专利名称：含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种包含无机/有机相的可注射水凝胶材料，同时本发明还涉及该水凝胶材料的制备方法及应用。
背景技术：
骨缺损或骨量不足是患病率极高、严重威胁人体健康、降低病人生活质量(可导致残疾)的骨骼系统疾病，它可由肿瘤、外伤、严重感染、先天畸形等多种疾病造成。据世界卫生组织(WHO)统计65岁以上人群中一半的慢性病都与骨有关；随着骨质疏松导致的骨折成倍增长，近40％50岁以上妇女将受到影响。在美国，每年有约650万骨折发生，约220万人需行骨移植手术。而在中国，肢体不自由患者达1500多万，每年的骨缺损或骨损伤患者有300多万。随着社会的发展和人口的老龄化，这些数字还在继续上升，并对全世界的社会经济产生巨大影响。为引起人们的关注，并致力于解决此问题，联合国、世界卫生组织和38个国家联合宣布2000-2010年为骨和关节年。
骨缺损传统的治疗方法为自体、异体或异种骨移植及多种金属合金、高分子聚合物、生物陶瓷等人工骨替代材料的植入。这些方法虽取得了一些令人满意的结果，但仍有缺陷，如自体骨来源有限，塑形困难，移植后供区损伤，病人需接受两次手术，经受极大疼痛，且移植骨存在远期吸收的可能等；异体骨有抗原性和传播疾病的潜在危险等；人工材料在机械性能、生物相容性、骨传导性等方面存在不足，因此急需寻找新的骨替代材料。
组织工程的出现为骨缺损的修复带来了曙光，它应用生命科学和工程学的原理和方法来研究开发生物替代品，以修复或重建受损组织和器官的形态和功能。它包括三大要素三维多孔支架、种子细胞及生物活性分子。制备可生物降解且具良好细胞相容性的聚合物支架对组织的成功构建具有决定性意义。
组织工程支架有两种形式，一种是预成型支架，一种是可注射支架。应用时，前者需将种子细胞种植在体外构建的预成型支架中，待形成新组织后再植入患者体内，或先将预成型支架植入体内，再让患者的自体细胞长入支架诱导形成新组织；后者则将可注射聚合物(或聚合物与其它活性成份的混悬液)直接注入体内缺损处诱导新组织的形成。因此，预成型支架必须事先知道拟填充缺损或空腔的大小和形状，这对于形状和大小不规则缺损的填充非常困难；且复合物的植入需要外科手术，这也给病人带来极大痛苦。此外，在预成型支架中，支架的高度交联导致细胞的种植效率很低。而可注射聚合物支架则克服了上述缺点，它可用最小的介入手术填充任何形状和大小的空腔，具有易于操作、塑型方便、手术难度低、手术创伤小，能最大限度减少病人痛苦、感染危险、疤痕形成和治疗费用的优点。并且由于未使用时是液态，可跟活性细胞、生物活性分子、治疗药物等均匀混合后再注入固化。因此，从临床的观点看，可注射聚合物支架具有诱人的前景，尤其是对再生骨和软组织。
用于组织工程的可注射材料必须具备的特性为1.无毒；2.良好的生物相容性；3.可注射性；4.一定的粘度，以保证注射后能留在需填充的位置；5.固化迅速且条件温和，过程中应不放热或放热较少以避免损害周围组织；6.适宜的机械强度以抵抗原位压力；7.适宜的生物降解速度以适应组织的生长；8.多孔性；9.可结合生物活性分子；10.可用常规方法灭菌。
迄今，被用于骨组织工程的可注射材料包括①无机材料，如磷酸钙骨水泥和双相钙磷生物陶瓷等，它们具有良好的生物相容性、骨传导性和一定的骨诱导性；②有机材料包括天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物一般都无毒，亲水性、生物相容性好，具有某些氨基酸序列的细胞识别信号，利于细胞粘附、增殖和分化，但力学性能不能满足需要，需通过改性来提高，如海藻酸钠、透明质酸、胶原等。合成聚合物可克服天然生物材料的上述缺点，且材料的微结构和降解时间等可人为控制，但最大缺点是缺乏细胞识别信号，不利于细胞粘附，无法提供骨再生和重建的最佳化学环境，如聚乙二醇凝胶、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯反丁烯二酸酯等。一般无机材料刚性和脆性较高，难于加工成型，并屏障骨应力的传导，不利于新骨的生成和改建。有机物一般弹性模量较高，抗挠曲，不易碎裂，但强度较低，在体内容易变形。为克服两者的缺点，研究者将它们复合来达到补强增韧的效果，以获得具有优异组织相容性、良好的机械性能、可控的生物降解性的骨组织工程支架。
