专利名称：银杏内酯口腔崩解片及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可敛肺、平喘、活血化瘀，止痛，用于治疗肺虚咳喘、冠心病、心绞痛、高脂血症、(脑血栓形成、脑栓塞)中风中经络的痰瘀阻络症的银杏内酯口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
银杏内酯是目前发现最强的血小板活化因子(plateletacllvatfactor，PAF)受体拮抗剂，血小板活化因子(PAF)是一种由多种细胞产生又可作用于多种细胞的内源活性物质，具有广泛的生物学作用。在体内，PAF参与许多病理生理过程，作用面广，且活性很大。已发现PAF在血栓形成、哮喘、器官移植排斥、急性炎症、心脏过敏、内毒素及IgG导致的休克等病理过程中起着重要的作用。目前银杏内酯口服剂型主要为普通片剂，由于银杏内酯本身难溶于水，普通口服片剂，则不易崩解、在体内释放不完全，生物利用度也较低。
中国专利CN1502340A公开了的银杏叶分散片制备方法，是将从银杏叶中提取物(银杏内酯和黄酮类混合物)，加入不小于总片重5％、不大于30％，溶胀度大于5ml/g的羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等崩解剂，以及淀粉、微晶纤维素等填充辅料和助流剂压成片，制成崩解时间小于180秒的分散片。但该分散片不仅达不到口腔快速崩解要求，仍需药物到达胃部才能分解，不能达到快速发挥药物作用，且不利于吞咽困难者服用，不利于心绞痛患者快速发挥药效作用；而且主药为杏叶提取的含银杏内酯和银杏黄酮的混合物，所含银杏内酯含量低，仅6％左右，不能充分发挥银杏内酯本身特有的药效作用。且该剂型不能口腔崩解吸收，与口崩片相比其吸收慢，生物利用度较低。
中国专利CN1660222A公开的银杏叶提取物口崩片及制备方法，是将裹有甲(乙)基纤维素包衣材料的银杏提取物与赋形剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂、助流剂)按1∶1～1∶3混合压片。通过制成包衣颗粒方法制成崩解片，由于工艺繁锁成本高，需首先制成包衣颗粒，再加赋形剂制成崩解片，主药经包衣后被包裹在颗粒中，会影响主药的体内快速、完全吸收。其所解决的仅是通过包衣掩盖银杏叶提取物本身苦味，仍然因银杏内酯含量低，而不具有治疗上述疾病作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏内酯含量高，口服方便，快速吸收，可提高生物利用度的银杏内酯口腔崩解片。
本发明的另一目的在于提供一种上述银杏内酯口腔崩解片的制备方法。
本发明银杏内酯口腔崩解片，其特征是基本上由1份银杏内酯，0.1～1份低取代羟丙基纤维素和/或羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮崩解剂，1～10份微晶纤维素和/或甘露醇填充剂，0.01～0.1份十二烷基硫酸钠表面活性剂，0.05～0.5份无水枸橼酸和/或碳酸氢钠组成。
本发明所说银杏内酯，是指从银杏叶中提取所得的银杏内酯有效部位，包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C，其中较好是内酯总含量≥70％，银杏内酯B含量≥40％。
本发明所说填充剂，优选量为1.5～3份。
此外，为方便压片，本发明中还可以加入适量如微粉硅胶、硬脂酸镁等助流剂，以提高微粉颗粒的流动性；以及加入适量改进口味的药常用矫味剂。
本发明银杏内酯口腔崩解片制备其特征是将所需原辅料分别过100目筛，备用；按处方分别称取辅料充分混合均匀；加入处方量的银杏内酯，与上述辅料充分混匀，干法压片。
