S04干燥剂；所述重结晶用的物质 为的二氯甲烷、Et2O和正己烧，其中所述二氯甲烷、Et 2O和正己烷的重量份数比为1:6:1。
9. 一种根据权利要求1至8任一项所述的制备方法制得的胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。
【专利摘要】本发明涉及一种胸腺五肽乙酰甲酯偶合物（FPSDM-TP5）及其制备方法，具体为将Z-FPSDM-Arg(Pbf)-OH和1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯溶于无水二氯甲烷中,边搅拌边加入N,N-二异丙基碳二亚胺进行反应，得到活性酯A；再滴加到四肽衍生物的碱性溶液中，同时加入N-二异丙基乙胺，一起搅拌至完全反应，然后再加入二氯甲烷，得到粗产物胸腺五肽乙酰甲酯偶合物；然后再加入三氟乙酸，一起搅拌，再进行减压蒸馏抽净三氟乙酸，得到残留物，并依次进行洗涤、干燥，即得到所述胸腺五肽乙酰甲酯偶合物。本发明的FPSDM-TP5在保持TP5生物活性的同时，缓解或避免了TP5在体内的酶解，使其体内代谢半衰期显著延长。
【IPC分类】C07K7-06
【公开号】CN104672301
【申请号】CN201410755291
【发明人】高秀岩
【申请人】烟台海安药物研发有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2014年12月11日