无机材料一般通过二种方式和有机材料复合。一种是物理混合法将颗粒状的无机材料和液态有机材料混合制成膏状可注射复合物，通过无机材料的自固化形成固体组织工程支架。Rafal A.Mickiewicz等将几种聚电解质(聚乙烯亚胺、聚丙烯胺盐酸盐)、聚氧乙烯、牛血清白蛋白溶液(BSA)和市售自固化磷酸钙骨水泥混合制成磷酸钙—聚合物复合物，以提高支架的抗压强度。结果聚电解质复合物的抗压强度比纯的磷酸钙骨水泥大6倍。含13-25％(wt％)BSA复合物的抗压强度是骨水泥的2倍。他们认为复合物抗压强度的增加归功于聚合物在多个微晶间的桥接能力。O.Gauthier等将双相钙磷陶瓷颗粒(BCP)和羟丙基甲基纤维素水溶液混合后形成的悬浮液(IBS)、碳酸盐化的膏状羟基磷灰石骨水泥(CPC)，分别注入新西兰兔股骨末端缺损处。结果植入三周后，前者约25％的缺损区被新骨充满，残余陶瓷仅为缺损区的19％～33％，新骨将双相钙磷颗粒粘结在一起，但后者新骨仅在CPC表面生长，形成的新骨仅充满缺损区的2.4％，残存的CPC为缺损区的91％。他们认为，由于CPC结构致密，植入后又无明显降解，细胞不能穿透进入CPC，因此无法产生骨替代；而IBS体系植入固化后，BCP悬浮在聚合物溶液中，BCP颗粒被暴露在体液和细胞中，且IBS支架逐渐降解，故能更早、更多地诱导新骨形成。但此体系所得到的骨组织支架仍缺乏足够的强度，因此人们尝试用化学交联方法自固化的支架以提高其机械性能及骨取代物的性质。
化学交联法是将有机预聚体、交联剂和无机物混合后，通过化学交联反应使预聚体交联形成包埋无机物、结合更紧密、机械性质更优良的三维网状复合物。Annalisa La Gatta等将低分子量端甲基丙烯酸酯基聚ε-丙交酯(PCLf)、光引发剂和半水硫酸钙(CHS)充分混合(50/50，w/w)得到可注射骨组织工程支架。结果，CHS被均匀包埋在PCL网络中，体系无细胞毒性，且克服了CHS的脆性和过快的吸收速率，提高了其机械性能。Shulin He等将聚丙烯反丁烯二酸酯预聚体(PPF)、交联剂二端甲基丙烯酸酯聚乙二醇、引发剂过氧化二苯甲酰/二氯甲烷液及液态N，N-二甲基-p-甲苯胺、β-磷酸三钙颗粒(β-TCP)(33wt％)迅速混匀后，8.0～2.6min内形成化学交联的凝胶。β-磷酸三钙的加入使复合物的抗压强度增加至58.4MPa。他们认为该可生物降解、具工程机械性质的可注射复合材料可用于整形外科组织工程。Yaszenski MJ等将PPF/β-TCP复合材料经紫外线消毒后植入大鼠胫骨缺损，5周后可观察到材料逐渐被新生骨组织取代。
虽然化学交联法能使复合物获得优良的机械性质，但仍存在缺陷。如为得到可注射性需使用溶剂，交联时需使用各种引发剂和交联剂如光引发剂、金属离子交联剂、共价交联剂(戊二醛、碳二亚胺等)。大多数引发剂、交联剂和溶剂具高度毒性。另外，有些合成聚合物的单体和降解产物也有细胞毒性。原料和降解产物的毒性使这些体系难于用做组织工程支架，因为即使很低浓度的毒性试剂渗漏到体液中都将造成灾难性的后果。此外，合成聚合物无法提供组织再生和重建的最佳化学环境，形成的支架骨传导性不足，新骨生成速率不够理想。因此，急需研究开发安全无毒的天然聚合物体系，如以水作溶剂的天然预聚体及无毒的交联剂如脂肪二酸酐和被氧化的单，二和聚糖体系。
成功的聚合物支架应该模拟天然组织细胞外基质的功能，使细胞能在其表面粘附，正常生长和功能表达。骨细胞外基质中的有机物主要是I型胶原纤维，约占有机成分的90％以上，其余为氨基多糖、非胶原蛋白、肽类及脂类，其中包括多种特异性生物活性物质(如骨形态发生蛋白((bone morphogenetic proteins，BMP)等，无机物主要是羟基磷灰石。
胶原很早就被用于骨组织工程支架材料，其优点为良好的生物相容性，组成胶原的氨基酸易被细胞受体识别，在体内易被胶原蛋白酶酶解，可为骨的再生和重建提供物理支架和最佳的化学环境；缺点为强度较弱，赋形能力差，价格昂贵。因此需通过化学交联和复合无机材料进行增强处理以提高支架的抗压强度，利于骨重建过程中的应力传递。明胶是胶原经酸或碱处理后的产物，具有良好的生物相容性，可溶于水中，价格比胶原低廉许多，更适于用作体内可注射组织工程支架。海藻酸盐是从褐藻中分离出来的一种天然多糖，因具有良好的生物相容性且价格低廉而被广泛应用在食品、药物和组织工程等领域。Olivier Gauthier等认为羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)和β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate，β-TCP)联用比纯的HA或β-TCP单独使用有更好的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶。该可注射水凝胶材料易于操作、塑型方便、最大限度减少创伤，降低手术难度、减少病人痛苦、减少感染危险、疤痕形成和治疗费用。
