专利名称：地塞米松磷酸钠注射液的制作方法
技术领域：
本发明属于医用配制品技术领域，特别涉及一种地塞米松磷酸钠注射液。
技术背景地塞米松磷酸钠，化学名为16a-甲基-11p，17a，21-三羟基-9a-氟孕 甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具 有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为(1)抗炎作用能 减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞， 包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。(2)免疫抑制作用包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬 酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介 素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫 反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球 蛋白的浓度。地塞米松磷酸钠主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔 组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严 重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性 淋巴瘤的综合治疗。在肌注后1小时即可达血药峰浓度，且其与血浆蛋白结 合率较其它皮质激素类药物低，故临床常用其注射液制剂。地塞米松磷酸钠注射液，英文名为Dexamethasone Sodium Phosphate Injection。做为国内医院临床常用药，现在国内生产厂家也较多，但生产过 程中均采用"药用丙二醇"做配制时的溶媒，在该制剂中，药用丙二醇既起 助溶又起到了稳定制剂等作用。药用丙二醇即1，2丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为<:孔02，为无色粘 稠液体。微有辛辣味，易吸潮。能与水、氯仿、丙酮混溶，溶于乙醚，为常
用的化学分析用试剂。用作溶剂，无毒抗冻剂，食品乳化剂，吸湿剂，用于 有机合成、制药工业、食品工业。是一种透明、无色、具黏性及吸湿性的直 链脂肪醇液体，平常使用的药膏、面膜、化妆水、洗面奶、精华液、卸妆品、 保湿乳液及植物萃取液中，都可见到这种成分。
丙二醇在化妆品及药品的应用上，依浓度不同，主要作为溶剂、塑化剂、 吸水保湿剂、防腐抗菌剂、辅助活性成分渗透剂及角质软化溶解剂使用。美
国食品药物管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二 醇安全性较高，但在化学品的物质安全资料表(Material Safety Data Sheets) 上，则谈到丙二醇对皮肤及黏膜的剌激性。
综合来说，丙二醇对皮肤可能的副作用(依据化学品的物质安全资料表
及相关资料)，有以下几种(l)刺激性有些人使用时会有主观上的灼热感、 刺痛感及痒感。(2)去脂性丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度 丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响。(3)刺激性皮炎丙二醇对皮肤及黏膜都 具有刺激性，浓度越高、越密封的状况下使用，刺激性越大，会引起皮肤发 红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形。 一般化妆品中添加丙二醇浓度约在5 %以下，虽然对多数人来说刺激性不大，但长期使用所可能产生的累积效应 却很值得注意。对于受伤性皮肤或敏感性肤质而言，即使是低浓度的丙二醇， 也很容易产生刺激反应。(4)过敏性皮肤炎约有l 5。/^的人接触到丙二醇， 会产生局部皮肤过敏性湿疹反应。通常首次接触时不会发生问题，但再度接 触到时，就会产生皮肤的过敏反应。(5)全身性接触性皮肤炎少数对于丙 二醇产生皮肤过敏反应的人，若服用或使用含丙二醇成分的食品或药品，会 引起全身性皮肤过敏反应。(6)经皮吸收丙二醇分子小、易渗透，即使是 外用，理论上还是有部分成分会经皮吸收进入体内。但一般而言，除非是在 大范围烧烫伤的皮肤上使用含丙二醇的产品，否则正常状况下外用，不太会 产生全身性的丙二醇毒性反应。
从上述可以得知丙二醇的用途相当广泛且安全性尚可，但对于皮肤仍 有潜在可能的刺激性及致敏性。以其常见的用途来看，如果有其它更安全的 替代成分时，就尽量减少丙二醇的使用及降低使用浓度，对皮肤而言更安全。
另据相关资料报道虽然一般药品及化妆品中所使用的丙二醇浓度(量)， 对大多数人的皮肤短期内不会产生太严重的不良反应，但对于皮肤容易过敏 或敏感的人，或需要长期使用于眼睛、嘴唇及脖子周围的皮肤时，从安全角 度考虑，应当尽量少用含丙二醇的产品。
在地塞米松磷酸钠注射液的生产工艺中，生产厂家一般均采用的浓度为
30%左右(体积比；即每配制1万ml的地塞米松磷酸钠药液需加入3000ml的
药用丙二醇)，虽然单支含药用丙二醇量不大(地塞米松磷酸钠注射液一般的
规格为lmh 2mg、 lml: 5mg)，但长期使用，累计量仍较大，对人体潜在危害较大。
