专利名称：聚乙二醇－电解质口服溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种聚乙二醇-电解质口服溶液，属于医药制剂领域。
背景技术：
随着人们生活水平的不断提高，肠癌及各种肠道疾患的增加，肠道手术及肠镜检查数量与日俱增。
据初步调查，仅北京、上海、天津三城市大医院的结肠病患者每年约有4～5万人需要就医、检查治疗，而肠道清洗预处置方法却基本上停留于国外六、七十年代水平的传统肠道清洗方法；即在肠镜检查前2～3日仅服流质或低残渣饮食，再加泻药及镜检前灌肠等，不少医院还用甘露醇制成等渗溶液，它在肠内有发酵产生气体的不良反应，且清洗效果不够理想。肠道镜检或胃肠道手术前，要求将消化道清洗干净，以保证诊断确切、手术顺利。
美国FDA于1999年批准Braintree Labs药厂以商品名为“Golytely”进行生产聚乙二醇-电解质肠道清洗剂(散剂)，现已普遍使用，其基本配方及质量标准已载入美国药典(USP)24版(2000年)1348页，美国药典处方(USP方)组成中，按1000ml的溶液计算，含有聚乙二醇(分子量为3350)，无机盐含量见下表，表中含量为各种无机盐的毫克分子数(mmol)及毫克当量(mEq)
Golytely散剂制备方法为将聚乙二醇及各电解质(四种无机盐)成分研磨成细粉，混匀，制成散剂，包装，于服用前加水溶解，临时配制成溶液。
散剂的状况目前国内也有仿制国外散剂的产品，如恒康正清全肠灌洗液，其将完整剂量包装的散剂，分成3个小包装，临用前倒在容器中溶解稀释服用。《辽宁药物与临床》2004年第7卷第2期公开了《恒康正清全肠灌洗液在术前肠道准备中的临床应用与观察》一文，对该散剂作了描述与评价每盒由A、B、C各1包组成，A包含氯化钾0.74g，碳酸氢钠1.68g；B包含氯化钠1.46g，硫酸钠5.68g；C包含60g聚乙二醇4000，加水配成1000ml溶液，即成含有Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及PEG(4000)15mEq/L的等渗性的恒康正清全肠灌洗液，能够4h内导致腹泻，快速清洁肠道。
其存在的问题是，配制溶液时存在组分损失，造成了各组份配比不均匀；或因没有准确的计量容器，以及使用者自身的问题特意增加或减少加水量，使最终产品的溶液浓度存在偏差，不能保证溶液的渗透压比为1，也不能保证肠道内外等渗性，不但影响清洗效果，而且有可能引起严重的不良反应。
该散剂的药理作用特点要求必须保证药物的组成及浓度在规定的范围内，这样才能保证其具有在肠道内的渗透压比为1，保证肠道内外等渗性，使其中的组分不致被人体肠道吸收，通过肠道排出体外，使其只起肠道清洗作用。
目前国内采用“散剂”进行肠道清洗的医院，确有条件对药物溶液配制进行严格质控者仅为少数，多数医院仅将药品散剂发给病人让病人自行配成溶液后服用，因而产生因为配制不当而导致的严重后果。
所以，有必要对该药进行进一步的改进，以使其具有更好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇-电解质口服溶液。
所述的聚乙二醇-电解质口服溶液由以下组分构成聚乙二醇59-60g氯化钠 1.0-1.5g氯化钾 0.5-1.0g碳酸氢钠1.5-2.0g硫酸钠(无水)5.5-6.0g依地酸盐0.02-0.5g甜味剂 0.02-0.5g食用香精1-2ml去离子水加至1000ml。
上述聚乙二醇-电解质口服溶液中，优选含有以下组分
聚乙二醇 59g氯化钠1.47g氯化钾0.74g碳酸氢钠 1.69g硫酸钠(无水) 5.69g依地酸盐 0.05g所述的依地酸盐可以是依地酸钙钠或依地酸二钠。
所述的甜味剂可以是糖精钠或甜菊甙。
食用香精可以是菠萝香精、草莓香精或香蕉香精。
上述聚乙二醇-电解质口服溶液的制备方法为将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置于同一容器中，在40-50℃温度条件下，加水至溶解，搅拌，加入活性炭适量，加热至沸，保持沸腾5-10min，停止加热，待溶液温度降至30℃以下时，过滤除去活性炭，得滤液，并用适量水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；将碳酸氢钠、依地酸盐、甜味剂加适量水溶解，得溶液；将上述滤液和溶液合并，加入食用香精，加水至总体积为1000ml，搅拌，使混合均匀；取样测定pH值应符合要求；用滤棒进行精滤，分装于250ml或500ml输液瓶中，加塞，压盖密封；在100℃沸水或蒸汽中加热15-30分钟灭菌，即得成品。
本发明溶液的制备中，将聚乙二醇和氯化钠、氯化钾、硫酸钠三种盐作为一组，加水溶解，加热后过滤，除去了其中所含杂质，有利于保证溶液的质量稳定。制备的口服溶液可分装于输液瓶内，经加热灭菌处理；也可在无菌条件下分装于适当的无菌容器内，如饮料包装所用的硬塑料、软塑料容器。