本发明的另一目的在于提供一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶的制备方法，该制备方法工艺简单、易于控制。
本发明的目的还在于提供一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶在作为修复骨缺损材料中的应用。
本发明提供的一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶，由多醛基海藻酸钠、明胶、双相钙磷颗粒为原料制备而成，其中各原料的重量配比为多醛基海藻酸钠5～20％、明胶10～30％、双相钙磷颗粒50～70％。
本发明提供的一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶的制备方法，包括如下步骤a.室温下将海藻酸钠通过搅拌分散在乙醇中，使其成为浓度为100～200g/L的悬浊液；b.将高碘酸钠加入蒸馏水中，室温下避光搅拌，使其成为均一的溶液或过饱和溶液，控制高碘酸钠的摩尔数与海藻酸钠单体单元的摩尔数之比在1∶10～9∶10之间，蒸馏水的体积与步骤a中乙醇的体积相等；c.将步骤b中溶液倒入搅拌中的步骤a的悬浊液中，避光反应至氧化程度达到预定值；d.待氧化程度达到预定值后，加入与初始高碘酸钠等摩尔的乙二醇于反应液中，避光继续搅拌以终止反应；e.用1～10倍于反应液体积的乙醇将海藻酸钠沉淀出来，过滤，干燥，所得沉淀加蒸馏水溶解，过滤，将滤液转移至透析袋，蒸馏水中透析，当透析介质在λ＝223nm处的吸光度在0～0.01时，停止透析；f.取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可得到固体多醛基海藻酸钠；g.将多醛基海藻酸钠溶于0～0.1M硼砂/PBS缓冲液得到浓度为5％～30％的A液；h.将明胶溶于35～40℃的热水中得到10％～20％的溶液，再加入双相钙磷颗粒充分混合得到B液；i.将A液和B液分别装入具螺旋混合试管的双筒血纤维蛋白胶注射器中混合后，海藻酸钠分子链上的醛基和明胶上的端氨基迅速反应，在3～15min内使明胶交联形成三维网状结构，由此得到含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶。
上述制备方法中，步骤c所述的氧化程度可通过碘量滴定法测定反应液中残余高碘酸钠的浓度来计算得到，其中氧化程度(％)＝被氧化的海藻酸钠的单体单元的摩尔数/海藻酸钠的总的单体单元的摩尔数×100％；步骤h所述的B液中可根据需要混合活性细胞、生物活性分子或治疗药物等来加强治疗效果。
本发明制备的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶，具有优异的生物相容性，较好的强度，可用作注入型可降解骨组织工程支架，用于由肿瘤、外伤、严重感染、先天畸形等多种疾病造成的骨缺损或骨量不足的治疗。
本发明提供的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶是一种包含无机/有机相的可注射水凝胶，其主要组分包括有机相多醛基海藻酸钠交联的明胶水凝胶，它们源于天然、安全无毒、有良好的生物相容性、生物降解性，表面存在细胞识别的信号，可为骨的再生和重建提供物理支架和最佳的化学环境。应用大分子作交联剂，形成网络结构能极大提高力学性能。凝胶中含一定量的水分，利于营养物质和废物的扩散。无机增强相为双相钙磷颗粒，它的成分与人体骨组织的无机成分基本一致，并具有骨诱导性和一定的骨传导性。与现有技术相比，本发明具有以下特点(1)材料为安全无毒的纯天然聚合物体系。多醛基海藻酸钠为源于海藻的天然多糖、明胶为源于动物胶原的蛋白质，均为安全无毒的的天然成分。以海藻酸钠为交联剂，克服了以往材料中小分子交联剂的毒性和安全性问题。
(2)为骨的再生和重建提供最佳的物理化学环境。将无机钙磷颗粒均匀包埋在海藻酸钠共价交联明胶的多孔三维网络中，模拟了天然骨组织的细胞外基质成分，使材料具有优异的生物相容性及可调的物理机械性能、生物降解性能。