本发明银杏内酯口腔崩解片，由于不仅选用低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮崩解剂中一种或多种，而且还加入无水枸橼酸和/或碳酸氢钠崩解剂，因而使制得的本发明片剂不仅能迅速崩解，而且只需在少量唾液存在下即可溶散，完全能达到在口腔中即可崩解要求。试验表明将难溶性银杏内酯制成本发明口腔崩解片后，样品在1分钟内崩解完全，有利于迅速发挥银杏内酯的药效作用，从而加快了银杏内酯在体内的释放速度。本发明较现有银杏内酯口服剂具有释放速度快，服用方便，生物利用度高，因可直接在口腔中利用唾液将药片分解完全，方便了吞咽困难(如老年人)患者，并且由于口腔粘膜吸收不存在首过效应，因而提高了血药浓度和生物利用度；顺应性好，由于本品能迅速在口腔中分散，且口感好，患者服用本品的顺应性好，不会引起不良的刺激反应。并且由于银杏内酯含量高(内酯总含量≥70％，银杏内酯B含量≥40％)，药效作用明显。药效试验表明本发明银杏内酯口腔崩解片，可降低脑梗塞的发生，对脑缺血有保护作用，并可减少血栓的形成，抑制血小板聚集，可敛肺，平喘，活血化瘀，止痛，适用于肺虚咳喘，冠心病，心绞痛，高脂血症，治疗(脑血栓形成、脑栓塞)中风中经络的痰瘀阻络症。克服了普通片崩解速度慢、释放度低的问题。(详见药效学试验)具体实施方式
实施例按实施例配方表，将原辅料分别过100目筛，备用。按处方分别称取辅料充分混合均匀，加入处方量的银杏内酯，充分混匀，干法压片，包装。
实施例配方表
本发明口腔崩解片药效学试验1、药品与试剂受试药物名称本发明口腔崩解片；尼莫地平片山西亚宝药业股份有限公司水合氯醛A.R，中国医药(集团)上海化学试剂公司；0.9％氯化钠注射液国营张家港市制药厂；红四氮唑(TTC)A.R，中国医药(集团)上海化学试剂公司，10g/瓶；伊文思蓝中国医药(集团)上海化学试剂公司；阿司匹林肠溶片，25mg/片，南京恒生制药厂；肝素钠中国惠兴生化试剂有限公司(上海)；戊巴比妥钠中国医药(集团)上海化学试剂公司；10％葡萄糖注射液山东华鲁制药有限公司；阿司匹林肠溶片，南京恒生制药厂；AA(花生四烯酸)规格100mg/瓶，由sigma公司提供。血小板活化因子(PAF)，规格1mg/支，sigma公司提供。柠檬酸三钠规格500g/瓶，AR，常熟市永华精细化学品有限公司生产。
2、实验仪器1411高频小电刀，上海医疗器械高技术公司；WG2003台式干燥箱，重庆万达有限公司；JA3003电子天平上海精科天平仪器厂；SJ-42多道生理记录仪上海医用电子仪器厂；XX-1型血栓监测仪，上海南汇林青医学仪器厂；RM6000型多道生理记录仪，Nihon Koden；MFV-3200电磁流量计，Nihon Koden；MFV-1200电磁流量计，NihonKoden；KHW-501恒温小槽，江苏超声设备厂；PAPER-I型血小板聚集及血凝测定仪，北京世帝科学仪器公司；LDZ5-2离心机，北京医用离心机厂；HH-2数显恒温水浴锅国华电器有限公司。
3、试验动物SD大鼠，体重250～300g，第二军医大学实验动物中心；大耳白家兔，雄性，2.0～2.3kg，由南京安立默科技有限公司提供。
实验方法与结果(一)银杏内酯口腔崩解片对大鼠实验性局灶性脑缺血的保护作用取SD大鼠，体重250～300g，按体重性别随机分为6组，每组10只，雌雄各半。分别为银杏内酯口腔崩解片高剂量组60.0mg/kg(以银杏内酯计，下同)，中剂量组30.0mg/kg，低剂量组15.0mg/kg，阳性对照尼莫地平组12mg/kg(1.2mg/ml)，假手术组及缺血模型对照组(均给以等量0.5％CMC-Na)。于实验前四天，每日给药一次，连续灌胃给药4天。第四天最后一次于缺血前30分钟给药。采用颈内动脉线栓法制备大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型大鼠用10％水合三氯乙醛(300mg/kg)ip麻醉，仰卧手术台上颈部正中切口，暴露右侧颈总动脉，向外牵引二腹肌及胸锁乳突肌，由颈总动脉分叉处向头端依次游离，结扎并剪断颈外动脉的分支枕骨下动脉和甲状腺上动脉。在颈外动脉远端结扎，切断颈外动脉使其主干游离备用。然后分离颈内动脉，用丝线在颈外动脉根部打一松扣，夹闭颈总动脉和颈内动脉。将尼龙线(长4cm，直径0.26mm)经颈外动脉主干切口，缓慢向颈内动脉入颅方向推进，以颈总动脉分叉处为标记，推进18mm左右时感到阻力，即达到了较细的大脑前动脉内，阻断了MCA的所有血供来源，扎紧颈外动脉根部松扣。一小时后，拔出尼龙线，扎紧动脉残端。缝合皮肤，完成MCAO导致局灶性脑缺血-再灌模型。假手术组大鼠麻醉后，仅暴露颈内外动脉分叉，不闭塞MCA。