本发明产品的组成中，加入了Golytely散剂中所没有的稳定剂依地酸盐，使制得的溶液具有很好的澄明度。与散剂相比，本发明口服溶液为无色、澄明的无菌溶液，各组份混合均匀，溶液的渗透压比稳定且准确，保持为1，维持了良好的肠道内外等渗性，从而保证了口服后不影响体内液体及电解质的平衡，水分和电解质基本上不被人体所吸收，直接通过肠道连同杂物排出，因而肠道清洗效果好，避免了“散剂”配制成溶液过程中存在的污染，从而导致其他疾病的产生，如细菌性的腹泻。
本发明口服溶液的一次成人剂量可分为数瓶包装，利于不同年龄段病人在使用时进行剂量调节。
对于散剂，聚乙二醇与盐类混合后的溶液经过滤后又会产生新的混浊物，究其原因，是硫酸钠和氯化物中微量金属离子导致，本发明方法在加热前加入适量活性炭脱色，通过加热、冷却，加速杂质的沉淀过程，然后过滤去除，解决了溶液中的杂质问题。
本发明解决的另一个问题是，制成均匀溶液后，组分含量测定成为困难，看似简单的几个盐类互相交错干扰。对此问题，美国药典采用了离子色谱仪方法及高效液相色谱仪方法，虽能够解决问题，但是检测成本不菲。本发明对溶液组分含量的检测是通过以下过程来实现的一般是在就诊当日早晨空腹服用，根据体重约服2-3L(1～1.25L/h，直至直肠流出物变清，一般2～3h)，最多5小时后即可进行结肠镜检查。
与传统预处置法比，服本品后残留粪便明显少于传统法(P＜0.002)，结肠粘膜造影更清晰(P＜0.002)；所得最佳检查结果也更多(P＜0.002)。当日早晨空腹时应用，数小时后进行结肠镜检查，用药时间明显缩短。
本发明特点是本“溶液剂”剂型与原“散剂”剂型相比，所得产品为无色、澄明的无菌溶液，各组份混合均匀、质量可控、口感好、使用简便、疗效确切也更安全可靠；可保证其渗透压＝1的药理作用要求避免药物在肠道吸收。
本发明聚乙二醇-电解质口服溶液用于肠道清洗，具有起效快、安全可靠、清洗效果较好的特点。主要适用于结肠镜检查、钡灌肠X-线检查及胃肠道手术前的肠道清洗，其小剂量产品(约为肠道清洗剂量的1/8)还可以用来治疗慢性便秘。
传统的散剂在服用时，用水量不精确，渗透压不易控制；而且，由于加入水的温度不被严格控制，所以导致溶液的状态不稳定。温度低时，盐的溶解状态不完全，易浑浊，有沉淀；温度高时，碳酸氢钠容易分解为碳酸钠和二氧化碳，致使溶液成分发生改变，在原料中存在钙、镁离子杂质时，溶液体系中的碳酸根离子也将同时导致细微沉淀产生，这种情况的必将导致产品质量的不稳定。
因此，和散剂相比，本发明产品从用水量和水的温度两方面来考虑，采用新的技术方案，以剂型改变为方向，解决了传统的聚乙二醇散剂在使用中存在的种种弊端，降低了副作用发生的几率，提供了一种效果更好的肠道清洗药物。
依地酸盐的应用，更加有效的将传统散剂存在的弊端降至最小。原料中的钙、镁离子杂质在依地酸盐作用下，能够形成稳定的配合物，这样，在高温灭菌消毒的情况下，钙、镁离子杂质也不会形成沉淀，影响产品的质量。也就是说，原料中不可避免的存在钙、镁离子杂质，在水温得到控制的前提下，可以避免沉淀或浑浊的产生，但是在高温灭菌的条件下，如果没有依地酸盐的作用，也将导致同样的问题出现。
所以，本发明在综合考虑上述各个环节的前提下，创造性的采用全新方案，在不改变传统散剂有效成分的前提下，巧妙的解决了其存在的问题，而且从使用情况的统计来看，其效果是十分显著的，其中的技术进步是毋庸置疑的。
具体实施例方式
实施例1取59g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化钠1.47g、氯化钾0.74g、碳酸氢钠1.69g、硫酸钠(无水)5.69g、依地酸钙钠0.02g、糖精钠0.5g、菠萝香精1ml；将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置同一容器中，加50mL水，加温至40℃溶解，并搅拌，加入活性炭1g，加热至沸，保持沸腾10min，停止加热，待溶液温度降至30℃时，过滤，除去活性炭，并用50mL水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；将碳酸氢钠、依地酸钙钠、糖精钠加50mL水溶解；将上述滤液和溶液合并，加入菠萝香精，加水至总体积为1000ml，混合均匀；取样测定pH值为8.0，用滤棒进行精滤，分装于500ml输液瓶中，加塞，压盖密封。
在100℃沸水或蒸汽中加热30分钟灭菌，即得成品，其中，Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及PEG(4000)15mEq/L。
