专利名称：甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊及制备方法
技术领域：
本发明涉及甲磺酸多沙唑嗪的口服缓释制剂，特别是甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，口服后产生规则、平稳的血药浓度。
背景技术：
甲磺酸多沙唑嗪是选择性α1肾上腺受体阻滞剂，通过阻滞α受体达到扩张血管、减少血管阻力、降低血压；通过选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的α肾上腺素受体，改善良性前列腺增生患者的症状。它的结构式如下 本品主要在胃肠道吸收，吸收迅速，年龄和性别对吸收无影响。甲磺酸多沙唑嗪是由英国辉瑞公司研制开发的产品，于1978年获化合物专利。1988年甲磺酸多沙唑嗪片在丹麦首次上市，随后本品又在英国、美国、日本和中国等国家上市。目前市售的甲磺酸多沙唑嗪有普通制剂如片剂、胶囊剂，以及控释制剂如甲磺酸多沙唑嗪控释片。甲磺酸多沙唑嗪普通制剂的给药方式为起始剂量1mg，每天1次，1-2周后根据临床情况调整剂量。维持剂量为1-8mg，每日1次。这种给药方式给患者带来了不便，并且副作用较大。
目前甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂的专利有甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂(申请号CN03133367.2)，本专利描述了骨架型甲磺酸多沙唑嗪缓释片的制备方法。
US 4,765,989和辉瑞公司上市的甲磺酸多沙唑嗪控释片是采用激光打孔、包衣膜控释技术，制备工艺烦琐、复杂，生产条件要求高，需要特殊设备。
发明内容
本发明的目的是提供一种甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，本发明能够在24小时内缓慢释放甲磺酸多沙唑嗪，治疗良性前列腺增生和高血压。
本发明的另一个目的是提供一种甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的制备方法，它具有制备工艺简单、易操作、重现性好等优点。
本发明的技术方案是，采用在空白小丸表面包覆甲磺酸多沙唑嗪药物，再包覆具有半透性能的聚合物缓释膜衣，制得甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸，按计算后的重量装入3号胶囊，即得甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊。甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸与体外介质或人体体液接触后，水分通过具有半透性能的聚合物缓释膜衣进入小丸内部，将药物活性成分溶解，在缓释小丸内部形成过饱和浓度药物活性成分溶液，过饱和浓度药物活性成分通过半透性能的缓释层，形成单位时间内等量释放。多种聚合物可以作为缓释包衣材料，主要是Eudragit、乙基纤维素等，特别是Eudragit RS100、Eudragit RL100、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、EudragitRS100 30D、Eud ragit RL100 30D、Eudragit NE30D中任意的一种或它们中的任选两种或两种以上的组合。本发明采用不同类别或配比的聚合物，以达到精确控制药物释放。
本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，胶囊中的填充物是由甲磺酸多沙唑嗪、空白丸芯、黏合剂、缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成的的缓释小丸，各成份的重量百分比为甲磺酸多沙唑嗪1.0-4.0％空白丸芯 70-95％黏合剂0.5-3.0％缓释材料 1.0-10.0％增塑剂0.2-3.0％抗粘剂2.0-10.0％本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊中缓释材料是指Eudragit RS100、Eudragit RL100、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、Eudragit RS100 30D、Eudragit RL100 30D、Eudragit NE30D中任意的一种或它们中的任选两种或两种以上的组合；黏合剂是指聚维酮K30或羟丙甲纤维素中的任意一种；增塑剂是指柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇-6000中的任意一种；抗粘剂是指滑石粉。
本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的制备方法是经过下述步骤包括含药包膜液的制备、包覆含药缓释膜、药层外缓释包膜液的制备、包覆药层外缓释膜及灌装胶囊。