MCAO 24h后按Bederson的方法对动物的行为缺陷进行分级评分，标准如下0分未观察到神经症状；1分提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸壁；2分将动物置于光滑平面上，推手术侧肩向对侧移动时，阻力降低；3分动物自由行走时向手术对侧环转或转圈；4分；软瘫，肢体无自发活动。
MCAO后24h断头处死大鼠，取出全脑于10％甲醛溶液中固定，取脑冠状切面，脱水，石蜡包埋，制片(4μm)，HE染色，由病理专业人员在光学显微镜下阅片，观察其大脑皮质海马区细胞形态学改变，根据病变程度分别记为”-””+””++””+++”。
正常对照组(伪手术组)10例脑组织大脑皮层和海马区神经元(锥体细胞)基本正常，核居中，未见神经元明显变性、坏死及炎细胞浸润等病理学改变。
模型对照组10例脑细胞大脑皮质和CA1-CA3海马区神经元(锥体细胞)均见中—重度变性、坏死(++～+++)。神经元结构模糊、胞体肿胀、尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染、核固缩、核溶解，神经元数目明显减少。
尼莫地平组(阳性药组)10例脑组织中有8例脑组织未见明显神经元变性、坏死及炎细胞浸润等病理学改变。2例脑组织CA1-CA3海马区神经元(锥体细胞)见轻—中度变性、坏死(+)，神经元结构模糊、胞体肿胀、尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染、核固缩、核溶解，神经元数目较模型对照组增多。
银杏内酯低剂量组10例脑组织中有5例脑组织未见明显神经元变性、坏死及炎细胞浸润等病理学改变。5例脑组织CA1-CA3海马区神经元(锥体细胞)见轻—重度变性、坏死(+～+++)，神经元结构模糊、胞体肿胀、尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染、核固缩、核溶解。
银杏内酯中剂量组10例脑组织中有7例脑组织未见明显神经元变性、坏死及炎细胞浸润等病理学改变。3例脑组织CA1-CA3海马区神经元(锥体细胞)见轻—中度变性、坏死(+～++)，神经元结构模糊、胞体肿胀、尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染、核固缩、核溶解，神经元数目较模型对照组增多。
银杏内酯高剂量组10例脑组织中有8例脑组织未见明显神经元变性、坏死及炎细胞浸润等病理学改变。2例脑组织CA1-CA3海马区神经元(锥体细胞)见轻—中度变性、坏死(+～++)，神经元结构模糊、胞体肿胀、尼氏小体减少或消失，出现不同程度的核深染、核固缩、核溶解，神经元数目较模型对照组增多。
(二)银杏内酯口腔崩解片对血小板功能的影响1、银杏内酯对家兔Chandler血栓形成的影响采用Chandler方法，取雄性家兔40只，随机分成5组，每组8只，银杏内酯口腔崩解片高剂量组30mg/kg，中剂量组15mg/kg，低剂量组7.5mg/kg；溶剂对照组(0.5％CMC)，阿司匹林(ASP)组15mg/kg。灌胃给药，每天给药1次，连续给药5天；第5天给药后45min，背位固定于手术台上。采用10mg.ml-1的盐酸普鲁卡因局麻，分离一侧颈总动脉并作颈总动脉插管，用一次性注射器自颈总动脉取血2ml注入聚乙烯管环内，血栓在血栓形成仪转动15分钟后，自环内取出血栓，吸干血液，即刻称量湿重，60℃干燥30分钟，称量干重。计算干重抑制率(结果见下表)。
抑制率＝(对照组血栓干重-给药组血栓干重)/对照组血栓干重×100％
*P＜0.05，**P＜0.01与溶剂对照组比较结果表明银杏内酯口腔崩解片高、中剂量组均有明显抑制家兔Chandler血栓形成作用，与溶剂对照组比较均有极显著差异(P＜0.01)。高、中剂量组血栓干重抑制率分别为53.33％和38.57％。
2、银杏内酯口腔崩解片对家兔血小板聚集的影响分组及给药方法家兔随机分为5组正常对照组(等容积CMC-Na)，阳性对照组阿斯匹林(10.0mg/kg)，银杏内酯口腔崩解片高剂量(32.0mg/kg)、中剂量(16mg/kg)、低剂量(8mg/kg)。灌胃给药，每日1次，连续3天。