(3)材料的可注射性。优点是可填充任何形状的骨缺损，能跟周围组织密切接触。易于操作、塑型方便、最大限度减少创伤，降低手术难度、减少病人痛苦、减少感染危险、疤痕形成和治疗费用。并且由于未使用时是液态，可跟活性细胞、生物活性分子、治疗药物等均匀混合后再注入固化。
具体实施例方式
参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将21.50g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将5.64mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为39.77％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL 0.1M硼砂/PBS溶液(pH＝9.4)，37℃下搅拌配成均一溶液(A液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，8min内形成凝胶。
实施例2将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将32.40g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将8.47mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为58.82％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL 0.1M硼砂/PBS溶液(pH＝9.4)，37℃下搅拌配成均一溶液(A液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，6min内形成凝胶。
实施例3将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将43.20g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将11.28mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为79.20％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL 0.1M硼砂/PBS溶液(pH＝9.4)，37℃下搅拌配成均一溶液(A溶液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，5min内形成凝胶。
实施例4将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将53.99g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将14.10mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为89.21％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL 0.1M硼砂/PBS溶液(pH＝9.4)，37℃下搅拌配成均一溶液(A液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，3min内形成凝胶。
实施例5将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将43.20g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将11.28mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为79.20％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL PBS缓冲液，37℃、搅拌下配成均一溶液(A液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，15min内形成凝胶。
实施例6将50.00g的海藻酸钠分散于250ml无水乙醇中配成悬浊液(I)，将10.80g的高碘酸钠溶于250ml水中配成溶液(II)。将(II)加入(I)中，避光在磁力搅拌器上室温搅拌6h后，取出2份5ml反应液，分析其氧化程度。将2.82mL乙二醇立即加入剩余反应液中，避光搅拌反应15min，再缓慢倒入剧烈搅拌着的500mL无水乙醇中使海藻酸钠析出，过滤，所得沉淀于40℃真空干燥12h，再用蒸馏水溶解(浓度为200g/L)，4℃静置1h，过滤，滤液透析至紫外分光光度计检测不到透析介质中NaIO4的存在(λ＝223nm)，冻干。此反应的氧化程度为20.00％。