含药包膜液采用聚维酮K30或羟丙甲纤维素作为黏合剂，丸芯为粒径0.6-0.9mm的中性球形小丸，药层外缓释膜以Eudragit RS100、Eudragit RL100、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、Eudragit RS100 30D、Eudragit RL100 30D、Eudragit NE30D之一或它们的任选两种或两种以上为缓释材料，以柠檬酸三乙酯为增塑剂，以滑石粉为抗粘剂，具体步骤为(1)将聚维酮K30或羟丙甲纤维素缓缓加入到75％乙醇中，搅拌溶解成澄清溶液；(2)将甲磺酸多沙唑嗪在避光下加入到乙醇中，直至溶解成澄清溶液；(3)将(1)和(2)液合并，使用雾化喷枪均匀喷射至空白丸芯上，干燥后得甲磺酸多沙唑嗪含药小丸；(4)将缓释材料加入到乙醇中，直至溶解成澄清溶液；(5)将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到(4)中，制得缓释膜包衣液；(6)用雾化喷枪按步骤(5)制得的包衣液喷射到步骤(3)制得的甲磺酸多沙唑嗪含药小丸上，包衣过程应间歇并搅拌喷包衣液，干燥后得甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸；(7)将步骤(6)制得的甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸装入胶囊中，制得甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊。
本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊中的填充物使用的空白丸芯为市售或自制中性球形小丸，粒径为0.6-0.9mm。丸芯应具标准化尺寸，有利于形成稳定的工艺参数。甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸中甲磺酸多沙唑嗪含量为1.0-4.0％。缓释材料使用Eudragit RS100、Eudragit RL100、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、Eudragit RS100 30D、Eudragit RL100 30D、Eudragit NE30D作为半渗透聚合物缓释包衣材料，使用雾化喷枪将缓释膜衣溶液喷射到含药小丸表面，干燥后形成均匀致密的缓释包衣膜，该缓释包衣膜具有稳定的半渗透性能，使甲磺酸多沙唑嗪在24小时内缓慢释放。
本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊与普通制剂比较，普通制剂在患者服药后产生血药浓度峰值，缓释制剂没有血药浓度峰值，药物在吸收部位缓慢释放，使血药浓度平稳达到并保持在治疗浓度范围之内，可令药物的副作用减少到最小程度并减少给药次数。提高了药物的安全性和有效性，方便患者用药。本发明的缓释制剂在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，降低副作用。本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊制备方法，具有制备工艺简单、易操作、重现性好等优点。
图1为甲磺酸多沙唑嗪速释片溶出度曲线图2为甲磺酸多沙唑嗪控释片释放度曲线图3为根据本发明实施方法1-3所绘甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊释放曲线。
具体实施例方式
实施例1处方甲磺酸多沙唑嗪4g空白丸芯 200g羟丙甲纤维素 2gEudragit RL1004.0g柠檬酸三乙酯 0.66g滑石粉2.2g制备方法甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法如下取2g羟丙甲纤维素缓缓加入到带有搅拌装置的90ml 60％乙醇中，不断搅拌直至溶解成澄清溶液。将4g甲磺酸多沙唑嗪在避光下加入到无水200ml乙醇中，直至溶解。将上述两液合并作为包衣液。将空白丸芯220g置于包衣锅中，设定蠕动泵转速为20±5转/分钟，气流压力0.5~0.65Mpa，料床温度45~50℃，喷浆速度5ml/分钟，使用雾化喷枪将含药液均匀喷射到丸芯上，间歇操作，喷万包衣液后，先在包衣锅中干燥10分钟，然后于40℃干燥2小时，即得甲磺酸多沙唑嗪含药小丸。将所得小丸过18-24目筛，收集小丸置包衣锅中，备用。将Eudragit RS100 4.0g溶于45ml乙醇中，搅拌直至溶解。加入柠檬酸三乙酯0.66g、滑石粉2.2g及乙醇200ml，采用高速混合机混合均匀，即配成缓释膜包衣液。重复上述包衣操作，在包衣过程中应继续搅拌包衣液，直至包衣液喷完。先在包衣锅中干燥10分钟，然后于40℃干燥8小时，将所得缓释小丸过18-24目筛，收集小丸即得甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸。计算装量后装入3号胶囊，即得甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊。根据本实施例所得甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊含量为99.6％，体外释放度在4小时、8小时和12小时分别为25％、63％和94％。
实施例2处方甲磺酸多沙唑嗪4g空白丸芯 200g羟丙甲纤维素 2gEudragit RS1004.5g柠檬酸三乙酯 0.66g滑石粉2.2g制备方法甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法同实施例1。
实施例3处方甲磺酸多沙唑嗪4g空白丸芯 200g羟丙甲纤维素 2gEudragit RL1002.0gEudragit RS1002.0g柠檬酸三乙酯 0.66g滑石粉2.2g制备方法甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法同实施例1。
实施例4处方甲磺酸多沙唑嗪4g空白丸芯 200g
羟丙甲纤维素2gEudragit RL100 1.33gEudragit RS100 2.67g柠檬酸三乙酯0.66g滑石粉 2.2g制备方法甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法同实施例1。