发明内容
本发明目的在于提供一种使用安全的地塞米松磷酸钠注射液。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案地塞米松磷酸钠注射液，由
体积比4一6%的药用丙二醇、0. 3—0. 5%的PH8. 0的磷酸盐缓冲液、地塞米松 磷酸钠和注射用水组成，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液2 — 5mg。 药用丙二醇体积比为5%，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液2mg。 药用丙二醇体积比为5。％ ，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液5mg。 在正常的情况下，如果减少"药用丙二醇"的用量，虽然对注射液的"药 品的澄明度"质量技术指标影响不是太大，但是在产品的有效期内，药品的 主药含量将随着贮存期的延长而下降；"药用丙二醇"的用量越小，其主药 成分的含量下降速度越快，也就是说在药品的有效期内，其主药含量就可 能下降至不合格。对此问题我们采取了以下措施-
1、 在配制上，采用浓配法即将主药先溶解于处方量的"药用丙二醇" 中，然后再进行传统的配制，加注射用水至全量。
2、 配制中，加入适合量的"稳定剂"主药含量下降，证明该制剂在贮 存的有效期内不稳定，本发明在配液中加入了适量的"磷酸盐缓冲液"，在 经过历时三年的试验和观察中发现，该组方产品质量稳定，确保了产品质量 的可靠。
经过三年的试验和留样观察，现我们该产品的配制"药用丙二醇"的用
量己压减至4一6% (体积比；即每配制1万ml的地塞米松磷酸钠药液只需加 入400—600ml的药用丙二醇)，"磷酸盐缓冲液(PH8. 0左右)"用量为0. 3 一0.5%之间(体积比；即每配制1万ml的地塞米松磷酸钠药液只需加入30 一50ml "PH为8.0左右的磷酸盐缓冲液")；产品质量经加速实验和长期留 样观察，均符合中国药典2005年版"地塞米松磷酸钠注射液"项下的有关规 定，产品质量稳定可靠。(地塞米松磷酸钠注射液的临床应用制剂的规格分 别为lml: 2mg、 lml: 5mg (即每配制l万ml的地塞米松磷酸钠药液分别需 要加入的主药地塞米松磷酸钠的量为20g、 50g))。
本发明彻底解决了原生产工艺中"药用丙二醇"用量过大的技术问题， 把"药用丙二醇"的用量由原来的30%左右减少到5%左右，大大降低了药品 中使用"药用丙二醇"可能造成的不良反应，确保了人民的用药安全有效； 同时，生产成本大幅度降低，以公司年生产5亿支"地塞米松磷酸钠注射液" 计算，年可节约"药用丙二醇"100多吨，节约生产成本160多万元。因此， 本发明不仅有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。
具体实施例方式
实施例1、地塞米松磷酸钠注射液，由体积比4%的药用丙二醇、0.3%的 PH8. 0的磷酸盐缓冲液、地塞米松磷酸钠和注射用水组成，地塞米松磷酸钠含 量为每ml注射液2mg。
实施例2、本实施例中，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液5mg，其他
同实施例1。
实施例3、地塞米松磷酸钠注射液，由体积比5%的药用丙二醇、0.4%的 PH8. 0的磷酸盐缓冲液、地塞米松磷酸钠和注射用水组成，地塞米松磷酸钠含 量为每ml注射液2mg。
实施例4、本实施例中，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液5mg，其他 同实施例3。
实施例5、地塞米松磷酸钠注射液，由体积比6%的药用丙二醇、0.5%的 PH8.0的磷酸盐缓冲液、地塞米松磷酸钠和注射用水组成，地塞米松磷酸钠含 量为每ml注射液2mg。
实施例6、本实施例中，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液5mg,其他
同实施例5。
权利要求
1、 地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于，由体积比4一6%的药用丙二醇、 0.3—0.5。/。的PH8.0的磷酸盐缓冲液、地塞米松磷酸钠和注射用水组成，地塞 米松磷酸钠含量为每ml注射液2 — 5mg。
2、 如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于，药用丙二 醇体积比为5%，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液2mg。
3、 如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于，药用丙二 醇体积比为5% ，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液5mg。
全文摘要
地塞米松磷酸钠注射液，由体积比4-6％的药用丙二醇、0.3-0.5％的pH8.0的磷酸盐缓冲液、地塞米松磷酸钠和注射用水组成，地塞米松磷酸钠含量为每ml注射液2-5mg。本发明使用安全、成本低。
文档编号A61K31/57GK101120915SQ20061004858
公开日2008年2月13日 申请日期2006年8月10日 优先权日2006年8月10日
发明者周遂成, 陈智锋 申请人:天津药业集团新郑股份有限公司