将1.00g多醛基海藻酸钠加入10mL 0.05M硼砂/PBS溶液(pH＝9.4)，37℃下搅拌配成均一溶液(A液)。将1.50g明胶在37℃下溶于10ml的蒸馏水中成均一溶液，再加入2.50g双相钙磷颗粒，充分混合得B液。37℃下，将A液和B液混合，10min内形成凝胶。
权利要求
1.一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶，其特征在于由多醛基海藻酸钠、明胶、双相钙磷颗粒为原料制备而成。
2.根据权利要求1所述的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶，其特征在于所述原料的重量配比为多醛基海藻酸钠5～20％、明胶10～30％、双相钙磷颗粒50～70％。
3.一种权利要求1或2所述的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶的制备方法，包括如下步骤a.室温下将海藻酸钠通过搅拌分散在乙醇中，使其成为浓度为100～200g/L的悬浊液；b.将高碘酸钠加入蒸馏水中，室温下避光搅拌，使其成为均一的溶液或过饱和溶液，控制高碘酸钠的摩尔数与海藻酸钠单体单元的摩尔数之比在1∶10～9∶10之间，蒸馏水的体积与步骤a中乙醇的体积相等；c.将步骤b中溶液倒入搅拌中的步骤a的悬浊液中，避光反应至氧化程度达到预定值；d.待氧化程度达到预定值后，加入与初始高碘酸钠等摩尔的乙二醇于反应液中，避光继续搅拌以终止反应；e.用1～10倍于反应液体积的乙醇将海藻酸钠沉淀出来，过滤，干燥，所得沉淀加蒸馏水溶解，过滤，将滤液转移至透析袋，蒸馏水中透析，当透析介质在λ＝223nm处的吸光度在0～0.01时，停止透析；f.取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可得到固体多醛基海藻酸钠；g.将多醛基海藻酸钠溶于0～0.1M硼砂/PBS缓冲液得到浓度为5％～30％的A液；h.将明胶溶于35～40℃的热水中得到10％～20％的溶液，再加入双相钙磷颗粒充分混合得到B液；i.将A液和B液分别装入具螺旋混合试管的双筒血纤维蛋白胶注射器中混合后，海藻酸钠分子链上的醛基和明胶上的端氨基迅速反应，在3～15min内使明胶交联形成三维网状结构，由此得到含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶。
4.根据权利要求3所述的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于步骤c所述的氧化程度可通过碘量滴定法测定反应液中残余高碘酸钠的浓度来计算得到，其中氧化程度(％)＝被氧化的海藻酸钠的单体单元的摩尔数/海藻酸钠的总的单体单元的摩尔数×100％。
5.根据权利要求3所述的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于步骤h所述的B液中混合有活性细胞、生物活性分子或治疗药物。
6.权利要求1或2所述的含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶在作为修复骨缺损的材料中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶，由多醛基海藻酸钠、明胶、双相钙磷颗粒为原料制备而成，其中各原料的重量配比为多醛基海藻酸钠5～20％、明胶10～30％、双相钙磷颗粒50～70％。本发明还公开了该可注射水凝胶的制备方法和应用。本发明提供的可注射水凝胶具有以下特点(1)材料为安全无毒的纯天然聚合物体系，克服了以往材料中小分子交联剂的毒性和安全性问题；(2)为骨的再生和重建提供最佳的物理化学环境，使材料具有优异的生物相容性及可调的物理机械性能、生物降解性能；(3)材料可填充任何形状的骨缺损，能跟周围组织密切接触，易于操作、塑型方便、最大限度减少创伤，降低手术难度。
文档编号A61L27/52GK1907504SQ20061003684
公开日2007年2月7日 申请日期2006年7月31日 优先权日2006年7月31日
发明者王琴梅 申请人:中山大学附属第一医院