实施例5处方甲磺酸多沙唑嗪 4g空白丸芯200g羟丙甲纤维素2gEudragit RL100 2.67gEudragit RS100 1.33g柠檬酸三乙酯0.66g滑石粉 2.2g制备方法甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法同实施例1。
实施例6处方甲磺酸多沙唑嗪 4g空白丸芯200g羟丙甲纤维素2gEudragit RL100 1.0gEudragit RS100 1.0g乙基纤维素 1.0g柠檬酸三乙酯0.66g滑石粉 2.2g制备方法
甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸的制备方法同实施例1。
甲磺酸多沙唑嗪制剂的溶出介质为0.01mol/L盐酸溶液900ml，转速100转，兰法。释放度限度如下4h10-40％ 8h40-70％ 12h≥75％。
表1 市售甲磺酸多沙唑嗪普通片溶出度-时间数据表
表2 甲磺酸多沙唑嗪控释片溶出度-时间数据表
表3 甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊溶出度-时间数据表
权利要求
1.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，其特征在于胶囊中的填充物是由甲磺酸多沙唑嗪、空白丸芯、黏合剂、缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成的缓释小丸，各成份的重量百分比为甲磺酸多沙唑嗪1.0-4.0％空白丸芯 70-95％黏合剂0.5-3.0％缓释材料 1.0-10.0％增塑剂0.2-3.0％抗粘剂2.0-10.0％
2.根据权利要求1所述甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，其特征在于所述的缓释材料是指Eudragit RS100、Eudragit RL100、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、EudragitRS10030D、Eudragit RL10030D、Eudragit NE30D中任意的一种或它们中的任选两种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，其特征在于所述的黏合剂是指聚维酮K30或羟丙甲纤维素中的任意一种。
4.根据权利要求1所述甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，其特征在于所述的增塑剂是指柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇-6000中的任意一种。
5.根据权利要求1所述甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，其特征在于所述的抗粘剂是指滑石粉。
6.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的制备方法，其特征在于制备步骤是(1)将聚维酮K30或羟丙甲纤维素缓缓加入到75％乙醇中，搅拌溶解成澄清溶液；(2)将甲磺酸多沙唑嗪在避光下加入到乙醇中，直至溶解成澄清溶液；(3)将(1)和(2)液合并，使用雾化喷枪均匀喷射至空白丸芯上，干燥后得甲磺酸多沙唑嗪含药小丸；(4)将缓释材料加入到乙醇中，直至溶解成澄清溶液；(5)将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到(4)中，制得缓释膜包衣液；(6)用雾化喷枪按步骤(5)制得的包衣液喷射到步骤(3)制得的甲磺酸多沙唑嗪含药小丸上，包衣过程应间歇喷液并搅拌喷包衣液，干燥后得甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸；(7)将步骤(6)制得的甲磺酸多沙唑嗪缓释小丸装入胶囊中，制得甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种口服给药的甲磺酸多沙唑嗪缓释药物制剂，具体是甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊，胶囊中的填充物是由甲磺酸多沙唑嗪、空白丸芯、黏合剂、缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成的缓释小丸，各成份的重量百分比为甲磺酸多沙唑嗪1.0－4.0％，空白丸芯70－95％，黏合剂0.5－3.0％，缓释材料1.0－10.0％，增塑剂0.2－3.0％，抗粘剂2.0－10.0％。起缓释作用的辅料为聚丙烯酸树脂类和/或乙基纤维素。其制备方法为，含药包膜液的制备、包覆含药层、药层外缓释包膜液的制备、包覆含药层外缓释膜及装胶囊。本发明的缓释制剂在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，降低副作用。本发明甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊制备方法，具有制备工艺简单、易操作、重现性好等优点。
文档编号A61K47/38GK1887278SQ20061004555
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月25日 优先权日2006年7月25日
发明者逄书明, 孙玲, 孙杰 申请人:山东省医药工业研究所