实施例2取60g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化钠1.1g、氯化钾0.8g、碳酸氢钠1.7g、硫酸钠(无水)5.8g、依地酸二钠0.5g、甜菊甙0.02g、草莓香精2ml；将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置同一容器中，加100mL水，加温至50℃溶解，并搅拌，加入活性炭0.5g，加热至沸，保持沸腾5min，停止加热，待溶液温度降至25℃时，过滤，除去活性炭，并用50mL水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；将碳酸氢钠、依地酸二钠、甜菊甙加50mL水溶解；将上述滤液和溶液合并，加入草莓香精，加水至总体积为1000ml，混合均匀；取样测定pH值为8.5，用滤棒进行精滤，分装于250ml输液瓶中，加塞，压盖密封。在100℃沸水或蒸汽中加热15分钟灭菌，即得成品。
实施例3取59g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化钠1.5g、氯化钾0.5g、碳酸氢钠2.0g、硫酸钠(无水)5.9g、依地酸钙钠0.1、糖精钠0.3g、香蕉香精1.5ml；将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置同一容器中，加100mL水，加温至45℃溶解，并搅拌，加入活性炭1g，加热至沸，保持沸腾5min，停止加热，待溶液温度降至30℃时，过滤，除去活性炭，并用100mL水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；
将碳酸氢钠、依地酸钙钠、糖精钠加80mL水溶解；将上述滤液和溶液合并，加入香蕉香精，加水至总体积为1000ml，混合均匀；取样测定pH值为7.5，用滤棒进行精滤，分装于500ml输液瓶中，加塞，压盖密封。
在100℃沸水或蒸汽中加热15分钟灭菌，即得成品。
实施例4取60g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化钠1.25g、氯化钾0.6g、碳酸氢钠1.5g、硫酸钠(无水)5.5g、依地酸二钠0.2g、甜菊甙0.1g、菠萝香精2ml；将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置同一容器中，加50mL水，加温至45℃溶解，并搅拌，加入活性炭1g，加热至沸，保持沸腾10min，停止加热，待溶液温度降至30℃时，过滤，除去活性炭，并用50mL水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；将碳酸氢钠、依地酸二钠、甜菊甙加50mL水溶解；将上述滤液和溶液合并，加入菠萝香精，加水至总体积为1000ml，混合均匀；取样测定pH值为8.5，用滤棒进行精滤，分装于500ml输液瓶中，加塞，压盖密封。
在100℃沸水或蒸汽中加热20分钟灭菌，即得成品。
比较例本例为实施例1产品的临床试验比较结果，说明了本发明产品的优良效果。
使用实施例1的聚乙二醇电解质口服溶液剂，经北京市三家医院(北京友谊医院、北京北大医院、北京宣武医院)临床试验研究，验证其有效性和安全性。
方法采用随机、开放、阳性药(恒康正清产聚乙二醇散剂)平行对照、多中心的II期临床试验，两组各120例。
试验结果实施例1产品组，总有效率为99.15％，其中清肠效果达到优、良级者分别为67.80％和31.36％，出显明显不良反应者1％(1人)。
恒康正清散剂对照组，总有效率为91.45％，其中达到优、良级者分别为58.97％和32.48％，出显明显不良反应者5％(5人)。
试验表明，实施例1产品组清肠效果优于恒康正清对照组，同时，不良反应明显低于对照组。
主要分析结果本研究共入组患者240例，两组各120例，235例完成试验，237例随机化后使用了研究药物并进行了相应评价，进入ITT人群和安全性人群，3例患者只使用了研究的随机号，实际并未使用研究药物，不进入分析。经盲态下数据审核判定，232例患者不存在明显影响疗效评价的情况，进入PP人群。详见表1-3。
表1 病例分布
表2 入组病例及安全性、有效性分析人群
表3 未进入PP人群者清单
一般信息两组患者在年龄、性别、身高、体重、血压、心率等方面情况均相近，差异无统计学意义(p＞0.05)，见表4。
表4 一般信息比较(ITT)
主要疗效肠道准备状况评估ITT人群聚乙二醇组分别有67.80％、31.36％达到优、良，总的有效率为99.15％，恒康正清组分别有58.97％、32.48％达到优、良，总的有效率为91.45％，CMH检验结果显示两组差异有统计学意义(p＜0.05)，见表5、表6。
表5 各中心肠道准备状况评估的描述及其CMH检验结果
表6 各中心有效率的描述及其CMH检验结果
两组有效之差(恒康正清组-实施例1组)的95％可信区间为(-13.03％，-2.37％)，表明实施例1组清肠效果优于恒康正清组，见表7。
表7 有效率差值的95％可信区间
PP人群结果与ITT人群结果相似。