血小板聚集率检测于第3天注射给药后20min(阳性对照组于给药后60min)颈总取血，枸橼酸钠(3.8％)1∶9抗凝，以1000r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用PAF(终浓度0.38μg/ml)、ADP(5.54ug/ml)、AA(76.9ug/ml)。用PAPER-I型血小板聚集及血凝测定仪测定血小板1min、5min、max聚集率，并按下述公式计算抑制率。
银杏内酯口腔崩解片对家兔在体血小板聚集率的影响实验结果表明银杏内酯灌胃给药三个剂量均能抑制ADP诱导的家兔血小板的最大聚集率，中剂量对1min、5min聚集率也有抑制作用(见表A)；银杏内酯高、中剂量对PAF诱导的家兔血小板的1min和最大聚集率有抑制作用，高剂量对5min聚集率亦有抑制作用(见表B)；银杏内酯高、中剂量对AA诱导的家兔血小板的5min、最大聚集率有抑制作用(见表C)。
表A.银杏内酯对ADP诱导家兔血小板聚集率的影响—(X±SD)
注与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01(下同)表B.银杏内酯对PAF诱导家兔血小板聚集率的影响—(X±SD)
表C.银杏内酯对AA诱导家兔血小板聚集率的影响—(X±SD)
注与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01(下同)
试验结论银杏内酯口腔崩解片高、中剂量组局灶性脑缺血24h后，病理组织学检查表明银杏内酯可明显改善局灶性脑缺血下大鼠的脑代谢；维持脑缺血状态下神经细胞的正常形态和功能，延缓、减轻其坏死。
银杏内酯口腔崩解片高、中剂量组均有明显抑制家兔Chandler血栓形成作用，与溶剂对照组比较均有极显著差异(P＜0.01)。最高血栓干重抑制率可达45.59％。
银杏内酯体内给药及体外给药对PAF诱导的家兔血小板聚集率有明显的抑制作用，且抑制作用的强弱与剂量呈依赖关系。
权利要求
1.银杏内酯口腔崩解片，其特征是基本上由1份银杏内酯，0.1～1份低取代羟丙基纤维素和/或羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮崩解剂，1～10份微晶纤维素和/或甘露醇填充剂，0.01～0.1份十二烷基硫酸钠表面活性剂，0.05～0.5份无水枸橼酸和/或碳酸氢钠组成。
2.根据权利要求1所述银杏内酯口腔崩解片，其特征在于所说银杏内酯内酯总含量≥70％，银杏内酯B含量≥40％。
3.根据权利要求1所述银杏内酯口腔崩解片，其特征在于所说填充剂为1.5～3份。
4.根据权利要求1、2或3所述银杏内酯口腔崩解片，其特征在于还加入适量微粉硅胶、硬脂酸镁等助流剂。
5.根据权利要求4所述银杏内酯口腔崩解片，其特征在于还加入适量矫味剂。
6.根据权利要求1-5所述银杏内酯口腔崩解片的制备，其特征是将所需原辅料分别过100目筛，备用；按处方分别称取辅料充分混合均匀；加入处方量的银杏内酯，与上述辅料充分混匀，干法压片。
全文摘要
本发明涉及一种银杏内酯口腔崩解片及其制备方法，其特征是基本上由1份银杏内酯，0.1～1份低取代羟丙基纤维素和/或羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮崩解剂，1～10份微晶纤维素和/或甘露醇填充剂，0.01～0.1份十二烷基硫酸钠表面活性剂，0.05～0.5份无水枸橼酸和/或碳酸氢钠组成，将原辅料分别过100目筛，先将辅料充分混合均匀，再加入银杏内酯充分混匀，干法压片。本发明片剂不仅能迅速崩解，而且只需在少量唾液存在下1分钟内崩解完全，完全能达到在口腔中即可崩解要求。
文档编号A61K47/34GK1883472SQ20061004037
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月19日 优先权日2006年5月19日
发明者张国清, 吴洪君 申请人:江苏鹏鹞药业有限公司