次要疗效首次排便时间实施例1组与恒康正清组的首次排便中位时间(50％患者排便)分别为用药后40分钟和用药后50分钟，见表8，不同时间的排便率见表9，两组差异无统计学意义(p＞0.05)，见表10。
表8 两组给药后首次排便时间分布及Log-Rank检验结果(时间及95％CI)
表9 两组给药后不同时间首次排便患者比例及Log-Rank检验结果(率(标准误))
表10 两组给药后首次排便时间比较及Log-Rank检验结果的检验
达到清水样便时间实施例1组与恒康正清组的达到清水样便中位时间(50％患者达到清水样便)均为用药后120分钟，见表11，不同时间的排便率见表12，两组差异无统计学意义(p＞0.05)，见表13。
表11 两组给药后达到清水样便时间分布及Log-Rank检验结果(时间及95％CI)
表12 两组给药后不同时间达到清水样便比例及Log-Rank检验结果(率(标准误))
表13 两组给药后达到清水样便时间比较及Log-Rank检验结果的检验
安全性评价用药后部分患者出现腹痛、恶心、腹胀、乏力等临床症状，两组比例相近，见表14。
表14 两组用药后伴随的临床症状的描述(Safety Population)
实施例1组7例患者出现不良事件，恒康正清组9例患者出现不良事件，详细情况见表15-17。
表15 不良事件总结表(Safety)
与研究药物相关含与研究药物关系为“肯定有关”“可能有关”“无法判定”表16 每种不良事件的发生频率(Safety)
表17 各系统相关不良事件的发生频率(Safety)
权利要求
1.一种聚乙二醇-电解质口服溶液，其特征在于，所述溶液由以下组分构成聚乙二醇59-60g氯化钠1.0-1.5g氯化钾 0.5-1.0g 碳酸氢钠 1.5-2.0g硫酸钠 5.5-6.0g 依地酸盐 0.02-0.5g甜味剂 0.02-0.5g 食用香精 1-2ml去离子水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中聚乙二醇为59g；氯化钠为1.47g；氯化钾为0.74g；碳酸氢钠为1.69g；硫酸钠为5.69g；依地酸盐为0.05g。
3.根据权利要求2所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中，Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及聚乙二醇15mEq/L。
4.根据权利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中聚乙二醇分子量为4000。
5.根据权利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中依地酸盐为依地酸钙钠或依地酸二钠。
6.根据权利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中甜味剂为糖精钠或甜菊甙。
7.根据权利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，所述溶液中食用香精为菠萝香精、草莓香精或香蕉香精。
8.权利要求1所述聚乙二醇-电解质口服溶液的制备方法，其特征在于，所述方法为将聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钠置于同一容器中，在40-50℃温度条件下，加水至溶解，搅拌，加入活性炭适量，加热至沸，保持沸腾5-10min，停止加热，待溶液温度降至30℃以下时，过滤除去活性炭，得滤液，并用适量水洗涤活性炭层，洗液并入滤液；将碳酸氢钠、依地酸盐、甜味剂加适量水溶解，得溶液；将上述滤液和溶液合并，加入食用香精，加水至总体积为1000ml，搅拌，使混合均匀；取样测定pH值应符合要求；用滤棒进行精滤，分装于250ml或500ml输液瓶中，加塞，压盖密封；在100℃沸水或蒸汽中加热15-30分钟灭菌，即得成品。
全文摘要
本发明提供了一种聚乙二醇－电解质口服溶液，所述的聚乙二醇－电解质口服溶液由聚乙二醇59－60g、氯化钠1.0－1.5g、氯化钾0.5－1.0g、碳酸氢钠1.5－2.0g、硫酸钠5.5－6.0g、依地酸盐0.02－0.5g、甜味剂0.02－0.5g、食用香精1－2ml构成，加去离子水加至1000ml。本发明聚乙二醇－电解质口服溶液用于肠道清洗，具有起效快、安全可靠、清洗效果较好的特点。主要适用于结肠镜检查、钡灌肠X－线检查及胃肠道手术前的肠道清洗，其小剂量产品(约为肠道清洗剂量的1/8)还可以用来治疗慢性便秘。
文档编号A61K33/04GK1850112SQ20061005671
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月6日 优先权日2006年3月6日
发明者陶忠华, 张红妹, 刘静, 朱莉亚 申请人:桑苏君